Производные конденсированного 1,2,4-тиадиазина и конденсированного 1,4-тиазина, их получение и использование



 

Описываются новые производные конденсированного 1,2,4-тиадиазина общей формулы I, где В представляет одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 кольца формулы I, D представляет - S(=O)2-, R1 представляет водород, R4 представляет водород или R4 вместе с R5 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I, или R1 вместе с R4 представляет одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I, R2 представляет водород, С1-6 -алкил, С3-6-циклоалкил, С2-6-алкенил, R3 представляет R8, арил, замещенный С1-6-алкилом, где R8 представляет водород, С3-6-циклоалкил или (С3-6-циклоалкил)С1-6-алкил, неразветвленный или разветвленный С1-18-алкил, необязательно моно- или полизамещенный гидрокси, С3-6- циклоалкилом, арилом, карбокси, А вместе с 5 и 6 атомами углерода формулы I представляют 5-членную гетероциклическую систему, содержащую один или два атома азота или один атом серы, причем гетероциклические системы необязательно моно- или полизамещены галогеном, при условии исключения следующих соединений: 1,1-диоксид 3-аминоимидазо[4,5-e] -1,2,4-тиадиазина и 1,1-диоксид 3-(бензоиламино)имидазо[4,5-e] -1,2,4-тиадиазина, или его соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Новые соединения обладают действием в качестве средств, открывающих КАТФ-регулируемые калиевые каналы. Также описывается фармацевтическая композиция, обладающая действием на КАТФ-регулируемые калиевые каналы, и метод воздействия на КАТФ-регулируемые каналы. 6 с. и 12 з.п. формулы.

Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к производным конденсированного 1,2,4-тиадиазина и конденсированного 1,4-тиазина, способам их получения, композициям, содержащим данные соединения, использованию этих соединений в качестве лекарственных средств и их применению в терапии, например, при лечении болезней центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, легочной системы, желудочно-кишечной системы и эндокринной системы.

Известный уровень техники Калиевые каналы играют важную роль в мембранном потенциале. Среди различных типов калиевых каналов имеются АТФ-чувствительные (КАТФ)-каналы, которые регулируются изменениями внутриклеточной концентрации аденозинтрифосфата. КАТФ-каналы были обнаружены в клетках из различных тканей, таких как сердечные клетки, панкреатические клетки, скелетные мышцы, гладкие мышцы, центральные нейроны и клетки аденогипофиза. Эти каналы связаны с разнообразными клеточными функциями, например секрецией гормонов (инсулина из панкреатических бета-клеток, гормона роста и пролактина из клеток аденогипофиза), расширением кровеносных сосудов (в клетках гладких мышц), потенциальной продолжительностью сердечной деятельности, выделением нейротрансмиттеров в центральной нервной системе.

Было обнаружено, что модуляторы КАТФ-каналов имеют большое значение при лечении различных болезней. Некоторые сульфонилмочевины, которые были использованы для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета, действуют путем стимуляции выделения инсулина посредством ингибирования КАТФ-каналов в панкреатических бета-клетках, Было обнаружено, что открыватели калиевых каналов, которые включают гетерогенную группу соединений, способны релаксировать гладкие мышцы сосудов и поэтому их использовали для лечения гипертензии.

Кроме того, открыватели калиевых каналов, можно использовать в качестве бронхолитических средств при лечении астмы и различных других болезней.

Более того, было показано, что открыватели калиевых каналов стимулируют рост волос, они были использованы для лечения облысения.

Открыватели калиевых каналов способны также релаксировать гладкие мышцы мочевого пузыря, следовательно, их можно использовать для лечения недержания мочи. Открыватели калиевых каналов, которые релаксируют гладкие мышцы матки, можно использовать для предупреждения преждевременных родов.

Благодаря действию на калиевые каналы центральной нервной системы, эти соединения можно использовать для лечения различных нейрологических и психиатрических болезней, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсия и церебральная ишемия.

Недавно было показано, что диазоксид (1,1-диоксид 7-хлор-3-метил-2Н-1,2,4-бензотиадиазина) и некоторые производные 1,1-диоксидов 3-(алкиламино)-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиа-диазинов ингибируют выделение инсулина путем активации КАТФ-каналов в панкреатических бета-клетках (Pirotte В. et al., Biochem. Pharmacol., 47, 1381-1386 (1994); Pirotte B. et al., J.Med. Chem. , 36, 3211-3213 (1993)). Кроме того, было показано, что диазоксид замедляет начало диабета у ВВ-крыс (Vlahos WD et al., Metabolism, 40, 39-46 (1991). Было показано, что у страдающих ожирением крыс-сосунков диазоксид снижает секрецию инсулина и повышает связывание инсулина рецепторами и, следовательно, повышает толерантность к глюкозе и снижает увеличение массы (Alemzadeh R. et al., Endocrinol., 133, 705-712, 1993). Предполагается, что такие соединения можно использовать для лечения болезней, характеризующихся повышенной продукцией инсулина, и для лечения и профилактики диабета.

В Европейском патенте ЕР 618209 описывается класс производных пиридотиадиазина, имеющих алкил или алкиламиногруппу в положении 3 кольца тиадиазина. Заявлено, что эти соединения являются агонистами АМРА рецептора-глутамата.

В J. Med. Сhem., 1980, 23,575-577, описывается синтез 4(5)-амино- и -формиламиноимидазо-5(4)-карбоксамидов и их свойства в качестве средств химиотерапевтического значения. В особенности представлены соединения 1,1-диоксид-3-аминоимидазо[4,5-е] -1,2,4-тиадиазина и 1,1-диоксид N-бензоиламиноимидазо[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина.

Описание изобретения Настоящее изобретение относится к производным конденсированного 1,2,4-тиадиазина и конденсированного 1,4-тиазина общей формулы I где В представляет >NR5 или >CR5R6, где R5 и R6 независимо представляют водород; гидрокси; C1-6-алкокси; C1-6-алкил, C3-6- циклоалкил, C2-6-алкенил или C2-6-алкинил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном; или R5 и R4 вместе представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I; D представляет -S(=О)2- или -S(=О)- или D-B представляет -S(=О)(R7)=N-, где R7 представляет C1-6-алкил, или арил, или гетероарил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, гидрокси, C1-6-алкокси, арилокси, арилалкокси, нитро, амино, C1-6-моноалкил- или диалкиламино, циано, ацилом или C1-6-алкоксикарбонилом;
R1 представляет водород; гидрокси; C1-6-алкокси или C1-6-алкил, C3-6-циклоалкил, C2-6-алкенил или C2-6-алкинил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, и R4 представляет водород или R4 вместе с R5 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I или R1 вместе с R4 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I;
R2 представляет водород; гидрокси; C1-6-алкокси или C1-6-алкил, C3-6-циклоалкил, C2-6-алкенил или C2-6-алкинил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном;
R3 представляет R8; -OR8; -C(=X)R8; -NR8R9; бициклоалкил, арил, гетероарил, арилалкил или гетероарилалкил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, гидрокси, C1-6-алкокси, арилокси, арилалкокси, нитро, амино, C1-6-моноалкил- или диалкиламино, циано, оксо, ацилом или C1-6-алкоксикарбонилом, или арил, замещенный C1-6-алкилом,
где R8 представляет водород; C3-6-циклоалкил или (C3-6-циклоалкил)C1-6-алкил, причем C3-6-циклоалкильная группа необязательно моно- или полизамещена 1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C1-6-алкокси; 3-6-членная насыщенная циклическая система, содержащая один или несколько атомов азота, кислорода или серы, или неразветвленный или разветвленный C1-18-алкил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, гидрокси, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, C3-6-циклоалкилом, арилом, арилокси, арилалкокси, нитро, амино, 1-6-моноалкил- или диалкиламино, циано, оксо, формилом, ацилом, карбокси, C1-6-алкоксикарбонилом или карбамоилом;
Х представляет О или S;
R9 представляет водород, C1-6-алкил, C2-6-алкенил; C3-6-циклоалкил, необязательно моно- или полизамещенный C1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C1-6-алкокси, или R8 и R9 вместе с атомом азота образуют 3-12-членную моно- или бициклическую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены на азот, кислород или серу, причем каждая из этих циклических систем является необязательно моно- или полизамещенной галогеном, C1-6-алкилом, гидрокси, C1-6-алкилом, гидрокси, C1-6-алкокси, C1-6-алкокси-C1-6-алкилом, нитро, амино, циано, трифторметилом, C1-6-моноалкил- или диалкиламино, оксо,
или R3 представляет


где n, m, p независимо равны 0, 1, 2, 3 и
R10 представляет водород; гидрокси; C1-6-алкокси; C3-6-циклоалкил, необязательно моно- или полизамещенный C1-6-алкилом, галогеном, гидрокси- или C1-6-алкокси; C1-6-алкил, C2-6-алкенил или C2-6-алкинил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, или R2 и R3 вместе с атомом азота образуют 3-12-членную моно- или бициклическую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены на азот, кислород или серу, причем каждая из этих циклических систем является необязательно моно- или полизамещенной галогеном, C1-6-алкилом, гидрокси, C1-6-алкокси, C1-6-алкокси-C1-6-алкилом, нитро, амино, циано, трифторметилом, C1-6-моноалкил- или диалкиламино, или оксо;
А вместе с 5 и 6 атомами углерода формулы I представляют 5- или 6-членную гетероциклическую систему, содержащую один или несколько атомов азота, кислорода или серы, причем гетероциклические системы необязательно моно- или полизамещены галогеном; C1-12-алкилом; C3-6-циклоалкилом; гидрокси; C1-6-алкокси; C1-6-алкокси-C1-6-алкилом; нитро; амино; циано; цианометилом; пергалогенметилом; C1-6-моноалкил- или диалкиламино; сульфамоилом; C1-6-алкилтио; C1-6-алкилсульфонилом, C1-6-алкилсульфинилом; C1-6-алкилкарбониламино; арилтио, арилсульфинилом, арилсульфонилом, причем арильная группа необязательно моно- или полизамещена C1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C1-6-алкокси; C1-6-алкоксикарбонилом; C1-6-алкоксикарбонил-C1-6-алкилом; карбамилом; карбамилметилом; C1-6-моноалкил- или диалкиламинкарбонилом; C1-6-моноалкил- или диалкиламинотиокарбонилом; уреидо; C1-6-моноалкил- или диалкиламинокарбониламино, тиоуреидо; C1-6-моноалкил- или диалкиламинотиокарбониламино; C1-6-моноалкил- или диалкиламиносульфонилом; карбокси; карбокси-C1-6-алкилом; ацилом; арилом, арилалкилом, арилокси, причем арильная группа необязательно моно- или полизамещена C1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C1-6-алкокси; (1,2,3-оксадиазол-5-ил)- или (1,2,4-оксадиазол-3-ил)-C1-6-алкилом, причем оксадиазолильная группа необязательно замещена C1-6-алкилом или C3-6-циклоалкилом, или 5-6-членным азотсодержащим кольцом, необязательно замещенным фенилом или C1-6-алкилом;
при условии, что А вместе с атомами углерода 5 и 6 формулы I не образуют кольцо пиридина и что не включены следующие соединения: 1,1-диоксид 3-амино-2,5-дигидроимидазо[4,5-е] -1,2,4-тиадиазина и 1,1-диоксид 3-бензоиламино-2,5-дигидро-имидазо[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина,
или их солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

В пределы объема изобретения включаются все оптические изомеры соединений формулы I, некоторые из которых оптически активны, а также их смеси, включая их рацемические смеси.

