Способ получения производных замещенного 2-нитрогуанидина и способы получения промежуточных соединений

 

Описывается способ получения замещенных производных 2-нитрогуанидина формулы R₂-N(H)-C(=N-NO₂)-N(H)-CH(R₁)-Het и необязательно его E/Z-изомеров, смесей E/Z-изомеров и/или таутомеров, соответственно в свободном виде либо в виде солей, где R₁, R₂, Het, В имеют значения, указанные в формуле изобретения, отличающийся тем, что соединение формулы Q-A-Q (IIa), где A, Q принимают значения, указанные в формуле изобретения, и необязательно его E/Z-изомеры, смесей E/Z-изомеров и/или таутомеры, соответственно в свободном виде или в виде солей подвергают гидролизу в среде, значение рН которой составляет менее 6. Также предложены способы получения промежуточных соединений. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 27 табл.

Изобретение относится к способу нового типа получения замещенных производных 2-нитрогуанидина.

Известно, что для получения 1,3-двузамещенных 2-нитрогуанидинов в однозамещенные 2-нитрогуанидины может вводиться еще один заместитель (например, путем алкилирования) (см., например, заявки ЕР 0375907, 0376279 и 0383091). Из-за наличия трех реакционноспособных атомов водорода в используемых в этих реакциях в качестве исходного материала однозамещенных 2-нитрогуанидинов все предложенные до настоящего времени реакции замещения такого типа характеризуются во многих случаях отсутствием селективности и приводят к образованию нежелательных продуктов замещения. В вышеуказанных европейских патентных заявках описывается получение 1,3-двузамещенных 2-нитрогуанидинов взаимодействием однозамещенных нитроизотиомочевин с первичными аминами при отщеплении меркаптана. Однако при получении этих предлагаемых для использования в известных способах в качестве исходных материалов нитроизотиомочевинных соединений, содержащих уходящие алкилтиогруппы, приходится считаться с целым рядом трудностей касательно их доступности. Далее в заявке ЕР 0483062 описывается способ получения соединений формулы (I), осуществляемый гидролизом гексагидротриазинов.

Следует, однако, отметить, что описанные выше способы получения соединений формулы (I) не отвечают требованиям, предъявляемым к химическому способу в промышленном производстве: имеются в виду, в частности, беспроблемное получение, токсичность, устойчивость при хранении и чистота исходных материалов и вспомогательных веществ, продолжительность реакции, энергозатраты и обеспечиваемый процессом объемный выход, количество и регенерация образующихся побочных продуктов и отходов, а также чистота и выход конечного продукта. С учетом этого попрежнему остается актуальной потребность в разработке усовершенствованных способов получения этих соединений. Неожиданным образом было установлено, что предлагаемый в изобретении способ может с высокой степенью надежности и эффективности удовлетворять указанным требованиям.

Исходя из вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача разработать усовершенствованный способ получения 1-однозамещенных и 1,3-двузамещенных 2-нитрогуанидинов из получаемых легким путем исходных соединений, который позволял бы осуществлять целенаправленное 1,3-двузамещение без образования больших количеств нежелательных побочных продуктов.

Объектом изобретения является а) способ получения соединения формулы и необязательно его E/Z-изомеров, смесей E/Z-изомеров и/или таутомеров, соответственно в свободном виде либо в виде солей, где R₁ обозначает водород или С₁-С₄алкил, R₂ обозначает водород, С₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил или остаток -СН₂В; Het представляет собой незамещенный либо в зависимости от возможностей замещения в кольцевой системе от одно- до пятикратно замещенный заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С₁-С₃алкил, С₁-С₃алкокси, галоген-С₁-С₃алкил, С₁-С₃галогеналкокси, циклопропил, галогенциклопропил, С₂-С₃алкенил, С₂-С₃алкинил, С₂-С₃галогеналкенил, С₂-С₃галогеналкинил, С₁-С₃залкилтио, С₁-С₃галогеналкилтио, аллилокси, пропаргилокси, аллилтио, пропаргилтио, галогеналлилокси, галогеналлилтио, циан и нитро, ароматический либо неароматический, моноциклический либо бициклический гетероциклический остаток, и В обозначает фенил, 3-пиридил или тиазолил, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₃алкил, С₁-С₃галогеналкил, циклопропил, галогенциклопропил, С₂-С₃акенил, С₂-С₃алкинил, С₁-С₃алкокси, С₂-С₃галогеналкенил, С₂-С₃галогеналкинил, С₁-С₃галогеналкокси, С₁-С₃алкилтио, С₁-С₃галогеналкилтио, аллилокси, пропаргилокси, аллилтио, пропаргилтио, галогеналлилокси, галогеналлилтио, галоген, циан и нитро.

