Новые производные азолидиндиона, способ их получения (варианты), фармацевтические композиции на их основе, способ предупреждения или лечения, способ снижения глюкозы и промежуточное соединение

 

Изобретение относится к новому производному азолидиндиона формулы (I), где один из X, Y и Z обозначает С=O или C=S, и один из оставшихся X, Y и Z обозначает группу С=, а другие группу С=С; R¹, R² и R³ являются заместителями или по X, Y и Z, или по атому азота и могут быть одинаковыми или различными и обозначать водород, галоген, гидрокси, нитро, и т.д., группа -(CH₂)_n-O- и может присоединяться через атом азота или X, Y, Z, n равно 1-4, Ar обозначает фенилен или нафтилен, R⁴ обозначает водород или образует связь с группой А, А обозначает азот или CR⁵, R⁵ обозначает водород, галоген или образует связь с R⁴, В означает О или S, когда А является CR⁵, и В означает О, когда А является N, его таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфные формы, фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Способ получения соединения формулы (I) путем взаимодействия соединения формулы (VIII) с соединением формулы (XII), и т. д. Фармацевтическая композиция, обладающая антидиабетической активностью, содержащая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или сольват. Способ предупреждения или лечения заболеваний, при котором невосприимчивость к инсулину лежит в основе их патофизиологического механизма, включающий введение соединения формулы (I) нуждающемуся в этом пациенту. Способ снижения глюкозы в крови, триглициридов или свободных жирных кислот в плазме, включающий введение соединения формулы (I) нуждающемуся в этом пациенту. Промежуточное соединение формулы (III), где G обозначает -СНО, -NH₂, -CH=NOH и т.д., J обозначает гидроксигруппу, галоген, R обозначает водород, низший алкил, один из X, Y и Z обозначает С=O или C=S, и один из оставшихся X, Y и Z обозначает группу С=, а другие группу С=С; R¹, R² и R³ являются заместителями или по X, Y и Z, или по атому азота и могут быть одинаковыми или различными и обозначать водород, галоген, гидрокси, нитро, и т.д., или любые два из ¹, R², R³ вместе с соседними атомами, к которым они присоединяются, могут образовывать замещенный или незамещенный цикл из 4-7 атомов с одной или более двойными связями, и т. д., группа -(СН₂)_n-O- и может присоединяться через атом азота или X, Y, Z, n равно 1-4, Ar обозначает фенилен или нафтилен, R⁴ обозначает водород или образует связь с группой А, А обозначает азот или CR⁵, R⁵ обозначает водород, галоген или образует связь с R⁴, В означает О или S, когда А является CR⁵, и В означает О, когда А является N. Технический результат - новые производные азолидиндиона. 13 с. и 11 з.п.ф-лы, 3 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. таблицы). Т Т

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы (I) его таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфные модификации, его фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сольваты, где один из X, или Z обозначает С= O или C= S, и один из оставшихся X, Y и Z обозначает группу С= , а другие группу С= С; R¹, R² и R³ являются заместителями или по X, Y или Z, или по атому азота, и могут быть одинаковыми или различными и обозначать водород, галоген, гидрокси или нитро или СF₃, C_1-6алкил, алкокси, фенил, фенил-C_1-6-алкил, ацил, ацилокси, амино, C_1-6ациламино, аминоалкил, арилокси, алкиламино или алкоксиалкил, при условии, что, когда R¹, R², R³ являются заместителями по атому азота, то они не означают водород, галоген, нитро, или любые два из R¹, R², R³ вместе с соседними атомами, к которым они присоединяются, могут также образовывать замещенную или незамещенную циклическую структуру, состоящую из 4 до 7 атомов, с одной или более двойными связями, которая может быть карбоциклической и может содержать один или два гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; связывающая группа, представленная -(СН₂)_n-O-, может присоединяться или через атом азота или через X, Y или Z, где n является целым числом в интервале от 1 до 4; Аr обозначает фенилен или нафтилен необязательно замещенный _1-3алкоксигруппой; R⁴ обозначает водород, или образует связь с соседней группой А; А обозначает атом азота или группу CR⁵, где R⁵ обозначает водород, галоген или R⁵ образует связь с R⁴; В обозначает атом кислорода или атом серы, когда А является CR⁵; и В обозначает атом кислорода, когда А является атомом азота.