Объем изобретения включает также все таутомерные формы соединений формулы I.

Соли включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые соли металлов или необязательно алкилированные аммониевые соли, такие как соли хлористоводородной, бромистоводородной, иодистоводородной, фосфорной, серной, трифторуксусной, трихлоруксусной, щавелевой, малеиновой, пировиноградной, малоновой, янтарной, лимонной, винной, фумаровой, миндальной, бензойной, коричной, метансульфоновой, этансульфоновой, пикриновой кислоты и тому подобное, и включают кислоты, имеющие отношение к фармацевтическим приемлемым солям, приведенным в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2(1977), и введенным здесь в качестве ссылки, или соли лития, натрия, калия, магния и тому подобное.

Термин "C1-6-алкокси", используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному заместителю, содержащему C1-6-алкильную группу, связанную через кислород простого эфира, имеющему свободную валентную связь от кислорода простой эфирной группы и содержащему от 1 до 6 атомов углерода, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентокси.

Термин "C1-6-алкилтио", используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному заместителю, содержащему низшую алкильную группу, связанную через двухвалентный атом серы, имеющему свободную валентную связь от атома серы и содержащему от 1 до 6 атомов углерода, например метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио.

Термин "C2-6-алкенил", используемый здесь, относится к ненасыщенной углеводородной цепи, содержащей 2-6 атомов углерода и одну двойную связь, такой как винил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, н-бутенил, н-пентенил и н-гексенил.

Термин "C3-6-циклоалкил", используемый здесь, относится к радикалу насыщенного циклического углеводорода с указанным числом углеродов, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "C2-6-алкинил", используемый здесь, относится к ненасыщенным углеводородам, которые содержат тройные связи, таким как, например, и тому подобное.

Термин "C1-6-алкокси-C1-6-алкил", используемый здесь, относится к группе из 2-12 атомов углерода, прерываемой О, такой как СН2-O-СН3, СН2-O-СН2-СН3, CH2-O-CH(СН3)2 и тому подобное.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод.

Термин "пергалогенметил" означает трифторметил, трихлорметил, трибромметил или трииодметил.

Термины "C1-6-алкил", "C1-12-алкил" и "C1-18-алкил", используемые здесь, отдельно или в комбинации, относятся к неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей указанное число атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изобутил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 4-метилпентил, неопентил, н-гексил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1,2,2-триметилпропил и тому подобное. Термин "C1-18-алкил", используемый здесь, включает также вторичный C3-6-алкил и третичный C4-6-алкил.

Термин "C1-6-моноалкиламино", используемый здесь, относится к аминогруппе, где один из атомов водорода замещен неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной цепью, имеющей указанное число атомов углерода, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, н-бутиламино, втор-бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, 2-метилбутиламино, н-гексиламино, 4-метилпентиламино, не-опентиламино, н-гексиламино, 2,2-диметилпропиламино и тому подобное.

Термин "C1-6-диалкиламино", используемый здесь, относится к аминогруппе, где два атома водорода замещены неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной цепью, имеющей указанное число атомов углерода, такой как диметиламино, N-этил-N-метиламино, диэтиламино, дипропиламино, N-(н-бутил)-N-метиламино, ди(н-пентил)амино и тому подобное.

Термин "ацил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C1-6-алкильную группу, связанную через карбонильную группу, такому как ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, валерил и тому подобное.

Термин "C1-6-алкоксикарбонил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C1-6-алкоксигруппу, связанную через карбонильную группу, такому как, например, метоксикарбонил, карбэтокси, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, втор-бутокси-карбонил, трет-бутоксикарбонил, 3-метилбутоксикарбонил, н-гексоксикарбонил и тому подобное.

Термин "3-12-членная моно- или бициклическая система", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю формулы -NR2R3 или -NR8R9, где R2 и R3 или R8 и R9 вместе с атомом азота образуют 3-12-членную моно- или бициклическую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены на азот, кислород или серу, такому как 1-пирролидил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, 4-метилпиперазин-1-ил, 7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил, тропанил и тому подобное.

Термин "3-6-членная насыщенная циклическая система", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему моноциклическую насыщенную систему, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, имеющую 3-6 членов и имеющую свободную валентность у атома углерода, например 2-пирролидил, 4-пиперидил, 3-морфолинил, 1,4-диоксан-2-ил, 5-оксазолидинил, 4-изоксазолидинил или 2-тиоморфолинил.

Термин "бициклоалкил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему бициклическую структуру, образованную из 6-12 атомов углерода, такому как, например, 2-норборнил, 7-норборнил, 2-бицикло[2.2.2]октил и 9-бицикло[3.3.1]нонанил.

Термин "арил", используемый здесь, относится к фенилу, 1-нафтилу или 2-нафтилу.

Термин "гетероарил", используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к одновалентному заместителю, содержащему 5-6-членную моноциклическую ароматическую систему или 9-10-членную бициклическую ароматическую систему, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, например пиррол, имидазол, пиразол, триазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, изотиазол, изоксазол, оксазол, оксадиазол, тиадиазол, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, индол, бензимидазол, бензофуран, птеридин и пурин.

Термин "арилалкил", используемый здесь, относится к неразветвленной или разветвленной насыщенной углеродной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода и замещенной ароматическим углеводородом, такой как бензил, фенетил, 3-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-(1-нафтил)этил и тому подобное.

Термин "арилокси", используемый здесь, относится к фенокси, 1-нафтилокси или 2-нафтилокси.

Термин "арилалкокси", используемый здесь, относится к C1-6-алкоксигруппе, замещенной ароматическим углеводородом, такой как бензилокси, фенетилокси, 3-фенилпропокси, 1-нафтилметокси, 2-(1-нафтил)этокси и тому подобное.

Термин "гетероарилалкил", используемый здесь, относится к неразветвленной или разветвленной насыщенной углеродной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода и замещенной гетероарильной группой, такой как (2-фурил)метил, (3-фурил)метил, (2-тиенил)метил, (3-тиенил)метил, (2-пиридил)метил, 1-метил-1-(2-пиримидил)этил и тому подобное.

Термин "C1-6-алкилсульфонил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C1-6-алкильную группу, связанную через сульфонильную группу, такому как, например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, 2-метилбутилсульфонил, 3-метилбутилсульфонил, н-гексилсульфонил, 4-метилпентилсульфонил, неопентилсульфонил, н-гексилсульфонил и 2,2-диметилпропилсульфонил.

Термин "C1-6-моноалкиламиносульфонил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C1-6-моноалкиламиногруппу, связанную через сульфонильную группу, такому как, например, метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, н-пропиламиносульфонил, изопропиламиносульфонил, н-бутиламиносульфонил, втор-бутиламиносульфонил, изобутиламиносульфонил, трет-бутиламиносульфонил, н-пентиламиносульфонил, 2-метилбутиламиносульфонил, 3-метилбутиламиносульфонил, н-гексиламиносульфонил, 4-метилпентиламиносульфонил, неопентиламиносульфонил, н-гексиламиносульфонил и 2,2-диметилпропиламиносульфонил.

Термин "C1-6-диалкиламиносульфонил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C1-6-диалкиламиногруппу, связанную через сульфонильную группу, такому как диметиламиносульфонил, N-этил-N-метиламино-сульфонил, диэтиламиносульфонил, дипропиламиносульфонил, N-(н-бутил)-N-метиламиносульфонил, ди(н-пентил)аминосульфонил и тому подобное.

Термин "C1-6-алкилсульфонил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему неразветвленную или разветвленную C1-6-алкильную группу, связанную через сульфинильную группу (-S(=O)-), такому как, например, метилсульфинил, этилсульфинил, изопропилсульфинил, бутил-сульфинил, пентилсульфинил и тому подобное.

Термин "C1-6-алкилкарбониламино", используемый здесь, относится к аминогруппе, где один из атомов водорода замещен ацильной группой, такой как, например, ацетамидо, пропионамидо, изопропилкарбониламино и тому подобное.

Термин "(C3-6-циклоалкил)C1-6-алкил", используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода и моно замещенной C3-6-циклоалкилом, причем циклоалкильная группа необязательно моно- или полизамещена C1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C1-6-алкокси, такой как, например, циклопропилметил, (1-метилциклопропил)метил, 1-(циклопропил)этил, циклопентилметил, циклогексилметил, и тому подобное.

Термин "арилтио", используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к арильной группе, связанной через двухвалентный атом серы, имеющей свободную валентную связь от атома серы, причем арильная группа необязательно моно- или полизамещена C1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C1-6-алкокси, например фенилтио, (4-метилфенил)тио, (2-хлорфенил)тио и тому подобное.

Термин "арилсульфинил", используемый здесь, относится к арильной группе, связанной через сульфинильную группу (-S(=O)-), причем арильная группа необязательно моно- или полизамещена C1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C1-6-алкокси, такой как, например, фенилсульфинил, (4-хлорфенил)сульфинил и тому подобное.

Термин "арилсульфонил", используемый здесь, относится к арильной группе, связанной через сульфонильную группу, причем арильная группа необязательно моно- или полизамещена 1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C1-6-алкокси; такой как, например, фенилсульфонил, тозил и тому подобное.

Термин "C1-6-моноалкиламинокарбонил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C1-6-моноалкиламиногруппу, связанную через карбонильную группу, такому как, например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил, втор-бутиламинокарбонил, изобутиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, н-пентиламинокарбонил, 2-метилбутиламинокарбонил, 3-метилбутиламинокарбонил, н-гексиламинокарбонил, 4-метилпентиламинокарбонил, неопентиламинокарбонил, н-гексиламинокарбонил и 2,2-диметилпропиламинокарбонил.

Термин "C1-6-диалкиламинокарбонил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C1-6-диалкиламиногруппу, связанную через карбонильную группу, такому как диметиламинокарбонил, N-этил-N-метиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, дипропиламинокарбонил, N-(н-бутил)-N-метиламинокарбонил, ди(н-пентил)аминокарбонил и тому подобное.