Способ отличается тем, что гидролизутот соединение формулы Q-A-Q (IIа)
где А обозначает прямую связь или органический остаток, или соединение формулы

где U обозначает органический остаток, и в соединениях формул (IIа) и (IIb) Q представляет собой

a R₁, R₂ и Het имеют значения, указанные выше для формулы (I), и необязательно их E/Z-изомеры, смеси E/Z-изомеров и/или таутомеры, соответственно в свободном виде или в виде солей.

Соединения формулы (I) могут быть представлены в виде E/Z-изомеров, например, в двух следующих изомерных формах


В соответствии с этим под соединениями формулы (I) выше и в последующем подразумеваются также соответствующие E/Z-изомеры, даже если они и не упоминаются особо в каждом случае.

Соединения формулы (I) могут быть частично представлены в виде таутомеров. В соответствии с этим под соединениями формулы (I) выше и в последующем подразумеваются также соответствующие таутомеры, даже если они и не упоминаются особо в каждом случае.

Соединения формулы (I) и необязательно их E/Z-изомеры и таутомеры могут быть представлены в виде солей. Соединения формулы (I), имеющие по меньшей мере один основный центр, могут образовывать, например, кислотно-аддитивные соли. Такие соли образуются, например, с сильными неорганическими кислотами, такими как минеральные кислоты, например серная кислота, с какой-либо фосфорной кислотой или галогеноводородной кислотой, с сильными органическими карбоновыми кислотами, такими как необязательно замещенные, например галогеном, С₁-С₄алканкарбоновые кислоты, например уксусная кислота, такими как необязательно ненасыщенные дикарбоновые кислоты, например щавелевая, малоновая, малеиновая, фумаровая или фталевая кислота, такими как гидроксикарбоновые кислоты, например аскорбиновая, молочная, яблочная, винная или лимонная кислота, или такими как бензойная кислота, или же с органическими сульфокислотами, такими как необязательно замещенные, например галогеном, С₁-С₄алкан- либо арилсульфокислоты, например метановая, трифторметановая либо п-толуолсульфокислота. Соли соединений формулы (I) с кислотами названного типа получают предпочтительно при переработке реакционных смесей.

Далее соединения формулы (I) с по меньшей мере одной кислотной группой могут образовывать соли с основаниями. В качестве таких солей с основаниями можно назвать, в частности, соли металлов, такие как соли щелочных или щелочно-земельных металлов, например соли натрия, калия либо магния, или соли, образуемые с аммиаком либо с органическим амином, таким как морфолин, пиперидин, пирролидин, с моно-, ди- либо три(низш.)алкиламином, например этил-, диэтил-, триэтил- либо диметилпропиламином, или с моно-, ди- либо тригидрокси(низш.)алкиламином, например моно-, ди- либо триэтаноламином. Кроме того, при определенных условиях могут быть образованы соответствующие внутренние соли. Предпочтительны согласно изобретению соли, обеспечивающие соответствующий агрохимический эффект. Выше и в последующем под свободными соединениями формулы (I) подразумеваются и соответствующие соли, а под солями в свою очередь имеются в виду, соответственно, также свободные соединения формулы (I). Сказанное справедливо для E/Z-изомеров и таутомеров соединений формулы (I) и их солей. Предпочтительны все они в свободном виде.

Сказанное выше в отношении свободных соединений формулы (I), соответственно E/Z-изомеров и таутомеров, а также их солей справедливо и для соединений формул (IIа) и (IIb), равно как и для представленных ниже соединений формул (IIIа) и (IIIb).

В целях более полной расшифровки приведенных выше формул (I), (IIа), (IIb) и определения приведенных ниже соединений формул (IIIa) и (IIIb) некоторые общие понятия требуют следующих пояснений.