2. Соединение по п. 1, в котором Х является С= O или C= S, а Y и Z выбраны из = С и С= С.

3. Соединение по п. 1, в котором Y является С= O или C= S, а Х и Z выбраны из = С и С= С.

4. Соединение по п. 1, в котором Z является С= O или C= S, а Х и Y выбраны из = С и С= С.

5. Соединение по п. 1, в котором один из R¹, R² или R³ является заместителем по атому азота и выбран из (C₁-С₆)алкила, фенила, замещенного или незамещенного фенил(C_1-6)алкила; амино(C₁-С₆)алкила; и ацильных групп.

6. Соединение по п. 1, в котором циклическая структура, образованная любыми двумя из R¹, R² или R³ вместе с соседними атомами, к которым они присоединяются, является замещенной, и заместители выбраны из группы, содержащей галоген, алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, гетероциклил, гетероарил, гетероаралкил, гидрокси, ацил, ацилокси, гидроксиалкил, амино, ацил, ацилокси, ациламино, аминоалкил, арилокси, алкоксикарбонил, алкиламино, алкоксиалкил, карбоновой кислоты или ее производных, или сульфокислоты, или ее производных.

7. Соединение по п. 1, в котором циклическая структура, образованная любыми двумя R¹, R² или R³ является фенильным, пиридильным, тиенильным или пиразольным кольцом, необязательно замещенным C_1-6-алкилом, или C_1-6-алкокси группой.

8. Способ получения соединения формулы (I) его таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфных форм и их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, где один из X, Y и Z обозначает С= O или C= S, и один из оставшихся X, Y и Z обозначают группу С= , а другие - группу С= С; R¹, R² и R³ являются заместителями или по X, Y или Z, или по атому азота и могут быть одинаковыми или различными, и обозначают водород, галоген, гидрокси или нитро СF₃, C_1-6алкил, алкокси, фенил, фенил С_1-6алкил, ацил, ацилокси, амино, C_1-6ациламино, аминоалкил, арилокси, алкиламино, алкоксиалкил, при условии, что, когда R¹, R², R³ являются заместителями по атому азота, они не означают водород, галоген, нитро, или любые два из R¹, R², R³ вместе с соседними атомами, к которым они присоединяются, могут также образовывать замещенную или незамещенную циклическую структуру, состоящую из 4 до 7 атомов, с одной или более двойными связями, циклическая структура может быть карбоциклической или содержать один или два гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; связывающая группа, представленная -(СН₂)_n-O-, может присоединяться через атом азота или через X, Y, Z, где n является целым числом в интервале от 1 до 4; Ar обозначает фениленовую или нафтиленовую группу, необязательно замещенную C_1-3-алкоксигруппой; R⁴ обозначает водород, или образует связь вместе с соседней группой А; А обозначает атом азота или CR⁵, где R⁵ обозначает водород, галоген или R⁵ образует связь с R⁴; а В обозначает атом кислорода или серы, в том случае, когда А является CR⁵; и В представляет О, когда А является азотом, включающий: взаимодействие соединения формулы (VIII)
где R¹, R², R³, X, Y, Z и n определены ранее и L¹ является атомом галогена или уходящей группой, с соединением формулы (XII)

где R⁴, А, В и Ar определены ранее и R⁶ является водородом или азотзащитной группой, которая удаляется общепринятыми способами.