Термин "C1-6-моноалкиламинокарбониламино", используемый здесь, относится к аминогруппе, где один из атомов водорода замещен C1-6-моноалкиламинокарбонильной группой, например метиламинокарбониламино, этиламинокарбониламино, н-пропиламинокарбониламино, изопропиламинокарбониламино, н-бутиламинокарбониламино, втор-бутиламинокарбониламино, изобутиламинокарбониламино, трет-бутиламинокарбониламино и 2-метилбутиламинокарбониламино.

Термин "C1-6-диалкиламинокарбониламино", используемый здесь, относится к аминогруппе, где один из атомов водорода замещен C1-6-диалкиламинокарбонильной группой, такой как диметиламинокарбониламино, N-этил-N-метиламинокарбониламино, диэтиламинокарбониламино, дипропиламинокарбониламино, N-(н-бутил)-N-метиламинокарбониламино, ди(н-пентил)аминокарбониламино и тому подобное.

Термин "5- или 6-членная гетероциклическая система", используемый здесь, относится к моноциклической ненасыщенной или насыщенной системе, содержащей один, два или три гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы и имеющей 5 членов, такой как пиррол, фуран, тиофен, пирролин, дигидрофуран, дигидротиофен, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, тиазол, изоксазол, изотиазол, 1,2,3-оксадиазол, фуразан, 1,2,3-триазол, 1,2,3-тиадиазол или 2,1,3-тиадиазол, ароматической моноциклической системе, содержащей два или больше атомов азота и имеющей 6 членов, такой как пиразин, пиримидин, пиридазин, 1,2,3-триазин или тетразин; неароматической моноциклической системе, содержащей один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и имеющей 6 членов, такой как пиран, тиопиран, пиперидин, диоксан, оксазин, изоксазин, дитиан, оксатин, тиазин, пиперазин, тиадиазин, дитиазин или оксадиазин.

Термин "5- или 6-членное азотсодержащее кольцо", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему моноциклическую ненасыщенную или насыщенную систему, содержащую один или несколько атомов азота и имеющую 5 или 6 членов, например пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, пирролил, 2Н-пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, морфолино, тиоморфолино, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 1,3-диоксоланил и 1,4-диоксоланил.

В объем изобретения включаются все оптические изомеры соединений формулы I, некоторые из которых оптически активны, а также их смеси, включая их рацемические смеси.

В предпочтительном осуществлении изобретения общую формулу формулы I выбирают из

где R1 и R5 независимо представляют водород; гидрокси; C1-6-алкокси или C1-6-алкил, C3-6-циклоалкил, C2-6-алкенил или C2-6-алкинил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, и R4 представляет водород или R4 вместе с R5 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I и R1, такой - как определено выше, или
R4 вместе с R1 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I и R5 - такой, как определено выше,
D представляет (-S(=O)2- или -S(=O)-.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения общую формулу формулы I выбирают из

где R1 представляет водород; гидрокси; C1-6-алкокси или C1-6-алкил, C3-6-циклоалкил, C2-6-алкенил или C2-6-алкинил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, и R4 представляет водород или R4 вместе с R1 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I;
D представляет -S(=O)R7=
где R7 представляет C1-6-алкил; арил или гетероарил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, гидрокси, C1-6-алкокси, арилокси, нитро, амино, C1-6-моноалкил- или диалкиламино, циано, ацилом или C1-6-алкоксикарбонилом.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения соединения общей формулы I выбирают из

где R1, R5 и R6 независимо представляют водород; гидрокси; C1-6-алкокси или C1-6-алкил, C3-6-циклоалкил, C2-6-алкенил или C2-6-алкинил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, и R4 представляет водород или
R4 вместе с R5 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I и R1 и R6 такие, как определено выше, или R4 вместе с R1 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I и R5 и R6 такие, как определено выше;
D представляет -S(=O)2- или -S(=O)-.

Предпочтительной общей формулой I является формула Ia.

В другом предпочтительном осуществлении D представляет -S(=O)2-.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения R1 выбирают из группы, включающей водород, C1-6-алкил, C3-6-циклоалкил и C2-6-алкенил. Предпочтительно R1 представляет водород или C1-6-алкил.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения R1 вместе с R4 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения R4 вместе с R5 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения R2 выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, C1-6-алкил, C3-6-циклоалкил и C2-6-алкенил. R2 предпочтительно представляет водород или C1-6-алкил.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения R3 выбирают из R8, -OR8, -NR8R9 или арила, причем арильная группа необязательно замещена C1-6-алкилом, где R8 представляет водород; C3-6-циклоалкил; (C3-6-циклоалкил)C1-6-алкил; 3-6-членную насыщенную циклическую систему, содержащую один, два или три атома азота, кислорода или серы, или неразветвленный или разветвленный C1-18-алкил, необязательно замещенный, галогеном, гидрокси, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, C3-6-циклоалкилом или арилом; R9 представляет водород, C1-6-алкил или C3-6-циклоалкил, или R8 и R9 вместе с атомом азота образуют 4-6-членное кольцо, предпочтительно 1-пирролидил, пиперидин или морфолино.

Еще в одном предпочтительном осуществлении изобретения R3 выбирают из группы, включающей вторичный C3-6-алкил, третичный C4-6-алкил, C3-6-циклоалкил или (C3-6-циклоалкил)метил, необязательно моно- или полизамещенный C1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C1-6-алкокси. R3 предпочтительно выбирают из группы, включающей изопропил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, трет-бутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 2,3-диметилбутил, 1-этилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1-этил-2,2-диметилпропил, 2,3,3-триметилбутил, 2-метилбутил, циклопропил, 1-метилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, 1-(циклопропил)этил, циклобутилметил, циклопентилметил или циклогексилметил.

В дальнейшем предпочтительном осуществлении изобретения R2 и R3 вместе с атомом азота образуют шестичленное кольцо, необязательно замещенное в 2-положении C1-6-алкильной группой, предпочтительно выбранной из метила, этила или изопропила. Предпочтительным шестичленным кольцом является кольцо пиперидина, пиперазина, морфолина или тиоморфолина.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения R7 выбирают из C1-6-алкила, фенила или пиридила.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения А вместе с атомами углерода 5 и 6 формулы I образуют 5-членную гетероциклическую систему, содержащую один гетероатом, выбранный из азота и серы, 5-членную гетероциклическую систему, содержащую два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, 6-членную ароматическую гетероциклическую систему, содержащую два или три атома азота, 6-членную неароматическую гетероциклическую систему, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, причем эти гетероциклические системы необязательно моно- или дизамещены заместителями, выбранными из группы, включающей галоген; C1-12-алкил; C3-6-циклоалкил; циано; цианометил; пергалогенметил; сульфамоил; C1-6-алкилтио; C1-6-алкилсульфонил; C1-6-алкилсульфинил; арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, причем арильная группа необязательно моно- или полизамещена 1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C1-6-алкокси; C1-6-алкоксикарбонил-C1-6-алкил; карбамоилметил; карбокси-C1-6-алкил; арилокси; (1,2,4-оксадиазол-5-ил)- или (1,2,4-оксадиазол-3-ил)C1-6-алкил, причем оксадиазолильная группа необязательно замещена C1-6-алкилом или C3-6-циклоалкилом; ацил или 5- или 6-членное азотсодержащее кольцо, необязательно замещенное фенилом или C1-6-алкилом.

А предпочтительно вместе с 5 и 6 атомами углерода образуют тиено[3,2-е]- или пирроло[3,2-е]-кольцо, тиофен, имидазол, тиазол, пиразол, изоксазол или изотиазол, пиразино[2,3-е]-, пиримидо[4,5-е]-, пиримидо[5,4-е]-, пиридазино[4,5-е] - или пиридазино[4,5-е]кольцо, тиопиран, пиперидин, диоксан, оксазин или дитиан.

Предпочтительными соединениями изобретения являются:
1,1-диоксид 6-хлор-3-(1,2-диметилпропил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-этиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид (R)-6-хлор-3-(1-фенилэтил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-аллиламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-циклопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-гексиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-тетрадециламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-метиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-бензиламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-октиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-изобутиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-(4-фенилбутил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-(1,5-диметилгексил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-пропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид (R)-6-хлор-3-(2-гидрокси-1-метилэтил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид (S)-6-хлор-3-(2-гидрокси-1-метилэтил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид (R)-3-втор-бутиламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-бутиламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-изопропиламино-7-метил-4,7-дигидропиразоло[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид (S)-6-хлор-3-(1,2-диметилпропил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид (R)-6-хлор-3-(1,2-диметилпропил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1, 2, 4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-изопропиламино-6-метил-4Н-тиазоло[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-гексиламино-6-метил-4Н-тиазоло[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-метил-3-октиламино-4Н-тиазоло[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-изопропиламино-4Н-тиазоло[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-диметиламино-3-изопропиламино-4Н-тиазоло[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-бром-3-изопропиламино-4Н-тиазоло[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-изопропиламино-4Н-тиазоло[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-этилтио-3-изопропиламино-4Н-тиазоло[4,5-е] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-изопропиламино-6-метокси-4Н-тиазоло[4,5-е] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-изопропиламино-4Н-тиазоло[5,4-е]-1,2,4-тиадиазина
1,1-диоксид 6-бром-3-изопропиламино-4Н-тиазоло[5,4-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-5-бром-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 5,6-дибром-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-бензолсульфонил-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-изопропиламино-5-нитро-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-изопропиламино-5-метил-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-изопропиламино-5-фенил-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-изопропиламино-6-фенил-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-циано-3-изопропиламино-5-метил-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-циано-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-изопропиламино-5,6-диметил-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 5-циклопропил-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-изопропиламино-5-(4-метоксифенил)-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 5-циклогексил-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 5-этил-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-(3-метилбутил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-(3-метилгексил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-изопропиламино-4Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-изопропиламино-7-метил-4Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 7-циано-3-изопропиламино-6-метил-4Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-изопропиламино-7-этил-4Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 7-циано-3-изопропиламино-6-метилтио-4Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 7-циано-3-изопропиламино-4Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-изопропиламино-4Н-тиено[3,4-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 5,7-дихлор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,4-е] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-циклопропиламино-7-метил-4,7-дигидропиразоло[4,3-е] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-гексиламино-7-метил-4,7-дигидропиразоло[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 7-метил-3-октиламино-4,7-дигидропиразоло[4,3-е] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 2,5-дигидро-3-изопропиламиноимидазо[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 2,5-дигидро-3-изопропиламино-5-метилимидазо-[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 2,7-дигидро-3-изопропиламино-7-метилимидазо-[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-изопропиламино-4Н-пиразино[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-изопропиламино-5,7-диметил-6,8-диоксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиримидо[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-(1,2-диметилпропил)амино-2Н-пиразино[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-(1-метилпропил)амино-2Н-пиразино[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-(2-метилпропил)амино-2Н-пиразино[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-бутиламино-2Н-пиразино[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-пропиламино-2Н-пиразино[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-(1,2,2-триметилпропил)амино-2Н-пиразино[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-(1,2-диметилпропил)амино-2Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-(1-метилпропил)амино-2Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-(2-метилпропил)амино-2Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-бутиламино-6-хлор-2Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина ;
1,1-диоксид 6-хлор-3-пропиламино-2Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-(1,2,2-триметилпропил)амино-2Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-(1,2-диметилпропил)амино-2Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-(1-метилпропил)амино-2Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-(2-метилпропил)амино-2Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-бутиламино-2Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-пропиламино-2Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-(1,2,2-триметилпропил)амино-2Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-(1,2-диметилпропил)амино-2Н-пиримидо[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-(1-метилпропил)амино-2Н-пиримидо[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-(2-метилпропил)амино-2Н-пиримидо[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-бутиламино-2Н-пиримидо[4,5-e]-l,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-пропиламино-2Н-пиримидо[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-(1,2,2-триметилпропил)амино-2Н-пиримидо[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-(1,2-диметилпропил)-2Н-пиридазино[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-(1-метилпропил)амино-2Н-пиридазино[4,5-е] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-(2-метилпропил)амино-2Н-пиридазино[4,5-е] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-бутиламино-2Н-пиридазино[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-пропиламино-2Н-пиридазино[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-(1,2,2-триметилпропил)амино-2Н-пиридазино[4,5-е] -1,2,4-тиадиазина.