Под рассматриваемыми в качестве заместителей атомами галогена имеются в виду как фтор и хлор, так и бром и иод, причем предпочтительными являются фтор, хлор и бром, но в особенности хлор. Галоген при этом представляет собой самостоятельный заместитель либо часть заместителя, как это имеет место, в частности, в галогеналкиле, галогеналкилтио, галогеналкокси, галогенциклоалкиле, галогеналкениле, галогеналкиниле, галогеналлилокси или галогеналлилтио. Рассматриваемые в качестве заместителей алкильные, алкилтио-, алкенильные, алкинильные и алкоксильные остатки могут быть прямоцепочечными либо разветвленными. В качестве примеров таких алкилов можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. В качестве соответствующих алкоксильных остатков можно назвать среди прочих метокси, этокси, пропокси, изопропокси или бутокси и их изомеры. Алкилтио представляет собой, например, метилтио, этилтио, изопропилтио, пропилтио или изомерные бутилтио. Если рассматриваемые в качестве заместителей алкильные, алкоксильные, алкенильные, алкинильные или циклоалкильные группы замещены галогеном, то они могут быть галогенированы лишь частично или же полностью. При этом для галогена, алкила и алкокси справедливы указанные выше значения. Примерами алкильных элементов этих групп являются от одно- до трехкратно замещенный фтором, хлором и/или бромом метил, как, например, CHF₂ или CF₃; от одно- до пятикратно замещенный фтором, хлором и/или бромом этил, как, например, CH₂CF₃, CF₂CF₃, CF₂CCl₃, CF₂CHCl₂, CF₂CHF₂, CF₂CFCl₂, CF₂CHBr₂, CF₂CHClF, CF₂CHBrF или CClFCHClF; от одно- до семикратно замещенный фтором, хлором и/или бромом пропил или изопропил, как, например, CH₂CHBrCH₂Br, СF₂СНFСF₃, СН₂СF₂СF₃ или CH(CF₃)₂; от одно- до девятикратно замещенный фтором, хлором и/или бромом бутил или один из его изомеров, как, например, CF(CF₃)CHFCF₃ или CH₂(CF₂)₂CF₃; 2-хлорциклопропил или 2,2-дифторциклопропил; 2,2-дифторвинил, 2,2-дихлорвинил, 2-хлоралкил, 2,3-дихлорвинил или 2,3-дибромвинил.

В тех случаях, когда представленные выше алкильные, алкоксильные или циклоалкильные группы замещены другими заместителями, они могут быть одно- или многократно замещены идентичным либо разными заместителями из числа вышеуказанных. Предпочтительно в замещенных группах имеются один либо два других заместителя. Под рассматриваемыми в качестве заместителей циклоалкильными остатками имеются в виду, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Алкенильные и алкинильные группы содержат ненасыщенную углерод-углеродную связь. Типичными представителями являются аллил, металлил или пропаргил, а также винил и этинил. Двойные или тройные связи в группах аллилокси, пропаргилокси, аллилтио или пропаргилтио отделены от места присоединения к гетероатому (О или S) предпочтительно насыщенным атомом углерода.

Аналогично вышеуказанным алкильным, алкенильным и алкинильным группам представленные ниже алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые группы также могут быть прямоцепочечными либо разветвленными. Примерами таковых являются -СH₂-СH₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-С(СН₃)Н- и -С(СН₃)Н-С(СН₃)Н-. Представленные ниже алкиленовые, алкениленовые, алкиниленовые, циклоалкиленовые, ариленовые и гетероциклиленовые группы при определенных условиях замещены таким же образом, как и вышеназванные алкильные, алкенильные и алкинильные группы.

Арил, соответственно арилен обозначают фенил или нафтил, соответственно фенилен или нафтилен, прежде всего фенил, соответственно фенилен.

Обозначенный как Het гетероарильный остаток представляет собой согласно настоящему изобретению предпочтительно 5-7-членное ароматическое либо неароматическое кольцо с одним-тремя гетероатомами, выбранными из группы, включающей N, О и S. Предпочтительны ароматические 5-6-членные кольца, содержащие в качестве гетероатома один атом азота и необязательно еще один гетероатом, предпочтительно азот, кислород или серу, прежде всего азот.