9. Способ получения соединения формулы (I)

их таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфных форм, фармацевтически приемлемых солей или фармацевтически приемлемых сольватов, где один из X, Y и Z обозначает С= O или C= S, и одна из оставшихся X, Y и Z обозначают группу С= , а другие - группу С= С; R¹, R² и R³ являются заместителями или по X, Y или Z, или по атому азота и могут быть одинаковыми или различными, и обозначают водород, галоген, гидрокси или нитрогруппы, СF₃, C_1-6 алкил, алкокси, фенил, фенилС_1-4алкил, ацил, ацилокси, амино, C_1-6 ациламино, аминоалкил, арилокси, алкиламино, алкоксиалкил, при условии, что когда R¹, R², R³ являются заместителями по атому азота, они не означают водород, галоген, нитро, или любые два из R¹, R², R³ вместе с соседними атомами, к которым они присоединяются, образуют замещенную или незамещенную циклическую структуру, состоящую от 4 до 7 атомов, с одной или более двойными связями, циклическая структура может быть карбоциклической или содержать один или два гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; связывающая группа, представленная -(CH₂)_n-O-, может присоединяться через атом азота или через X, Y, Z, n является целым числом в интервале от 1 до 4; Аr обозначает фениленовую или нафтиленовую группу, необязательно замещенную C_1-3алкоксигруппой; R⁴ обозначает водород; А обозначает группу CR⁵, где R⁵ обозначает водород; В обозначает атом кислорода или серы,
а) взаимодействие соединения формулы (IV)

где X, Y, Z, R¹, R² и R³ определены ранее, и атом Н присоединяется к одному из атомов азота кольца, с соединением формулы (V)
L¹(CH₂)_n-O-Ar-G (V)
где Аr и n, как определено ранее, и L¹ является атомом галогена или уходящей группой, и G является СНО группой, с получением соединения формулы (III)

где G обозначает -СНО группу, и X, Y, Z, R¹, R², R³, n и Аr, как определено ранее,
b) взаимодействие соединения общей формулы (III), полученного на этапе а), указанном выше, с тиазолидин-2,4-дионом или оксазолидин-2,4-дионом с получением соединения формулы (X)

где R¹, R², R³, X, Y, Z, n, Ar, определены ранее, и В обозначает атом серы или кислорода, и удаление воды, образовавшейся в ходе реакции, и
с) восстановление соединения формулы (X), полученного на этапе (b), с получением соединения формулы (XI),

в которой R¹, R², R³, X, Y, Z, n, Аr определены ранее, и В обозначает атом серы или кислорода.

10. Способ получения соединения формулы (I)

его таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфных форм фармацевтически приемлемых солей или фармацевтически приемлемых сольватов, где один из X, Y и Z обозначает С= O или C= S, и один из оставшихся X, Y и Z обозначают группу С= , другие - группу С= С; R¹, R² и R³ являются заместителями или по X, Y или Z, или по атому азота и могут быть одинаковыми или различными, и обозначают водород, галоген, гидрокси или нитро, СF₃, C_1-6алкил, алкокси, фенил, фенилС_1-6алкил, ацил, ацилокси, амино, C_1-6ациламино, аминоалкил, арилокси, алкиламино, алкоксиалкил, при условии, когда R¹, R², R³ являются заместителями по атому азота, они не означают водород, галоген, нитро или любые два из R¹, R², R³ вместе с соседними атомами, к которым они присоединяются, могут также образовывать замещенную или незамещенную циклическую структуру, состоящую из 4 до 7 атомов, с одной или более двойными связями, циклическая структура может быть карбоциклической или содержать один или два гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; связывающая группа, представленная -(СН₂)_n-O-, может присоединяться или через атом азота, или через X, Y или Z, где n является целым числом в интервале от 1 до 4; Аr обозначает фениленовую или нафтиленовую группу, необязательно замещенную C_1-3 алкоксигруппой; R⁴ обозначает водород или образует связь с соседней группой А; А обозначает атом азота или группу CR⁵, где R⁵ обозначает водород, галоген или R⁵ образует связь с R⁴; В обозначает атом кислорода или серы, в том случае, когда А является CR⁵; и В обозначает атом кислорода, когда А является атомом азота, включающий:
а) взаимодействие соединения формулы (XVII)