Соединения настоящего изобретения взаимодействуют с калиевыми каналами и поэтому действуют в качестве открывателей или блокаторов ATФ-регулируемых калиевых каналов, что делает их полезными при лечении различных болезней сердечно-сосудистой системы, например церебральной ишемии, гипертензии, ишемических болезней сердца, стенокардии и коронарных болезней сердца; легочной системы, желудочно-кишечной системы; центральной нервной системы и эндокринной системы.

Поскольку некоторые KАТФ-открыватели способны создавать антагонизм вазоспазмам базальных или церебральных артерий, соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения вазоспастических нарушений, таких как субарахноидальное кровоизлияние и мигрень.

Открыватели калиевых каналов гиперполяризуют нейроны и ингибируют выделение трансмиттеров, и, предполагается, что настоящее соединение можно использовать для лечения различных болезней центральной нервной системы, например эпилепсии, ишемии и нейродегенеративных болезней, и для устранения боли.

Благодаря действию на калиевые каналы центральной нервной системы соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения различных неврологических и психиатрических болезней, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсия и церебральная ишемия.

Соединения настоящего изобретения можно также использовать для лечения болезней, связанных с пониженным кровотоком в скелетных мышцах, таких как болезнь Reynauds и перемежающаяся хромота.

Кроме того, соединения изобретения можно использовать для лечения хронических болезней дыхательных путей, включая астму, и для лечения нестабильности мускулатуры мочевого пузыря, осуществляющей его опорожнение, побочной для синдрома инфравезикальной обструкции, и, следовательно, для почечных камней путем содействия их прохождению по мочеточнику. Открыватели калиевых каналов также релаксируют гладкие мышцы мочевого пузыря, поэтому соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения недержания мочи.

Настоящие соединения можно также использовать для лечения состояний, связанных с расстройством желудочно-кишечной подвижности, таких как синдром раздраженной толстой кишки. Дополнительно эти соединения можно использовать для лечения преждевременных родов и дисменореи.

Кроме того, открыватели калиевых каналов стимулируют рост волос, следовательно, соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения облысения.

В болезнях, таких как гиперплазия панкреатических островков и инсулома, в которых гиперсекреция инсулина вызывает тяжелую гипергликемию, соединения настоящего изобретения можно использовать для снижения секреции инсулина. При ожирении очень часто встречаются гиперинсулинемия и инсулиновая резистентность. Это состояние может привести к развитию инсулиннезависимого диабета (NIDDM). Предполагается, что открыватели калиевых каналов и, следовательно, соединения настоящего изобретения можно использовать для снижения гиперинсулинемии и тем самым профилактики диабета и снижения ожирения. При явном NIDDM лечение гиперинсулинемии открывателями калиевых каналов и, следовательно, настоящими соединениями, может оказать благоприятное воздействие на восстановление глюкозной восприимчивости и нормальной секреции инсулина.

В случаях ранних стадий инсулинзависимого диабета (IDDM) или в преддиабетических случаях открыватели калиевых каналов и, следовательно, настоящие соединения можно использовать для индуцирования покоя бета-клеток (базофильных клеток), который может предотвратить развитие аутоиммунной болезни.

Соединения настоящего изобретения, которые действуют как блокаторы KАТФ-каналов, можно использовать для лечения NIDDM.

Соединения настоящего изобретения предпочтительно можно использовать для лечения или профилактики болезней эндокринной системы, таких как гиперинсулинемия и диабет.

В соответствии с этим, в другом аспекте изобретение относится к соединению общей формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для использования в качестве терапевтически приемлемого вещества, предпочтительно для использования в качестве терапевтически приемлемого вещества для лечения гиперинсулинемии и лечения или профилактики диабета.

Кроме того, изобретение относится к использованию заявленных соединений формулы I в качестве лекарственных средств, полезных для лечения гиперинсулинемии и лечения или профилактики диабета.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к способам получения вышеупомянутых соединений. Способ заключается в:
а) реакции соединения формулы II

где А, В, D, R1 и R4 такие, как определено выше, и Z представляет уходящую группу, такую как алкокси, алкилтио, галоген, предпочтительно хлор, бром, иод, триметиламино или метилсульфонил,
с соединением формулы III

где R2 и R3 определены выше,
для образования соединения формулы I с использованием методик, описанных, например, Т. Н. Cronon et al., J.Med.Chem., 11, 136(1968); L.Raffa et al. , Farmaco Ed. Sci., 29, 411 (1974); B.Pirotte et al., J.Med.Chem., 36, 3211 (1993).

Другой способ предусматривает:
б) реакцию соединения формулы IV

где R1 представляет водород и А, В, D и Х такие, как определено выше, или В представляет NH и R1, A, D и Х такие, как определено выше,
с соединением формулы III или с его подходящей солью в присутствии Р2О5 и высококипящего третичного амина или его подходящей соли с использованием методики, описанной Jensen K.G. and Pedersen Е.В., Chem. Scr., 20, 248-250 (1988), and Andersen L. , Nielsen F.E. and Pedersen E.B., Chem.Scr., 29, 45-49 (1989), для образования соединения общей формулы I,
в) реакцию соединения формулы IV

где R1 представляет водород и А, В, D и Х такие, как определено выше, или В представляет NH и R1, А, D и Х такие, как определено выше,
с соединением формулы III или с его подходящей солью в присутствии тетрахлорида титана и растворителя, с которым он может образовать комплекс, возможно, например, тетрагидрофурана или смеси толуола и анизола, по методам, описанным в R.I. Fryer, J.V.Earley, G.F.Field, W.Zally and L.H.Steinbach, J.Org.Chem., 34, 1143-1145 (1969); J.В.Press et al., J.Med.Chem., 22, 725-731 (1979), or G.Roma et al., Eur.J.Med.Chem., 26, 489-496 (1991), для образования соединения общей формулы I,
г) реакцию соединения формулы V

где R1 и А такие, как определено выше,
с соединением формулы VI
R3NCO (VI)
где R3 такой, как определено выше,
с использованием метода, описанного Chern J.W. et al., J.Heterocycl. Chem., 27, 1909-1915 (1990), для образования соединения общей формулы I, где D представляет SO2, В представляет >NR5, R2 представляет Н и R4 и R5 вместе образуют связь,
д) реакцию соединения формулы V

где R1 и А такие, как определено выше,
с соединением формулы VII
R3NHC(=O)CI
где R3 такой, как определено выше,
c использованием метода, описанного Chern J.W. et al., J.Heterocycl. Chem., 27, 1909-1915 (1990), для образования соединения общей формулы I, где D представляет SO2, В представляет >NR5, R2 представляет Н и R4 и R5 вместе образуют связь,
е) реакцию соединения формулы V

где R1 и А такие, как определено выше,
с соединением формулы VIII

где Y представляет NH или S,
или с его подходящей солью с использованием методик, описанных Kotovskaya S.K. et. al., Khim.-Farm.Zh., 13, 54-57 (русск.) (1979), and Topliss J. G. et al., J.Org. Chem., 28, 2313 (1963), для образования соединения общей формулы I, где D представляет SO2, В представляет >NR5, R4 и R5 вместе образуют связь и R2 и R3 представляют Н,
ж) реакцию в присутствии основания соединения формулы IX

или его подходящей соли,
где R11 представляет R1 или EtOC(=O),
где R1 и А такие, как определено выше,
с соединением формулы Х
R3N=C=S (X)
где R3 такой, как определено выше,
для образования аддукта, который может иметь одну из двух структур XI и XII или может быть смесью этих двух структур


любая из которых посредством замыкания цикла, например, обработкой фосгеном в подходящем растворителе, образует соединение общей формулы I, если R11 представляет R1, где D представляет S(=O)2, В представляет >NR5, R2 представляет Н и R4 и R5 вместе образуют связь и соединение общей формулы ХIII, если R11 представляет EtOC(=O);

з) гидролиз и последующее декарбоксилирование соединения общей формулы ХIII

для образования соединения общей формулы I, где D представляет S(=O)2, В представляет >NR5, R1 и R2 представляют Н и R4 и R5 вместе образуют связь, например, нагреванием исходного соединения в водном основании.

Исходные материалы являются либо известными соединениями, либо соединениями, которые можно получить по аналогии с получением известных соединений или по аналогии с известными методами, как описано, например, Huang B. -S. et al., J.Med.Chem., 23, 575-7 (1980), Ofitserov V.I. et al., Khim.Geterotsikl. Soedin., 1119-22 (рус.)(1976), Topliss J.G., U.S. 3641017 (1972), Kotovskaya S.K. et al., Khim.-Farmo. Zh., 13, 54-57 (рус.) (1979), Meyer R. F., J.Heterocycl.Chem., 6, 407-408 (1969), and Hattori M., Yoneda M. and Goto M., Bull.Chem. Soc. Jap., 46, 1890-1 (1973), Williams T.R. and Cram D.J., J.Org. Chem., 38, 20-26 (1973), Bames А. С., Kennewell P.D. and Taylor J.B., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1973, 776-777, Stoss and Satzinger, Chem.Ber., 109, 2097 (1976), Kresze G., Hatjiissaak A., Phosphorus Sulfur, 29, 41-47 (1987), Dillard R. D. , Yen T.T., Stark P., Pavey D.E., J.Med.Chem., 23, 717-722 (1980).