Как уже подчеркивалось в начале описания, неожиданным образом было установлено, что предлагаемый в изобретении способ отвечает указанным выше требованиям.

Способ гидролиза по изобретению можно проводить как в кислой, так и в основной среде. В кислом диапазоне предпочтительны значения pH 6 или ниже, прежде всего от 1 до 3. В основном диапазоне предпочтительно значение рН в пределах от 7 до 12, прежде всего от 8 до 12 и наиболее предпочтительно от 8 до 10. Реакцию осуществляют при нормальном давлении и при температурах в интервале от 0 до 120^oС, предпочтительно от 20 до 80^oС. Реакцию проводят в инертном по отношению к ее компонентам растворителе либо разбавителе. Предпочтительно использовать в качестве растворителей спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и изопропанол, но особенно воду. Другими пригодными для указанных целей растворителями являются, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, равно как и иные растворители, не оказывающие отрицательного воздействия на реакцию. Растворители можно использовать также в виде их смесей. Предпочтительно гидролизовать соединение формулы (II) в водной среде либо в смеси воды и спирта.

В качестве кислот для осуществления способа по изобретению приемлемы предпочтительно минеральные кислоты, такие как серная кислота, фосфорная кислота или галогенводородная кислота, органические карбоновые кислоты, такие как необязательно замещенные, например галогеном, С₁-С₄алканкарбоновые кислоты, например уксусная кислота, такие как необязательно ненасыщенные дикарбоновые кислоты, например щавелевая, малоновая, малеиновая, фумаровая или фталевая кислота, такие как гидроксикарбоновые кислоты, например аскорбиновая, молочная, яблочная, винная или лимонная кислота, или такая как бензойная кислота, или же органические сульфокислоты, такие как необязательно замещенные, например галогеном, С₁-С₄алкан либо арилсульфокислоты, например метан- либо п-толуолсульфокислота.

В качестве оснований для осуществления способа по изобретению пригодны предпочтительно гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как NaOH и КОН; карбонаты, такие как Nа₂СО₃, NaHCО₃, К₂СО₃; фосфаты, такие как Nа₃РО₄, Na₂HPO₄; алкоголяты, такие как метанолат натрия, этанолат натрия, трет-бутанолат калия; органические амины, такие как морфолин, пиперидин, пирролидин, моно-, ди- либо три(низш.)алкиламин, например этил-, диэтил-, триэтил- либо диметилпропиламин, или моно-, ди- либо тригидрокси(низш. )алкиламин, например моно-, ди- либо триэтаноламин, или диалкиланилин, такой, например, как N,N-диметил- либо N,N-диэтиланилин; а также соли органических кислот, как, например, ацетат натрия, ацетат калия или бензоат натрия, либо их смеси, как, например, ацетатный или фосфатный буфер.

Касательно особенно предпочтительных условий осуществления реакций можно сослаться на примеры, где эти условия описаны подробно.

Способ согласно изобретению предназначен предпочтительно для получения соединений формулы (I), где гетероциклический остаток Het является ненасыщенным и связан в качестве члена кольца через атом углерода с основной частью. Особенно предпочтительными остатками Het являются пиридил, тиазолил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фуранил, N-оксидопиридинио, оксазолил, изоксазолил, тиенил, морфолинил, пиперидинил, пиридинил и пиразинил; прежде всего пиридил, тиазолил, тетрагидрофуранил и N-оксидопиридинио; наиболее предпочтительно 3-пиридил, 2-галогенпирид-5-ил, 2,3-дигалогенпирид-5-ил, 2-галогентиазол-5-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2-метилтетрагидрофуран-4-ил, 1-оксопирид-3-ил, 1-оксо-2-галогенпирид-5-ил и 1-оксо-2,3-дигалогенпирид-5-ил.

Также предпочтительно гетероциклы Het несут один-три заместителя из группы, включающей галоген, С₁-С₃алкил, С₁-С₃галогеналкил и С₁-С₃галогеналкокси с соответственно 1-7 атомами галогена и С₁-С₃алкокси, особенно предпочтительно хлор или метил.

В другом варианте получают предпочтительные согласно изобретению соединения формулы (I), где остаток В представляет собой фенил, пиридил или тиазолил, который может быть незамещенным либо может быть замещен одним-двумя остатками из группы, включающей галоген, С₁-С₃алкил, С₁-С₃галогеналкил, а также С₁-С₃галогеналкокси с соответственно 1-7 атомами галогена и С₁-С₃алкокси.