где R¹, R² и R³, определены ранее, X обозначает С= O или C= S и Y обозначает С= С; или R² и R³ вместе с Y образуют циклическую структуру, как было указано ранее, где Х обозначает С= O или C= S, Y обозначает С= С и R¹ был обозначен ранее, с соединением формулы (XVIII),

где Аr, R⁴, А, В и n определены ранее, D может быть -CN или -С(OR⁷)₃, где R⁷ является (C₁-C₄)алкилом, или -C(= O)-R⁸, где R⁸ может быть выбран из -ОН, Cl, Br, I, -NH₂, -NHR, OR, где R является низшим алкилом; или R⁸ может быть O-(C= O)-R⁹, где R⁹ может быть линейной или разветвленной (C₁-C₅)алкильной группой.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что в соединение формулы XVII и формулы XVIII образуют соединение формулы 1 через образование промежуточного соединения формулы (XIX)

где X, Y, R¹, R², R³, n, Ar, R⁴, А и В определены как в п. 10, где соединение формулы XIX циклизуется с образованием соединения формулы I.

12. Способ получения соединения формулы (I)

где А обозначает CR⁵, где R⁵ является водородом, и В обозначает атом кислорода или серы, а X, Y, Z, R¹, R², R³, Ar и n определены в любом одном из пп. 1-7, включающий взаимодействие соединения формулы (XIV)

где R¹, R², R³, X, Y, Z, n, Ar определены выше, J является атомом галогена или гидроксигруппой и R является низшим алкилом, с мочевиной, в том случае, когда J является гидроксигруппой, или с тиомочевиной, когда J является атомом галогена, и обработку кислотой.

13. Способ получения соединения формулы (I)

его таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфные модификации, его фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сольваты, где один из X, или Z обозначает С= O или C= S, и один из оставшихся X, Y и Z обозначает группу С= , а другие группу С= С; R¹, R² и R³ являются заместителями или по X, Y или Z, или по атому азота, и могут быть одинаковыми или различными и обозначать водород, галоген, гидрокси или нитро или СF₃, C_1-6алкил, алкокси, фенил, фенилC_1-6алкил, ацил, ацилокси, амино, C_1-6aциламино, аминоалкил, арилокси, алкиламино или алкоксиалкил, при условии, когда R¹, R², R³ являются заместителями по атому азота, они не могут быть водородом, галогеном, нитро или любые два из R¹, R², R³ вместе с соседними атомами, к которым они присоединяются, могут также образовывать замещенную или незамещенную циклическую структуру, состоящую из 4 до 7 атомов, с одной или более двойными связями, циклическая структура может быть карбоциклической или содержать один или два гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; связывающая группа, представленная -(СН₂)_n-O-, может присоединяться как через атом азота, так и через X, Y и Z, где n обозначает целое число в интервале от 1 до 4; Аr обозначает фенилен или нафтилен, необязательно замещенный C_1-3алкоксигруппой; R⁴ обозначает атом водорода или образует связь вместе с соседней А; А является азотом или CR⁵, где R⁵ является водородом, галогеном или R⁵ образует связь вместе с R⁴; В обозначает кислород, атом серы, когда А является CR⁵; и В обозначает атом кислорода, когда А обозначает азот, включающий:
а) взаимодействие соединения формулы (III)

где G обозначает СНО-группу, а другие символы определены ранее, с гидроксиламин гидрохлоридом, с последующим восстановлением борогидридом щелочного металла с получением соединения формулы (XVI)

где все символы определены ранее, и
b) взаимодействие соединения формулы (XVI) с галогенкарбонил изоцианатом, или алкоксикарбонил изоцианатом, или изоцианатом калия, с последующей обработкой карбонилирующим реагентом с получением соединения общей формулы (I), где R¹, R², R³, X, Y, Z, n и Аr определены выше, и А обозначает атом азота, а В - атом кислорода.