Фармакологические способы
Способность соединений взаимодействовать с калиевыми каналами можно определить различными способами. Когда используют методики открытия-закрытия (Hamill О.Р., Marty A., Nefer Е., Sakman В. and Sigworth F.J., Arch. , 391, 85-100 (1981)), можно зарегистрировать ионный ток через отдельный канал клетки.

Активность соединений в качестве открывателей калиевых каналов можно также измерить методом релаксации колец аорт крыс по следующей методике.

Участок грудной аорты крыс между дугой аорты и диафрагмой рассекают и приготовляют в виде препаратов колец, как описывается Taylor P.D. et al., Brit. J.Pharmacol., 111, 42-48 (1994).

После 45 мин периода равновесия при напряжении 2 г препараты сокращались до величины 80% от максимальной ответной реакции с использованием требуемой концентрации фенилэфрина. Когда ответная реакция на фенилэфрин достигала плато, в ванну в небольших объемах с интервалами 2 мин кумулятивно добавляли потенциальные сосудорасширяющие агенты с использованием половинных логарифмических молярных количеств. Релаксацию выражали как процент от заданного напряжения. Активность соединения выражали как концентрацию, требуемую для индуцирования 50% релаксации ткани.

Релаксация колец аорты крыс
Соединение - EC50 микроМ
1 - 1,2
2 - 15
16 - 6,1
В панкреатической -клетке открытие KАТФ-каналов можно определить путем измерения последующего изменения в концентрации цитоплазматического свободного Са2+ по способу Arkhammer P. et al., J.Biol. Chem., 262, 5448-5454 (1987).

Вытекание 86Rb+ из -клеточной линии
Клеточную линию RIN 5F культивировали в среде RPMI 1640 с Glutamax I, дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой (от GibcoBRL, Scotland, UK) и выдерживаемой в атмосфере смеси 5% СO2/95% воздуха при 37oС. Клетки отделяли раствором трипсин-ЭДТА (от GibcoBRL, Scotland, UK), ресуспендировали в среде, добавляли 1 мКи/мл 86Rb+ и пересевали в титрационные микропланшеты (кластер с 96 лунками 3596, стерильный, от Costar Corporation, МА, USA) при плотности 50000 клеток/лунку в 100 мл/лунку и культивировали 24 час до использования в анализе.

Микропланшеты промывали 4 раза буфером Рингера (150 мМ NaCl, 10 мМ HEPES, 3,0 мМ КС1, 1,0 мМ CaCl2, 20 мМ сахарозы, рН 7,1). Добавляли 80 мкл буфера Рингера и 1 мкл контрольного или испытуемого соединения, растворенного в ДМСО. После инкубирования 1 ч при комнатной температуре с крышкой 50 мкл супернатанта переносили в PicoPlates (Packard Instrument Company, CT, USA) и добавляли 100 мкл MicroScint 40 (Packard Instrument Company, CT, USA). Обсчет микропланшетов проводили в TopCount (Packard Instrument Company, CT, USA) со скоростью 1 мин/лунку в программе 32P.

Вычисление EC50 и Еmах проводили по SlideWrite (программное обеспечение приведенных графиков, Inc. , СА, USA) с использованием расчетной кривой с четырьмя параметрами: y= (a-d)/(1+(х/с)b)+d, где а - активность, оцененная при нулевой концентрации, b - фактор наклона, с - концентрация в середине кривой и d - активность, оцененная при бесконечной концентрации. EC50 = с и Еmах = d, когда кривая поворачивается при бесконечной концентрации.

Ингибирование вытекания Rb в клетках RIN 5F
Соединение - EC50 микроМ
1 - 2,7
16 - 5,9
Соединения по изобретению эффективны в широком диапазоне доз. В общем, удовлетворительные результаты получают с дозами от около 0,05 до около 1000 мг, предпочтительно от около 0,1 до около 500 мг, в день. Более предпочтительная доза составляет от около 5 мг до около 200 мг в день. Точная доза будет зависеть от способа введения, формы, в которой ее вводят, субъекта, которого нужно лечить, и массы тела субъекта, которого нужно лечить, и предпочтения и опыта врача или ветеринара.

Путь введения может быть любым путем, который эффективно переносит активное соединение к подходящему или желаемому месту действия, таким как пероральный или парентеральный, например, ректальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный или интранзальный, причем предпочтителен пероральный путь.

Типичные композиции включают соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, ассоциированную с фармацевтически приемлемым наполнителем, который может быть носителем или разбавителем, или разбавленную носителем или заключенную в носитель, который может быть в форме капсулы, мешочка, бумаги или другого контейнера. При изготовлении композиций можно использовать общепринятые способы получения фармацевтических композиций. Например, активное соединение обычно будут смешивать с носителем, или разбавлять носителем, или заключать в носитель, который может быть в форме ампулы, капсулы, мешочка, бумаги или другого контейнера. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует в качестве переносчика, наполнителя или среды для активного соединения. Активное соединение может быть адсорбировано на гранулированном твердом контейнере, например в мешочке. Некоторыми примерами подходящих носителей являются вода, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтилированное касторовое масло, желатин, лактоза, амилоза, стеарат магния, тальк, кремниевая кислота, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, эфиры пентаэритрита и жирных кислот, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Готовые препаративные формы могут включать также увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консервирующие агенты, подслащивающие вещества или корригенты. Готовые препаративные формы изобретения можно изготовить так, чтобы обеспечить быстрое, длительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, путем использования методов, хорошо известных в данной области.

Фармацевтические препараты можно стерилизовать и, если желательно, смешать с вспомогательными агентами, эмульгаторами, солью для оказания влияния на осмотическое давление, буферами и/или окрашивающими веществами и тому подобное, которые не реагируют с активными соединениями с ухудшением их качества.

Для парентерального применения особенно пригодны инъецируемые растворы или суспензии, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.

Таблетки, драже или капсулы, имеющие тальк, и/или углеводный носитель, или связующее, или тому подобное, особенно пригодны для перорального применения. Предпочтительные носители для таблеток, драже или капсул включают лактозу, кукурузный крахмал и/или картофельный крахмал. Сироп или эликсир можно использовать в случаях, где можно применять подслащенный наполнитель.

Типичную таблетку, подходящую для использования в этом способе, можно получить общепринятыми методами таблетирования, она содержит:
Активное соединение, мг - 5,0
Лактоза, мг Ph.Eur. - 67,8
Авицел,мг - 31,4
Амберлит, мг - 1,0
Стеарат магния, мг Ph.Eur. - 0,25
Вследствие высокой степени их активности соединения изобретения можно вводить животному, нуждающемуся в таком лечении, профилактике, облегчении или уменьшении интенсивности симптомов различных болезней, упоминаемых выше, и особенно болезней эндокринной системы, таких как гиперинсулинемия и диабет. Такие животные включают как домашних животных, например комнатных животных, так и недомашних животных, таких как дикие животные. Предпочтительным животным является млекопитающее, особенно человек.

Способ получения соединений формулы I и содержащих их препаратов далее иллюстрируется следующими примерами, которые тем не менее не должны истолковываться как ограничение изобретения.

ПРИМЕР 1
1,1-Диоксид-6-хлор-3-(1,2-диметилпропил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина (А).

а) Этил-5-хлор-2-сульфамоилтиофен-3-карбоксилат
Раствор 2-(N-трет-бутилсульфамоил)-5-хлортиофен-3-карбоновой кислоты (60,0 г; 0,201 моль), полученного по методике, описанной B.Unterhalt and S. Moghaddam, Pharmazie, 49, 115-117 (1994), в 700 мл абсолютного этанола, насыщенного хлористым водородом, нагревали с перемешиванием при кипячении с обратным холодильником в течение 17 ч. Охлажденный раствор выпаривали досуха и остаток очищали растиранием с водой и сушили, получая 52,3 г (96%) указанного в заголовке соединения.

1H-NMR (DMSO-d6): 1,31 (t, J=7 Hz, 3Н, СН3), 4,32 (q, J=7 Hz, 2H, CH2), 7,55 (s, 1H), 7,77 (br.s, 2H, NH2).

б) 5-Хлор-2-сульфамоилтиофен-3-карбогидразид
Этил-5-хлор-2-сульфамоилтиофен-3-карбоксилат (50,0 г, 0,185 моль) добавляли в виде одной порции к 98% гидразингидрату (50 мл) с перемешиванием при комнатной температуре. Реакция была слабо экзотермической. Раствор перемешивали в течение 90 мин и концентрировали. Остаток кристаллизовали растиранием с 250 мл воды, смесь подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой до рН 2-3 и перемешивали в течение 30 мин при 0oС. Продукт выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили, получая 42,4 г (89%) указанного в заголовке соединения.

1H-NMR (DMSO-d6): 4, (br.s, 2Н, NH2), 7,49 (s, 1Н), 7,71 (br.s, 2H, NH2), 9,94 (br.s,1H, NH).

в) 5-Хлор-2-сульфамоил-3-теноилазид
Раствор нитрита натрия (3,0 г, 43,4 ммоль) в 20 мл воды добавляли по каплям при перемешивании при 0oС к раствору 5-хлор-2-сульфамоилтиофен-3-карбогидразида (10,0 г, 39,1 ммоль) в 80 мл 1 М хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали в течение 15 мин. Осадок выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили, получая 9,93 г (96%) указанного в заголовке соединения.

1H-NMR (DMSO-d6): 7,55 (s, 1H), 7,97 (br.s, 2H. NH2).

г) 1,1-Диоксид 6-хлор-2,3-дигидро-3-оксо-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина
5-Хлор-2-сульфамоил-3-теноилазид (7,0 г, 26,2 ммоль) добавляли по частям к 50 мл кипящего с обратным холодильником сухого толуола в течение 10 мин. Смесь перемешивали в течение 5 мин и охлаждали на ледяной бане. Осадок выделяли фильтрованием, промывали толуолом и сушили, получая 5,90 г (94%) указанного в заголовке соединения; т.пл. 245-248oС (разложение).

1H-NMR (DMSO-d6): 6,93 (с, 1Н), 11,98 (с, 1Н, NH).

д) 1,1-Диоксид 6-хлор-3-(1,2-диметилпропил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина
Пентоксид фосфора (2,84 г, 20 ммоль), N,N-диметилциклогексиламина (5 мл, 33 ммоль) и гидрохлорид 1,2-диметилпропиламина (2,47 г, 20 ммоль) осторожно перемешивали в трехгорлой колбе, снабженной механической мешалкой и холодильником с осушающей трубкой. Смесь нагревали на масляной бане при 200oС до тех пор, пока не была получена гомогенная масса. Затем добавляли 1,1-диоксид 6-хлор-2,3-дигидро-3-оксо-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина (1,2 г, 5 ммоль) и смесь перемешивали при 240oС в течение 45 мин. Смеси давали охладиться приблизительно до 100oС, добавляли 150 мл воды и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Гидролизованную смесь фильтровали и темный осадок промывали водой и растворяли в кипящем этаноле, обрабатывали углем, фильтровали и, наконец, выпаривали досуха. Флэш-хроматография (этилацетат/силикагель) давала 105 мг (7%) чистого указанного в заголовке соединения; т.пл. 216-218oС.

