Нитрилы дипептидов

 

Изобретение относится к группе новых индивидуальных соединений формулы I где R обозначает необязательно замещенный арил, арил(низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил или N-содержащий гетероциклил; R₂ и R₃ каждый независимо друг от друга обозначает водород или необязательно замещенный (низш.)алкил, арил(низш.)алкил, циклоалкил(низш.)алкил или R₂ и R₃ совместно обозначают (низш. )алкилен таким образом, что вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуется кольцо; R₄ и R₅ каждый независимо друг от друга обозначает Н или необязательно замещенный (низш.)алкил, арил(низш. )алкил или R₄ и R₅ совместно обозначают (низш.)алкилен таким образом, что вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуется кольцо, или R₄ обозначает Н, R₅ обозначает заместитель формулы -Х₂-Ar-Z, где X₂ обозначает С₂-С₇алкилен, содержащий в цепи О, S или СОN, Ar обозначает арилен, Z обозначает карбоксил или этерифицированный карбоксил; X₁ обозначает -С(О)- или -S(О)₂-, Y обозначает кислород, L обозначает необязательно замещенный -Het-, -Het-CH₂- или -СН₂-Неt-, где Het обозначает гетероатом, выбранный из О и N, и х обозначает 0 или 1; а арилом в вышеприведенных определениях обозначен карбоциклический или гетероциклический арил, его физиологически приемлемый и расщепляемый сложный эфир или соль; трет-способом получения соединений формулы I по п. 1. Описываемые соединения являются эффективными ингибиторами цистеинкатепсинов. 5 с. и 5 з.п. ф-лы, 11 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Соединение формулы I где R обозначает необязательно замещенный арил, арил (низш. )алкил, (низш. )алкенил, (низш. )алкинил или N-содержащий гетероциклил; R₂ и R₃ каждый независимо друг от друга обозначает водород или необязательно замещенный (низш. )алкил, арил(низш. )алкил, циклоалкил (низш. ) алкил или R₂ и R₃ совместно обозначают (низш. )алкилен таким образом, что вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуется кольцо; R₄ и R₅ каждый независимо друг от друга обозначает Н или необязательно замещенный (низш. )алкил, арил (низш. )алкил или R₄ и R₅ совместно обозначают (низш. )алкилен таким образом, что вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуется кольцо, или R₄ обозначает Н, R₅ обозначает заместитель формулы -Х₂-Ar-Z, где X₂ обозначает С₂-С₇ алкилен, содержащий в цепи О, S или СОN, Ar обозначает арилен, Z обозначает карбоксил или этерифицированный карбоксил; X₁ обозначает -С(О)- или -S(О)₂-; Y обозначает кислород;
L обозначает необязательно замещенный -Het-, -Het-CH₂- или -СН₂-Неt-, где Het обозначает гетероатом, выбранный из О и N;
х обозначает 0 или 1;
арилом в вышеприведенных определениях обозначен карбоциклический или гетероциклический арил,
его физиологически приемлемый и расщепляемый сложный эфир или соль.

2. Соединение формулы II по п. 1

где R₂₀ обозначает необязательно замещенный арил или N-замещенный гетероциклил;
R₂₂ и R₂₃ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную циклоалкильную группу;
R₂₄ и R₂₅ каждый независимо друг от друга обозначает Н или необязательно замещенный (низш. )алкил, арил(низш. )алкил или R₂₄ и R₂₅ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную циклоалкильную группу;
Х₁ обозначает -С(О)-;
L' обозначает необязательно замещенный -Неt-СН₂- или -СН₂-Неt, где Het обозначает гетероатом, выбранный из О и N;
х обозначает 1 или 0,
его фармацевтически приемлемый и расщепляемый сложный эфир или соль.

3. Соединение формулы III

где R₃₀ обозначает ацильную группу, дериватизированную из органической карбоновой или сульфоновой кислоты;
R₃₂ и R₃₃ каждый независимо друг от друга обозначает водород, арил (низш. )алкил;
R₃₄ обозначает водород или (низш. )алкил;
X₂, Ar и Z имеют значения, указанные в п. 1,
а также его физиологически приемлемые соли и сложные эфиры.

4. Соединение формулы IV по п. 1

где R₄₀ обозначает замещенный фенил или гетероциклический арил, моно- или дикарбоциклический или гетероциклический арил(низш. )алкил или (низш. )алкенил или N-содержащий гетероциклил;
R₄₂ обозначает водород или (низш. )алкил;
R₄₃ обозначает карбоциклический или гетроциклический арил(низш. )алкил;
R₄₄ и R₄₅ каждый независимо друг от друга обозначает водород или (низш. )алкил или R₄₄ и R₄₅ совместно обозначают (низш. )алкилен,
а также его физиологически приемлемые соли и сложные эфиры.

5. Соединение по п. 2 формулы V

в которых символы имеют значения, указанные в п. 1,
и его физиологически приемлемые и расщепляемые сложные эфиры и соли.

6. Соединение по п. 3, формулы V'

в которых символы имеют значения, указанные в п. 3,
и его физиологически приемлемые и расщепляемые сложные эфиры и соли.

7. Соединение по п. 4 формулы V''

в которых символы имеют значения, указанные в п. 4,
и его физиологически приемлемые и расщепляемые сложные эфиры и соли.

8. Способ получения соединения формулы I по п. 1, включающий превращение амида формулы VI

в которой R, R₂, R₃, R₄, R₅, L, X₁, и х имеют значения, указанные в п. 1,
в нитрил формулы I, причем при необходимости предусмотрена временная защита всех препятствующих реакционноспособных групп с последующим выделением образующегося соединения по изобретению, а также при необходимости превращение любого образующегося соединения в другое соединение по изобретению и/или при необходимости превращение образующегося соединения в соль или образующейся соли в свободную кислоту, основание или другую соль.

9. Способ получения соединения формулы I по п. 1, включающий реакцию конденсации соединения формулы VII

в которой R₄ и R₅ имеют значения, указанные в п. 1,
с кислотой формулы VIII

в которой R, R₂, R₃, L, X и х имеют значения, указанные в п. 1,
если с ее реакционноспособным производным, причем при необходимости предусмотрена временная защита всех препятствующих реакционноспособных групп с последующим выделением образующегося соединения по изобретению, а также при необходимости превращение любого образующегося соединения в другое соединение по изобретению и/или при необходимости превращение образующегося соединения в соль или образующейся соли в свободную кислоту, основание или другую соль.

10. Способ получения соединения формулы I по п. 1, включающий реакцию конденсации соединения формулы Ia

в которой R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные в п. 1,
с кислотой, которая соответствует группе R-[L] _x-X₁-, или с ее реакционноспособным производным, причем при необходимости предусмотрена временная защита всех предыдущих реакционноспособных групп с последующим выделением образующего соединения по изобретению, а также при необходимости превращение образующегося соединения в другое соединение по изобретению и/или необходимости превращения образующегося соединения в соль или образующейся соли в свободную кислоту, основание или другую соль.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141