14. Способ получения соединения общей формулы (I), где Х обозначает С= O, Y обозначает С= С, Z обозначает = С, n обозначает целое число 1, R¹ обозначает метильную группу, В обозначает атом серы, R² и R³ вместе с Y образуют фенильное кольцо, предоставленное формулой (XX)

включающий:
а) восстановление соединения формулы (XXI),

где R¹⁰ является низшим алкилом с использованием общепринятых условий восстановления, с получением соединения формулы (XXII)

где R¹⁰, определен выше,
b) гидролиз соединения формулы (XXII), с использованием общепринятых условий с получением соединения формулы (XXIII),

с) взаимодействие соединения формулы (XXIII) с галоидангидридом или галогенирующим реагентом с получением соединения формулы (XXIV)

где D обозначает СОСl, COBr или -С(= O)-O-(C= O)-R⁹, где R⁹ обозначает метил или трет-бутил,
d) взаимодействие соединения формулы (XXIV) с соединением формулы (XXV)

с получением соединения формулы (XX), определенного выше, через образование промежуточного соединения формулы (XXVI)

е) и необязательно превращение соединения формулы (XX) в его фармацевтически приемлемые соли, полиморфные модификации, сольваты.

15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что соединение формулы (XXVI)

циклизуется с образованием соединения формулы (XX).

16. Соединение, которое выбрано из группы, включающей следующие соединения:
5-[4-[2-[2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил] этокси] фенилметил] тиазолидин-2,4-дион и его соли,
5-[4-[2-[2-этил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил] этокси] фенилметил] тиазолидин-2,4-дион и его соли,
5-[4-[2-[4-метил-2-пропил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил] этокси] фенилметил] тиазолидин-2,4-дион и его соли,
5-[4-[2-[2-бутил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил] этокси] фенилметил] тиазолидин-2,4-дион и его соли,
5-[4-[2-[2-этил-4-фенил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил] этокси] фенилметил] тиазолидин-2,4-дион и его соли,
5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил] метокси] фенилметил] тиазолидин-2,4-дион и его соли, и полиморфные модификации,
5-[4-[[3-этил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил] метокси] фенилметил] тиазолидин-2,4-дион и его соли,
5-[4-[2-[2-метил-4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинил] этокси] фенилметил] тиазолидин-2,4-дион и его соли,
5-[4-[2-[6,7-диметокси-2-этил-4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинил] этокси] фенилметил] тиазолидин-2,4-дион и его соли,
5-[4-[2-[2-этил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил] этокси] фенилметил] оксазолидин-2,4-дион и его соли,
5-[4-[2-[4-метил-2-пропил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил] этокси] фенилметил] оксазолидин-2,4-дион и его соли,
5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил] метокси] фенилметил] оксазолидин-2,4-дион и его соли,
2-[4-[2-[2-этил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил] этокси] фенилметил] -1,2,4-оксодиазолидин-3,5-дион и его соли,
2-[4-[2-[4-метил-2-пропил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил] этокси] фенилметил] -1,2,4-оксодиазолидин-3,5-дион и его соли,
2-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил] метокси] фенилметил] -1,2,4-оксадиазолидин-3,5-дион и его соли,
5-[4-[2-[2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил] этокси] фенилметилен] тиазолидин-2,4-дион и его соли,
5-[4-[2-[2-этил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил] этокси] фенилметилен] тиазолидин-2,4-дион и его соли,
5-[4-[2-[4-метил-2-пропил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил] этокси] фенилметилен] тиазолидин-2,4-дион и его соли,
5-[4-[2-[2-этил-4-фенил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил] этокси] фенилметилен] тиазолидин-2,4-дион и его соли,
5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил] метокси] фенилметилен] тиазолидин-2,4-дион и его соли,
5-[4-[[3-этил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил] метокси] фенилметилен] тиазолидин-2,4-дион и его соли,
5-[4-[2-[2-метил-4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинил] этокси] фенилметилен] тиазолидин-2,4-дион и его соли,
5-[4-[2-[2-этил-4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинил] этокси] фенилметилен] тиазолидин-2,4-дион и его соли,
5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил] метокси] -3-метоксифенилметилен] тиазолидин-2,4-дион и его соли,
5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил] метокси] фенилметил] тиазолидин-2,4-дион, натриевая соль и ее полиформные модификации,
5-[4-[2-[2-метил-4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинил] этокси] фенилметил] тиазолидин-2,4-дион, натриевая соль,
5-[4-[2-[2-этил-4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинил] этокси] фенилметил] тиазолидин-2,4-дион, натриевая соль,
5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил] метокси] фенилметил] тиазолидин-2,4-дион, калиевая соль,
5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил] метокси] фенилметилен] тиазолидин-2,4-дион, натриевая соль.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая антидиабетической активностью, включающая активное соединение, фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или сольват, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного соединения соединение формулы I