1H-NMR (DMSO-d6): 0,90 (d, 6Н, СН(СН3)2), 1.08 (d, 3Н, NCHCH2), 1.75 (m, 1H, СН(СН3)2), 3.65 (m, 1H, NHCH), 7.11 (br.s, 2H, 5-H + NH), 10.68 (s, 1H, NH). MS m/e: 307/309 (M+).

Альтернативно 1,1-диоксид 6-хлор-3-(1,2-диметилпропил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина можно получить по следующей методике ( Б)
а) 1,1-Диоксид 3,6-дихлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина
Суспензию 1,1-диоксида 6-хлор-2,3-дигидро-3-оксо-4Н-тиено-[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина (10,75 г, 0,045 моль) в оксихлориде фосфора (100 мл) охлаждали на ледяной бане и по каплям добавляли сухой пиридин (7,3 мл, 0,09 моль) с такой скоростью, чтобы температура не превышала 10oС. Смесь затем нагревали при 95-100oС в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Желтый осадок удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. К остатку добавляли 200 г льда и получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч и фильтровали. Выделенный твердый продукт растворяли в насыщенном водном бикарбонате натрия (100 мл) и фильтровали для удаления небольшого количества нерастворимого материала. После обработки обесцвечивающим углем 4 М хлористоводородной кислотой рН фильтрата устанавливали 2 и осадок, который образовался, отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили, получая 5,55 г (48%) указанного в заголовке соединения; т.пл. >240oС (разлож.).

б) 1,1-Диоксид 6-хлор-3-(1,2-диметилпропил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина
Раствор 1,1-диоксида 3,6-дихлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина (0,3 г, 1,94 ммоль) в 1,2-диметилпропиламине (5 мл) перемешивали в течение 48 ч при 100oС в герметизированном сосуде. Охлажденную смесь концентрировали в вакууме и остаток перемешивали с водой (20 мл) с последующим установлением 4 М хлористоводородной кислотой рН смеси 2. Первоначально образованный смолистый продукт кристаллизовали перемешиванием смеси в течение около 2 ч при 0oС. Осадок выделяли фильтрованием, промывали водой и перекристаллизовали из смеси этилацетат/метанол с последующей сушкой в вакууме при 60oС в течение ночи, получая 0,43 г (72%) чистого указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 2
1,1-Диоксид 6-хлор-3-этиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина.

Пентоксид фосфора (2,84 г, 20 ммоль), N,N-диметилциклогексиламин (3 мл, 20 ммоль) и гидрохлорид этиламина (1,63 г, 20 ммоль) осторожно смешивали и нагревали с перемешиванием на масляной бане при 180oС в течение 20 мин. К гомогенной массе добавляли 1,1-диоксид 6-хлор-2,3-дигидро-3-оксо-4Н-тиено-[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина (1,2 г, 5 моль) и смесь перемешивали при 180oС в течение 5 ч. После охлаждения приблизительно до 100oС добавляли воду (150 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушили и выпаривали досуха. Остаток перекристаллизовали из смеси этилацетат/метанол, получая 282 мг (21%) чистого указанного в заголовке соединения; т.пл. 271-274oС.

1H-NMR (DMSO-d6): 1.11 (t, 3Н, СН3), 3.22 (m, 2H, СН2), 7,04 (s, 1H, 5-H), 7,3 (br. s, 1H, NH), 11,1 (br. s, 1Н, NH). MS m/e: 265/267 (M+). (C7H8N3ClO2S2) вычислено, %: С 31,64, Н 3,03, N 15,81; найдено С 31,57, Н 3,12, N 15,63.

ПРИМЕР 3
1,1-Диоксид 6-хлор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина.

Указанное в заголовке соединение получали по методике, подобной описанной в примере 2, за исключением того, что в качестве первичного амина использовали гидрохлорид изопропиламина (1,91 г, 20 ммоль). Выход 150 мг (11%); т.пл. 281-283oС (этилацетат).

1H-NMR (DMSO-d6): 1.15 (d, 6Н, СН(СН3)2), 3,88 (m, 1H, СН), 7.08 (s, 1H, 5-H), 7.20 (br.d, 1H, NH), 10.74 (br.s, 1H, NH). MS m/e: 279/281 (M+). (C8H10N3ClO2S2) вычислено, %: С 34,35, Н 3,60, N 15,02; найдено С 34,37, Н 3,70, N 14,95.

Альтернативно 1,1-диоксид 6-хлор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина можно получить по следующей методике (Б).

а) трет-Бутиламид 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты
Раствор 38,1 г (0,15 моль) трет-бутиламида 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты в 300 мл сухого тетрагидрофурана охлаждали до -70oС и добавляли н-BuLi (190 мл, 1,6 М в гексане), поддерживая температуру <-65С. После добавления смеси давали нагреться до -20oС и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Добавляли раствор п-толуолсульфонилазида (34 г, 0,17 моль) в 100 мл сухого тетрагидрофурана, поддерживая температуру при -20oС, и охлаждающую баню убирали. После достижения смесью комнатной температуры добавляли воду (100 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали толуолом (2 х 50 мл). К объединенным органическим фазам добавляли бромид гексадецилтрибутилфосфония (7,62 г, 15 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора борогидрида натрия (6,58 г, 0,174 моль) в 20 мл воды при перемешивании и охлаждении до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и добавляли воду (100 мл). Органическую фазу отделяли, промывали водой (2 х 100 мл), сушили и выпаривали досуха. Масляный остаток растворяли в этилацетате (150 мл) и промывали 1 н. гидроксидом натрия (6 х 100 мл). Органическую фазу сушили сульфатом натрия и выпаривали, получая количественный выход (40,6 г) сырого указанного в заголовке соединения в виде масла, которое использовали без дальнейшей очистки в следующей стадии.

б) Гидрохлорид 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида
трет-Бутиламид 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты (40,4 г) нагревали с перемешиванием при температуре от 50 до 60oС в 200 мл концентрированной хлористоводородной кислоты в течение 2,5 ч. Сырой продукт выделяли из охлажденной смеси фильтрованием, сушили и очищали растиранием с 60 мл эфира, получая 17,8 г (48%) указанного в заголовке соединения.

1H-NMR (DMSO-d6): 6,64 (с, 1Н), 6,84 (очень шир., 5Н).

в) N-(3-Амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-изопропилтиомочевина
трет-Бутоксид калия (0,49 г, 4,4 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида (0,5 г, 2,0 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) с перемешиванием на ледяной бане. Через 5 мин к получаемой суспензии по каплям добавляли изопропилизотиоцианат (0,26 мл, 2,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0oС. Охлаждающую баню убирали и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при <50С и остаток растворяли в 25 мл воды, обрабатывали обесцвечивающим углем и фильтровали. Подкисление фильтрата уксусной кислоты до рН 3-4 и фильтрование давало 0,50 г (80%) указанного в заголовке соединения; т.пл. 142,0-142,5oС (разлож.).

1H-NMR (DMSO-d6): 1.12 (d, 6Н), 4.25 (m, 1H), 6,48 (br.s, 2Н), 6.65 (s, 1H), 8.02 (d,1H), 11.2 (br.s, 1H).

г) 1,1-Диоксид 6-хлор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина
Фосген (1,14 мл, 20% в толуоле) добавляли по каплям к раствору N-(3-амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-изопропилтиомочевины (0,63 г, 2,0 ммоль) и сухого триэтиламина (0,56 мл, 4,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) с перемешиванием при 0oС. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0oС и выпаривали досуха. Остаток растирали с водой и осадок выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили, получая 0,52 г (93%) указанного в заголовке соединения.

Альтернативно 1,1-диоксид 6-хлор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина можно получить по следующей методике (В).

Раствор 1,1-диоксида 3,6-дихлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина (1,5 г, 5,83 ммоль) в изопропиламине (10 мл) перемешивали в сосуде высокого давления из нержавеющей стали, футерованном тефлоном, при 100oС в течение 24 ч. Избыток амина выпаривали и остаток перемешивали в воде (25 мл) с последующим добавлением 4 М хлористоводородной кислоты до рН 2. Смесь перемешивали на ледяной бане в течение около 1 ч, получая 0,99 г (61%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического продукта.

ПРИМЕР 4
1,1-Диоксид (R)-6-хлор-3-(1-фенилэтил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина.

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида и L--метилбензилизотиоцианата по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3Бв-г; т.пл. 195-204oС (этилацетат).

1H-NMR (DMSO-d6): 1.46 (d, 3Н), 4.95 (m, 1H), 7.1 (s, 1Н), 7.2-7.45 (m, 5H), 7.78 (br.s, 1H), 10.85 (s, 1H).

ПРИМЕР 5
1,1-Диоксид 3-аллиламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина.

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида и аллилизотиоцианата по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3Бв-г; т.пл. 217-221oС.

1H-NMR (DMSO-d6): 3.83 (distorted t, 2H), 5.08-5.27 (m, 2H), 5.75-5.99 (m, 1H), 7.07 (s, 1 H), 7.49 (br.t, 1H), 11.1 (s, 1H).

ПРИМЕР 6
1,1-Диоксид 6-хлор-3-циклопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина.

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида и циклопропилизотиоцианата по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3Бв-г; т.пл. 272-273oС.

1H-NMR (DMSO-d6): 0.55 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.88 (br.s, 1H), 10.95 (br.s, 1H).

ПРИМЕР 7
1,1-Диоксид 6-хлор-3-гексиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина.

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида и н-гексилизотиоцианата по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3Бв-г; т.пл. 207-209oС.

1H-NMR (DMSO-d6): 0.87 (distorted t, 3Н), 1.28 (m, 6Н), 1.51 (m, 2H), 3.17 (q, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.30 (br.s, 1H), 11.01 (s, 1H).

ПРИМЕР 8
1,1-Диоксид 6-хлор-3-тетрадециламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина.

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида и н-тетрадецилизотиоцианата по методике, аналогичной методике, описанной в примере ЗБв-г; т.пл. 157-158oС.

1H-NMR (DMSO-d6): 0.85 (distorted t, 3Н), 1.25 (m, 22H), 1.50 (m, 2H), 3.19 (q, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.26 (br.s, 1H), 10.95 (br.s, 1H).

ПРИМЕР 9
1,1-Диоксид 6-хлор-3-метиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина.

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида и метилизотиоцианата по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3Бв-г; т.пл. >190oС (разлож.).

1H-NMR (DMSO-d6): 2.75 (s, 3Н), 7.02 (s, 1H), 7.25 (br., 1Н), 11.3 (br.s, 1H).