Среди получаемых согласно изобретению соединений формулы (I) следует выделить такие соединения, в которых
R₁ обозначает водород;
R₂ обозначает водород, С₁-С₃алкил или циклопропил, прежде всего водород, метил, этил или циклопропил, в первую очередь метил; и
Het представляет собой пиридил, 1-оксопиридил, тетрагидрофуранил, тиазолил или замещенный соответственно одним-тремя заместителями из группы, включающей галоген, С₁-С₃алкил, С₁-С₃галогеналкил, а также С₁-С₃галогеналкокси с 1-7 атомами галогена и С₁-С₃алкокси, пиридил, 1-оксидопиридинио, тетрагидрофуранил или тиазолил, прежде всего 2-хлорпирид-5-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2-метилтетрагидрофуран-4-ил или 2-хлортиазол-5-ил.

Для осуществления способа по изобретению используют, с одной стороны, предпочтительно такие соединения формулы (IIа), где А обозначает прямоцепочечный либо разветвленный ₂-С₂₀алкилен, С₂-С₂₀алкенилен, С₂-С₂₀алкинилен,
С₃-С₁₂циклоалкилен, арилен или гетероциклилен, причем группы С₂-С₂₀алкилен, С₂-С₂₀алкенилен, С₂-С₂₀алкинилен, С₃-С₁₂циклоалкилен, арилен и гетероциклилен необязательно одно- либо многократно независимо друг от друга замещены и группы ₂-С₂₀алкилен, С₂-С₂₀алкенилен и С₂-С₂₀алкинилен необязательно независимо друг от друга одно- либо многократно разорваны О, N-H или N-С₁-С₁₂алкилом, С₃-C₉циклоалкиленом, ариленом или гетероциклиленом, или означает группу -D₁-D₂-D₃-, где D₁ и D₃ независимо друг от друга обозначают необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкилен или арилен, a D₂ обозначает С₂-С₂₀алкилен, С₂-С₂₀алкенилен, С₂-С₂₀алкинилен, О, N-H или N-С₁-С₁₂алкил.

Наиболее предпочтительными мостиковыми звеньями А являются ₂-С₁₂алкилен, разорванный одним либо двумя фениленовыми, циклогексиленовыми или пиперазиниленовыми остатками С₂-С₁₂алкилен, циклогексилен или фенилен либо группа -D₁-D₂-D₃-, где D₁ и D₃ обозначают фенилен или дициклогексилен, a D₂ обозначает О или С₂-С₄алкилен; прежде всего А обозначает С₂-С₄алкилен.

С другой стороны, для осуществления способа по изобретению в качестве исходного материала используют предпочтительно соединения формулы (IIb), где U обозначает арил, гетероциклил, С₃-С₁₂циклоалкил или группу

где A₁, A₂ и A₃ независимо друг от друга имеют те же значения, которые указаны для А в формуле (IIа), а Х обозначает N или СН.

Гетероциклил А и U в соединениях формул (IIа) и (IIb) представляет собой предпочтительно ароматическое либо неароматическое, трех-десятичленное кольцо. В случае, когда кольца А и U являются ароматическими, имеются в виду предпочтительно такие же кольца, что и указанные выше для Het. В случае, когда А и U являются неароматическими гетероциклическими кольцами, предпочтительны прежде всего пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил и диоксоланил.

Наиболее предпочтительно остатки A₁, A₂ и А₃ независимо друг от друга обозначают С₂-С₄алкилен, прежде всего этилен.

Еще одним объектом изобретения является
б) способ получения соединений формул (IIа) и (IIb), который отличается тем, что соединение формулы
Т-А-Т (IIIa)
или соединение формулы

где А и U имеют те же значения, что и указанные выше для формул (IIа) и (IIb), Т представляет собой

a R₂ имеет те же значения, что и указанные выше для формулы (I), и необязательно их E/Z-изомеры, смеси E/Z-изомеров и/или таутомеры, соответственно в свободном виде либо в виде солей, в случае получения соединения формулы (IIIa) подвергают взаимодействию с двумя эквивалентами, а в случае получения соединения (IIIb) с тремя эквивалентами соединения формулы

которое известно либо может быть получено аналогично известным методам и в котором R₁ и Het имеют значения, указанные выше для формулы (I), a Y обозначает уходящую группу, предпочтительно в присутствии основания.