как определено в любом из пунктов 1-5 или 14.

18. Фармацевтическая композиция, обладающая антидиабетической активностью, включающая активное соединение, фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или сольват, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного соединения соединение формулы I

как определено в любом из пп. 1-7 или 16.

19. Фармацевтическая композиция по п. 17 или 18 в форме таблеток, капсул, порошка, сиропа, раствора или суспензии.

20. Способ предупреждения или лечения заболеваний, при которых невосприимчивость к инсулину лежит в основе их патофизиологического механизма, включающий введение соединения формулы (I) по пп. 1-7 или 16, а также фармацевтически приемлемых носителя, разбавителя или наполнителя нуждающемуся в этом пациенту.

21. Способ по п. 20, в котором заболеванием является диабет II типа, нарушенная глюкозотолерантность, дислипидемия, гипертония, коронарные заболевания, сердечно-сосудистое нарушение, атеросклероз, невосприимчивость к инсулину, связанная с ожирением и псориазом, осложнение при диабете, синдром поликистоза яичников (СПКЯ), почечное заболевание, диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертонический нефросклероз, поздняя стадия почечных заболеваний, микроальбуминурия, алиментарное нарушение.

22. Способ снижения глюкозы в крови, триглицеридов или свободных жирных кислот в плазме, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения формулы I по любому из пп. 1-7 или 16 и фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или сольвата.

23. Промежуточное соединение формулы (III)

где G обозначает -СНО, -NH₂, -CH= NOH, -CH₂NHOH, -CH₂N(OH)CONH₂, или CH₂CH(J)-COOR, J обозначает гидрокси-группу, атом галогена, R обозначает водород или низший алкил; один из X, Y и Z обозначает С= O или C= S, и один из оставшихся X, Y и Z обозначают группы С= , а другие С= С; R¹, R² и R³ являются заместителями или по X, Y или Z, или по атому азота и могут быть одинаковыми или различными, и обозначают водород, галоген, гидрокси или нитрогруппы, СF₃, C_1-6алкил, алкокси, фенил, фенилС_1-6 алкил, ацил, ацилокси, амино, C_1-6ациламино, аминоалкил, арилокси, алкиламино, алкоксиалкил, при условии, когда R¹, R², R³ являются заместителями по атому азота, они не могут быть водородом, галогеном, нитро группами; или любые два из R¹, R², R³ вместе с соседними атомами, к которым они присоединяются, могут также образовывать замещенную или незамещенную циклическую структуру, содержащую от 4 до 7 атомов, с одной или более двойными связями, которая может быть карбоциклической или содержать один или два гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; связывающая группа, представленная -(CH₂)_n-O-, может присоединяться как через атом азота, так и через X, Y и Z, где n является целым числом в интервале от 1 до 4; Аr обозначает фенилен или нафтилен, необязательно замещенный C_1-3алкоксигруппой; R⁴ является водородом или образует связь вместе с соседней группой А; А является азотом или группой CR⁵, где R⁵ является водородом, галогеном или R⁵ образует связь вместе с R⁴; В является кислородом или серой, когда А является CR⁵ и В является кислородом, когда А является азотом.

24. Способ по любому одному из пп. 8-14, отличающийся тем, что он дополнительно включает превращение соединения формулы I в его фармацевтически приемлемые соли, полиморфные формы или сольваты.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129