ПРИМЕР 10
1,1-Диоксид 3-бензиламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина.

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида и бензилизотиоцианата по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3Бв-г; т.пл. 223-226oС;
1H-NMR (DMSO-d6): 4.42 (d, 2Н), 7.05 (s, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.78 (br. t, 1H), 11.22 (br.s, 1H).

ПРИМЕР 11
1,1-Диоксид 6-хлор-3-октиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида и н-октилизотиоцианата по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3Бв-г; т.пл. 190oС (разлож).

1H-NMR (DMSO-d6): 0.85 (t, 3Н), 1.28 (m, 10Н), 1.50 (m, 2Н), 3.18 (q, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.25 (br.s, 1H), 10.2 (br.s, 1H).

ПРИМЕР 12
1,1-Диоксид 6-хлор-3-изобутиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина.

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида и изобутилизотиоцианата по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3Бв-г; т.пл. 262-264oС.

1H-NMR (DMSO-d6): 0.90 (d, 6Н), 2.85 (m, 1H), 3.02 (t, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.3 (br.s, 1H), 10.9 (br.s, 1H).

ПРИМЕР 13
1,1-Диоксид 6-хлор-3-(4-фенибутил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина.

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида и 4-фенилбутилизотиоцианата по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3Бв-г; т.пл. 201-205oC.

1H-NMR (DMSO-d6): 1.55 (m, 4Н), 2.6 (t, 2H), 3.2 (q, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 6H), 10.94 (br.s, 1H).

ПРИМЕР 14
1,1-Диоксид 6-хлор-3-(1,5-диметилгексил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина.

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида и 1,5-диметилгексилизотиоцианата по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3Бв-г; т.пл. 197-199oС (этилацетат).

1H-NMR (DMSO-d6): 0.85 (d, 6H), 1.12 (d, 3Н), 1.1-1.6 (m, 7Н), 3.77 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.12 (br.s, 1H), 10.72 (br.s, 1H).

ПРИМЕР 15
1,1-Диоксид 6-хлор-3-пропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина.

Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-диоксида 3,6-дихлор-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина и н-пропиламина по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1Бв, за исключением того, что смесь перемешивали в течение 16 ч при 60oС; т.пл. 258-261oС (этилацетат).

1H-NMR (DMSO-d6): 0.89 (t, 3H), 1.52 (sext, 2Н), 3.15 (q, 2H), 7.05 (s, 1Н), 7.29 (br.s, 1H), 10.95 (br.s, 1H).

ПРИМЕР 16
1,1-Диоксид (R)-6-хлор-3-(2-гидрокси-1-метилэтил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина.

Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-диоксида 3,6-дихлор-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина и (R)-(-)-2-амино-1-пропанола по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1Бб; т.пл. 203-204oС (вода).

1H-NMR (DMSO-d6): 1.11 (d, 3Н), 3.4 (d, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.95 (br.s, 1H), 7.05 (br.s, 1H), 7.09 (s, 1H), 10.8 (br.s, 1H).

ПРИМЕР 17
1,1-Диоксид (S)-6-хлор-3-(2-гидрокси-1-метилэтил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина.

Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-диоксида 3,6-дихлор-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина и L-аланинола по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1Бб; т.пл. 204-206oС (вода).

1H-NMR (DMSO-d6): 1.11 (d, 3Н), 3.4 (d, 2H), 3.78 (m, 1Н), 4.95 (br.s, 1Н), 7.05 (br.s, 1H), 7.09 (s, 1H), 10.8 (br.s, 1H).

ПРИМЕР 18
1,1-Диоксид (R)-3-втор-бутиламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина.

Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-диоксида 3,6-дихлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина и (R)-(-)-вторбутиламина по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1Бб; т.пл. 215-220oС (вода).

1H-NMR (DMSO-d6): 0.88 (t, 3Н), 1.11 (d, 3Н), 1.48 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.14 (br.s, lH), 10.75 (br.s,1H).

ПРИМЕР 19
1,1-Диоксид 3-бутиламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина.

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида и н-бутиламиноизотиоцианата по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3Бб-г; т.пл. 218-219oС.

1H-NMR (DMSO-d6): 0.90 (t, 3Н), 1.35 (sext, 2H), 1.50 (quint, 2H), 3.18 (q, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.25 (br.s, 1H), 10.95 (br.s, 1H).

ПРИМЕР 20
1,1-Диоксид 3-изопропиламино-7-метил-4,7-дигидропиразоло[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина.

а) 1-Метил-5-сульфамоилпиразол-4-карбогидразид
Этил-1-метил-5-сульфамоилпиразол-4-карбоксилат (1,0 г), полученный по методике Bellemin and Festal, J.Heterocycl.Chem., 1984, 21, 1017, перемешивали с 1 мл гидразинмо-ногидрата при комнатной температуре в течение 3 ч и затем выпаривали досуха. Остаток растворяли в 5 мл воды и экстрагировали 25 мл дихлорметана. Водную фазу выпаривали, получая 0,85 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде медленно кристаллизующегося масла. Растирание с 5 мл смеси 2: 1 метанола и этилацетата давало чистый продукт; т.пл. 172-173oС.

б) 1-Метил-4-(азидокарбонил)пиразол-5-сульфонамид
Раствор нитрита натрия (0,19 г) в 5 мл воды добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1-метил-5-сульфамоилпиразол-4-карбогидразида (0,55 г) в 8 мл 1 М хлористоводородной кислоты при 0oС. Получаемую смесь перемешивали в течение 15 мин и затем фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали водой и сушили в вакууме, получая 0,29 г (47%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого продукта. Продукт был чистым в соответствии с данными ТСХ (этилацетат), его использовали сразу в следующей стадии.

в) 1-Метил-4-(этоксикарбониламино)пиразол-5-сульфонамид
1-Метил-4-(азидокарбонил)пиразол-5-сульфонамид (0,29 г) добавляли в течение 5 мин к 10 мл абс. этанола при температуре флегмы. Получаемый раствор кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин и затем выпаривали, получая 0,33 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, содержащего небольшой остаток этанола. Продукт использовали без очистки для следующей стадии.

г) N-(4-Этоксикарбониламино-1-метил-5-пиразолсульфонил)-N'-изопропилтиомочевина
Смесь 1-метил-4-(этоксикарбониламино)пиразол-5-сульфонамида (0,42 г), карбоната калия (0,34 г) и изопропилизотиоцианата (280 мкл) в 10 мл сухого ацетона нагревали при 55oС в течение 18 ч и затем выпаривали досуха. Остаток растворяли в 10 мл воды и добавлением по каплям 4 М хлористоводородной кислоты устанавливали рН до 2. Осадок отделяли фильтрованием, промывали небольшим количеством воды и сушили, получая 0,38 г (64%) указанного в заголовке соединения, т.пл. 141-144oС.

д) 1,1-Диоксид 4-этоксикарбонил-3-изопропиламино-7-метил-4,7-дигидропиразоло[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина
К перемешиваемому раствору N-(4-этоксикарбониламино)-1-метил-5-пиразолсульфонил)-N'-изопропилтиомочевины (0,37 г) и триэтиламина (0,45 мл) в 5 мл сухого ТГФ при 0oС добавляли 1,0 мл 20% раствора фосгена в толуоле. Смесь перемешивали при 0oС в течение 30 мин и затем выпаривали досуха. Остаток растирали с 10 мл воды, фильтровали, промывали на фильтре водой и сушили, получая 0,27 г (82%) указанного в заголовке соединения; т.пл. 141-145oС.

е) 1,1-Диоксид 3-изопропиламино-7-метил-4,7-дигидропиразоло[4,3-е] -1,2,4-тиадиазина
Смесь 7,7-диоксида 4-этоксикарбонил-5-изопропиламино-1-метил-1, 4-дигидропиразоло[4,3-е] -1,2,4-тиадиазина (0,23 г) в 2 мл 2 М водного гидроксида натрия нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и рН устанавливали до 2 добавлением по каплям 4 М хлористоводородной кислоты. После перемешивания в течение 15 мин осадок отделяли фильтрованием, промывали небольшим количеством воды и сушили, получая 0,11 г (61%) указанного в заголовке соединения; т.пл. 242-243oС.

1H-NMR (DMSO-d6): (ppm) 10.25 (s, 1H, NH), 7.42 (s, 1Н, 3-Н), 7.21 (br.d, 1 H, NH), 3.98-3.75 (m, 4H, CH and N-СН3), 1,15 (d, 6Н, СН3).

ПРИМЕР 21
1,1-Диоксид 3-изопропил-6-метил-4Н-тиазоло[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина.

Указанное в заголовке соединение можно получить по методике, аналогичной методике, описанной в примере 20, исходя из этил-2-метил-5-сульфамоилтиазол-4-карбоксилата, который, в свою очередь, получали по методике Tamura et al.,Chem.Pharm.Bull., 1971, 19, 119.

Пример А.

1,1-Диоксид 6-хлор-3-(циклогексилметил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина.

а) N-(3-Амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-циклогексилметилтиомочевина
трет-Бутоксид калия добавляли к раствору гидрохлорида 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида в сухом N,N-диметилформамиде с перемешиванием на ледяной бане. Через 10 мин к получаемой суспензии по каплям добавляли циклогексилметилизотиоцианат и смесь перемешивали в течение 3,5 час при 0-20oС. Большую часть растворителя упаривали при 40oС и остаток растворяли в 25 мл воды, обрабатывали обесцвечивающим углем и фильтровали. Подкисление фильтрата уксусной кислотой до рН 3-4 и фильтрование давало указанное в заголовке соединение (выход 8%) в виде сиропа.

1H-NMR (DMSO-d6): 0.95 (m, 2H), 1.25 (m, 3Н), 1.70 (m, 6H), 3.45 (d, 2H, СН2), 4.45 (br, HDO+NH), 6.65 (s, 1H, H-4).

б) 1,1-Диоксид 6-хлор-3-(циклогексилметил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина
Фосген добавляли по каплям к раствору N-(3-амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-циклогексилметилтиомочевины и сухого триэтиламина в сухом тетрагидрофуране с перемешиванием при 0oС. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 0oС и выпаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата, преципитат выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили, получая указанное в заголовке соединение (выход 68%); т.пл. >200oС.

1H-NMR (DMSO-d6): 0.90 (m, 2H), 1.15 (m, 3Н), 1.70 (m, 6H), 3.05 (t, 2H, CH2), 7.05 (s, 1H, Н-5), 7.25 (br, 1H, NH), 10.95 (br.s, 1H, NH). MS: M/e 333 (M+).

Пример Б.

3-(6-Хлор-1,4-дигидро-1,1-диоксотиено[3,2-е] -16, 2,4-тиадиазин-3-иламино)бутановая кислота.