В качестве уходящей группы Y в соответствии с описанной технологией могут рассматриваться, например, галоген, предпочтительно хлор, бром либо иод, прежде всего хлор, или эфиры сульфокислот, такие как эфиры алкилсульфокислот, мезилат или тозилат.

Вариант б) способа можно осуществлять предпочтительно при нормальном либо слегка повышенном давлении и в присутствии предпочтительно апротонного растворителя или разбавителя. В качестве растворителей, соответственно разбавителей пригодны, например, простые эфиры и соединения типа простых эфиров, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, дибутиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и тетрагидрофуран; алифатические, ароматические, а также галогенированные углеводороды, прежде всего бензол, толуол, ксилол, хлороформ, метиленхлорид, тетрахлорметан и хлорбензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил; диметилсульфоксид или диметилформамид, а также смеси этих растворителей. Указанный вариант способа осуществляют, как правило, при температурах в интервале от -20 до +140^oС, предпочтительно от 0 до +120^oС и предпочтительно в присутствии основания. В качестве оснований пригодны среди прочих карбонаты, такие как карбонат натрия и калия. В качестве оснований в этих целях могут применяться и гидриды, такие как гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция. При необходимости реакцию можно проводить также в присутствии катализатора, например хлорида цезия.

Еще одним объектом изобретения является
в) способ получения соединений формул (IIIa) и (IIIb), который отличается тем, что либо соединение формулы
H₂N-A-NH₂ (Va),
либо соединение формулы

и необязательно их E/Z-изомеры, смеси E/Z-изомеров и/или таутомеры, соответственно в свободном виде либо в виде солей, в которых А и U имеют те же значения, что и указанные выше для соединений формул (IIа) и (IIb), и которые известны либо могут быть получены аналогично известным методам, в случае получения соединения формулы (IIIa) подвергают взаимодействию с двумя эквивалентами, а в случае получения соединения формулы (IIIb) с тремя эквивалентами соединения формулы

которое известно либо может быть получено аналогично известным методам и в котором R₂ имеет те же значения, что и указанные для формулы (I), в присутствии избыточного количества формальдегида или параформальдегида.

Способ в) получения соединений формулы (III) целесообразно осуществлять при нормальном давлении, а при определенных условиях и при повышенном давлении, в инертном растворителе и при температурах в интервале от 0 до +140^oС, предпочтительно от +20 до +120^oС. В качестве растворителей наиболее пригодны спирты, такие как метанол, этанол и пропанол, а также вода. Помимо названных растворителей пригодны, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и диэтиловый эфир; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан и хлорбензол, равно как и другие растворители, не оказывающие на реакцию отрицательного воздействия. Все растворители можно использовать также в виде их смесей. В некоторых случаях целесообразно работать с добавками кислотного катализатора, такого как НСl, H₂SО₄, либо с добавлением сульфокислоты, такой как п-толуолсульфокислота. Образующуюся в ходе реакции воду можно при необходимости удалять с помощью водоотделителя или добавлением молекулярного сита.

Еще одним объектом изобретения является
г) способ получения соединения формулы (I), который отличается тем, что соединение формулы (Va) или формулы (Vb) взаимодействием с соединением формулы (VI) и формальдегидом, соответственно параформальдегидом переводят в соединение формулы (IIIa) или формулы (IIIb), после чего это соединение формулы (IIIa) или (IIIb) с помощью соединения формулы (IV) переводят в соединение формулы (IIа) или (IIb) и в завершение это соединение формулы (IIа) или (IIb) гидролизуют.

Другими объектами настоящего изобретения являются соединения формул (IIа), (IIb), (IIIа) и (IIIb) и необязательно их E/Z-изомеры, смеси E/Z-изомеров и/или таутомеры, соответственно в свободном виде либо в виде солей, а также их применение для получения соединений формулы (I).

Наиболее предпочтительные варианты осуществления способа согласно б)-г) поясняется подробнее в примерах.