Этил-3-(6-хлор-1,4-дигидро-1,1-диоксотиено[3,2-е] -16,2,4-тиадиазин-3-иламино)бутаната гидролизовали до кислоты смешиванием с 5 мл 2 н. гидрооксида натрия в течение 2 час при комнатной температуре. Раствор обрабатывали обесцвечивающим углем, фильтровали и подкисляли соляной кислотой до рН 2. Получаемый преципитат выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили, получая указанное в заголовке соединение (выход 64%); т.пл. 218-223oС.

1H-NMR (DMSO-d6): 1.19 (d, 3Н, СН3), 2.49 (m, 2H, CH2), 4.1 (m, 1H, СН), 7.06 (s, 1H, Н-5), 7.25 (br, 1H, NH), 10.99 (s, 1H, NH), 12.38 (br.s, 1H, OH). MS: M/e 305/307 (M-H2O)+. (C9H10ClS2) вычислено,%: С 33,39, Н 3,11, N 12,98; найдено,%: C 33,62, H 3,11, N 12,81.5


Формула изобретения

1. Производные конденсированного 1,2,4-тиадиазина общей формулы 1

где В представляет >NR5, где R5 представляет водород, или R5 и R4 вместе представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 кольца формулы 1;
D представляет S(=O)2-;
R1 представляет водород;
R4 представляет водород, или R4 вместе с R5 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I, или R1 вместе с R4 представляет одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I;
R2 представляет водород, С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, С2-6-алкенил;
R3 представляет R8, арил, замещенный С1-6-алкилом, где R8 представляет водород, С3-6-циклоалкил, или (С3-6-циклоалкил)С1-6-алкил, неразветвленный или разветвленный С1-18-алкил, необязательно моно- или полизамещенный гидрокси, С3-6-циклоалкилом, арилом, карбокси;
А вместе с 5 и 6 атомами углерода формулы I представляют 5-членную гетероциклическую систему, содержащую один или два атома азота или один атом серы, причем гетероциклические системы необязательно моно- или полизамещены галогеном, при условии исключения следующих соединений: 1,1-диоксид 3-аминоимидазо[4,5-e] -1,2,4-тиадиазина и 1,1-диоксид 3-(бензоиламино)имидазо [4,5-e]-1,2,4-тиадиазина, или его соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

2. Соединение по п.1, где R2 представляет водород или С1-6-алкил.

3. Соединение по п.1 или 2, где R3 представляет R8 или арил, причем арильные группы необязательно замещены С1-6-алкилом, где R8 представляет водород, C3-6-циклоалкил, (С3-6-циклоалкил)С1-6-алкил, или неразветвленный или разветвленный С1-18алкил, необязательно замещенный гидрокси.

4. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где R3 представляет вторичный С3-6-алкил, третичный С4-6-алкил, С3-6-циклоалкил или (С3-6-циклоалкил) метил.

5. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где А вместе с атомами углерода 5 и 6 формулы I образуют 5-членную гетероциклическую систему, содержащую один гетероатом, выбранный из азота и серы, причем гетероциклическая система необязательно моно- или дизамещена галогеном.

6. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где А вместе с атомами углерода 5 и 6 формулы I образуют 5-членную гетероциклическую систему, содержащую два гетероатома, выбранные из азота и серы, причем гетероциклическая система необязательно замещена галогеном.

7. Соединение по любому одному из пп.1-6, где общая формула I представляет

где R1, R4, R5 независимо представляют водород, или R4 вместе с R5 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I и R1 такой, как определено выше, или R4 вместе с R1 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I и R5 такой, как определено выше;
D представляет -S(=O)2-;
А, R2 и R3 такие, как определено выше.

8. Соединение по п.7, где R1 и R4 представляют водород.

9. Соединение по п. 7 или 8, где R1 вместе с R4 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I.

10. Соединение по любому одному из пп.7-9, где R4 вместе с R5 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I.

11. Соединение по любому одному из пп.7-10, где D представляет -S(=O)2.

12. Соединение, выбранное из следующих:
1,1-диоксид 6-хлор-3-(1,2-диметилпропил)амино-4Н-тиено[3,2-e] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-этиламино-4Н-тиено[3,2-e]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-e]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид(R)-6-хлор-3-(1-фенилэтил)амино-4Н-тиено[3,2-e] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-аллиламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-e]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-циклопропиламино-4Н-тиено[3,2-e]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-гексиламино-4Н-тиено[3,2-e]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-тетрадециламино-4Н-тиено[3,2-e]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-метиламино-4Н-тиено[3,2-e]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-бензиламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-e]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-октиламино-4Н-тиено[3,2-e]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-изобутиламино-4Н-тиено[3,2-e]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-(4-фенилбутил)амино-4Н-тиено[3,2-e] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-(1,5-диметилгексил)амино-4Н-тиено[3,2-e]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 6-хлор-3-пропиламино-4Н-тиено[3,2-e]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид (R)-6-хлор-3-(2-гидрокси-1-метилэтил)амино-4Н-тиено[3,2-e] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид (S)-6-хлор-3-(2-гидрокси-1-метилэтил)амино-4Н-тиено[3,2-e] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид (R)-3-втор-бутиламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-e] -1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-бутиламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-e]-1,2,4-тиадиазина;
1,1-диоксид 3-изопропиламино-7-метил-4,7-дигидропиразоло[4,3-e]-1,2,4-тиадиазина.

13. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, которые действуют в качестве средств, открывающих КАТФ-регулируемые калиевые каналы.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая действием на КАТФ-регулируемые калиевые каналы, отличающаяся тем, что она в качестве активного компонента содержит соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, ассоциированное с фармацевтически приемлемым наполнителем.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что она может быть использована в форме пероральной дозированной единицы или парентеральной дозированной единицы.

16. Соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемая соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием или любой оптический изомер или смесь оптических изомеров, включая рацемическую смесь, или любая таутомерная форма для терапевтического использования через воздействие на КАТФ-регулируемые калиевые каналы.

17. Соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемая соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием или любой оптический изомер или смесь оптических изомеров, включая рацемическую смесь, или любая таутомерная форма для изготовления лекарственного препарата для воздействия на КАТФ-регулируемые калиевые каналы.

18. Метод воздействия на КАТФ-регулируемые калиевые каналы у субъекта, нуждающегося в этом, заключающийся во введении эффективного количества соединения по любому из пп.1-13 этому субъекту.

Приоритет по пунктам
17.01.1996 - по пп.1-3, 5-6, 8-11, 13-18;
16.01.1997 - по п.4;
в основном 17.01.1996, в частности 27.08.1996 - по п.7;
17.01.1996 - соединения 1, 15, 19 по п.12;
27.08.1996 - соединения 2, 3 по п.12.

16.01.1997 - соединения 4-14, 16-18, 20 по п.12.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии

Изобретение относится к новым производным 5Н-тиазол[3,2-а]пиримидина общей формулы I, где R1 обозначает (низш.)алкил или бензил; R2 обозначает (низш.) алкил, (низш.)алкоксигруппу, -O(CH2)nN(R13)(R14) или -N(R15)(CH2)nN(R13)(R14); R3-R14 каждый обозначает водород, галоген, (низш

Изобретение относится к области органической химии

Изобретение относится к новому трициклическому производному пиразола или его фармацевтически приемлемой соли

Изобретение относится к соединениям формулы (I): где -A= B-C= D - обозначает -CH=CH-CH=CH-группу, в которой 1 или 2 CH могут быть заменены азотом; Ar обозначает фенил или нафтил, незамещенные или одно-, двух- или трехкратно замещенные с помощью H, Гал, Q, алкенила с количеством C-атомов вплоть до 6, Ph, OPh, NO2, NR4R5, NHCOR4, CF3, OCF3, CN, OR4, COOR4, (CH2)n COOR4, (CH2)nNR4R5, -N=C=O или NHCONR4R5 фенил или нафтил; R1, R2, R3 каждый независимо друг от друга отсутствуют или обозначают H, Гал, Q, CF3, NO2, NR4R5, CN, COOR4 или CHCOR4; R4, R5 каждый независимо друг от друга обозначают H или Q или вместе также обозначают -CH2-(CH2)N-CH2-; Q обозначает алкил с 1-6 C-атомами; Ph обозначает фенил; X обозначает O или S; Гал обозначает F, Cl, Br или I; "n" обозначает 1, 2 или 3; а также к их солям, за исключением 4-метил-N-(2,1,3-бензотиадиазол- 5-ил)бензолсульфонамида, 4-нитро-N-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)- бензолсульфонамида и 4-амино-N-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)- бензолсульфонамида

Изобретение относится к области получения новых гетероциклических О-дикарбонитрилов, которые могут быть использованы для получения различных гексазоцикланов, полезных в качестве активных сред жидких и твердых лазеров, сцинтилляторов, для трансформации коротковолнового излучения в длинноволновое при передаче информации по волоконно-оптическим линиям связи и т.д

Изобретение относится к органической химии

Изобретение относится к медицине и касается способа ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, Erb-b2, Erb-b3 или Erb-b4, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества азотсодержащего гетероциклического соединения, который заключается в том, что в качестве азотсодержащего гетероциклического соединения используют соединение формулы I, где R1-R9 имеют указанные в формуле изобретения значения, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, содержащую их фармацевтическую композицию и противозачаточную композицию на их основе

Изобретение относится к арилалкилтиадиазинонам формулы (I) где R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, обозначает H или A; R3 и R4 каждый независимо друг от друга, обозначает -OH, -OR10, -S-R10, -SO-R10, -SO2-R10, Гал, метилендиокси-группу, -NO2- NH2, HHR10 или -NR10R11; R5 обозначает незамещенный или одно- или двухкратно замещенный с помощью R6 и/или R7 фенильный остаток; Q отсутствует или обозначает алкилен с 1-6 C-атомами; R6 и R7 каждый, независимо друг от друга, обозначает -NH2, -NR8R9, -NHR10, -NR10R11, -NO2, Гал, -CN, -OA, -COOH или -COOA; R8 и R9 каждый, независимо друг от друга, обозначает H; ацил с 1-8 C-атомами; который может быть замещен 1-5 атомами фтора и/или хлора; -COOA, -S-A, -SO-A, -SO2A, -CONH2, -CONHA, -CONA2, -CO-COOH, -CO-COOA, -CO-CONH2, -CO-CONHA или -CO-CONA2; A обозначает алкил с 1-6 C-атомами, который может быть замещен 1-5 атомами фтора и/или хлора; R10 и R11 каждый, независимо друг от друга, обозначает A, циклоалкил с 3-7 C-атомами, метиленциклоалкил с 4-8 C-атомами или алкенил с 2-8 C-атомами; и Гал обозначает фтор, хлор, бром или иод; а также к их физиологически приемлемым солям

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-20T13:39:17
Наверх