Получаемые согласно изобретению соединения формулы (I) известны. Обладая хорошей совместимостью по отношению к теплокровным, рыбам и растениям, они представляют собой ценные активные вещества, которые могут применяться для борьбы с вредителями. Прежде всего соединения формулы (I) пригодны для эффективной борьбы с насекомыми и паукообразными, поражающими полезные и декоративные растения в сельском хозяйстве, в частности в хлопководстве, овощеводстве и плодоводстве, в лесоводстве, для защиты запасов и материалов, а также в области гигиены, в первую очередь на домашних и полезных животных. Эти соединения эффективны прежде всего при борьбе с сосущими вредителями растений, в частности с афидиями (тлями) и цикадами.

Примеры по получению
Пример Н1.1: Получение соединения формулы

Смесь из 3,0 г 1-метил-2-нитрогуанидина, 0,85 г 1,2-диаминоэтана, 15 мл диоксана и 5,7 мл 37%-ного раствора формальдегида в воде нагревают при комнатной температуре до 50^oС и в течение 4 часов перемешивают при этой температуре. Затем смесь досуха упаривают под вакуумом, остаток тщательно смешивают с диэтиловым эфиром и указанное в заголовке соединение выделяют путем фильтрации, t_пл 222-223^oС (соединение 1.1).

Пример H1.2: Получение соединения формулы

Смесь из 1,8 г 1-метил-2-нитрогуанидина, 1,35 г параформальдегида и 0,78 г 1,5-диамино-3-оксапентана в 20 мл толуола и 20 мл диоксана смешивают при комнатной температуре с двумя каплями 37%-ного раствора НС1 в воде, затем нагревают до температуры дефлегмации и в течение 6 часов перемешивают при этой температуре. После этого смесь упаривают досуха под вакуумом, остаток тщательно смешивают с диэтиловым эфиром и путем фильтрации выделяют указанное в заголовке соединение (соединение 1.15).

Пример Н1.3: Получение соединения формулы

Смесь из 8,0 г 1-метил-2-нитрогуанидина и 3,0 г диаминобутана в 25 мл этанола смешивают при комнатной температуре с 25 мл 37%-ного раствора формальдегида в воде, нагревают до 50^oС и в течение 16 часов перемешивают при этой температуре. Затем смесь упаривают досуха под вакуумом и остаток тщательно смешивают с этанолом. Таким путем получают указанное в заголовке соединение с t_пл 232-234^oС (соединение 1.4).

Пример H1.4: Получение соединения формулы

Смесь из 6,0 г 1-метил-2-нитрогуанидина и 5,4 г 4,9-диокса-1,12-диаминододекана в 25 мл этанола смешивают при комнатной температуре с 19 мл 37%-ного раствора формальдегида в воде, нагревают до 50^oС и в течение 16 часов перемешивают при этой температуре. Затем смесь охлаждают до 5^oС, фильтруют и остаток промывают небольшим количеством этанола. Таким путем получают указанное в заголовке соединение с t_пл 140-143^oС (соединение 1.14).

Пример H1.5: По технологии, аналогично описанной в примерах Н1.1-Н1.4, могут быть получены также соединения, представленные в таблице 1.

Пример Н2.1: Получение соединения формулы

Смесь из 2,4 г 1-метил-2-нитрогуанидина и 1,0 г трис(2-аминоэтил)амина в 50 мл этанола смешивают с 30 мл 37%-ного раствора формальдегида в воде, нагревают до 50^oС и перемешивают в течение 16 часов при этой температуре. Затем смесь досуха упаривают под вакуумом, остаток тщательно смешивают с диэтиловым эфиром/этиловым эфиром уксусной кислоты (в соотношении 1:1) и путем фильтрации выделяют указанное в заголовке соединение (соединение 2.1).

Пример Н2.2: По технологии, аналогично описанной в примере Н2.1, могут быть получены также соединения, представленные в таблице 2.

Пример Н3.1: Получение соединения формулы

Смесь из 2,0 г полученного согласно примеру Н1.1 продукта, 1,6 г 2-хлор -5-хлорметилпиридина и 2,8 г карбоната калия в 20 мл диметилформамида перемешивают в течение 9 часов при 90^oС. Затем реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают под вакуумом и остаток растворяют в 100 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над MgSO₄ и упаривают досуха. Остаток тщательно смешивают с диэтиловым эфиром и указанное в заголовке соединение выделяют путем фильтрации (соединение 10.B.1).

Пример Н3.2: Получение соединения формулы

Смесь из 3,7 г полученного согласно примеру Н1.3 соединения, 3,2 г 2-хлор-5-хлорметилпиридина и 5,5 г карбоната калия в 20 мл диметилформамида перемешивают в течение 16 часов при 55^oС. Затем реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают под вакуумом, остаток тщательно смешивают с метанолом и фильтруют. Таким путем получают указанное в заголовке соединение с t_пл 178-180^oC (соединение 10.В.4).

Пример Н3.3: Получение соединения формулы

Смесь из 4,9 г полученного согласно примеру H1.4 соединения, 3,24 г 2-хлор-5-хлорметилпиридина и 5,5 г карбоната калия в 20 мл диметилформамида перемешивают в течение 16 часов при 55^oС. Затем реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают под вакуумом и остаток очищают на силикагеле с помощью метилового эфира уксусной кислоты/метанола (в соотношении 2:1) в качестве элюентов. Таким путем получают указанное в заголовке соединение с t_пл 70-72^oС (соединение 10.В.14).

Пример Н3.4: Получение соединения формулы

Смесь из 2,0 г полученного согласно примеру Н1.1 соединения, 1,95 г 2-хлор-5-хлорметилтиазола, 4,0 г карбоната калия и 1,53 г 18-краун-6 (1,5,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан) в 20 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 24 часов при 50^oС. Затем реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают под вакуумом и остаток очищают на силикагеле с помощью дихлорметана/метанола (в соотношении 9:1) в качестве элюентов. Таким путем получают указанное в заголовке соединение с t_пл 175-178^oС (соединение 3.В.1).

Пример Н3.5: По технологии, аналогично описанной в примерах Н3.1-Н3.4, могут быть получены также соединения, представленные в таблицах 3-26.

Таблица 3: Соединения общей формулы (IIc), где Het обозначает

а А имеет в каждом случае значение, указанное в соответствующей строке таблицы В.

Соединение 3.В.01: t_пл 175-178^oС.

Таблица 4: Соединения общей формулы (IIc), где Het обозначает

а А имеет в каждом случае значение, указанное в соответствующей строке таблицы В.

Таблица 5: Соединения общей формулы (IIc), где Het обозначает

а А имеет в каждом случае значение, указанное в соответствующей строке таблицы В.

Таблица 6: Соединения общей формулы (IIc), где Het обозначает

а А имеет в каждом случае значение, указанное в соответствующей строке таблицы В.

Таблица 7: Соединения общей формулы (IIc), где Het обозначает 2-метилтетрагидрофуран-4-ил, а А имеет в каждом случае значение, указанное в соответствующей строке таблицы В.

Таблица 8: Соединения общей формулы (IIc), где Het обозначает тетрафуран-3-ил, а А имеет в каждом случае значение, указанное в соответствующей строке таблицы В.

Таблица 9: Соединения общей формулы (IIc), где Het обозначает

а А имеет в каждом случае значение, указанное в соответствующей строке таблицы В.

Таблица 10: Соединения общей формулы (IIc), где Het обозначает

а А имеет в каждом случае значение, указанное в соответствующей строке таблицы В.

Соединение 10.В.04: t_пл 178-180^oC.

Соединение 10.В.14: t_пл 70-72^oC.

Таблица 11: Соединения общей формулы (IIc), где Нet обозначает пирид-3-ил, а А имеет в каждом случае значение, указанное в соответствующей строке таблицы В.

Таблица 12: Соединения общей формулы (IIc), где Het обозначает

а А имеет в каждом случае значение, указанное в соответствующей строке таблицы В.

Таблица 13: Соединения общей формулы (IIc), где Het обозначает

а А имеет в каждом случае значение, указанное в соответствующей строке таблицы В.

Таблица 14: Соединения общей формулы (IIc), где Het обозначает 2,3-дихлорпирид-5-ил, а А имеет в каждом случае значение, указанное в соответствующей строке таблицы В.

Таблица 15: Соединения общей формулы (IId), где Het обозначает

а A₁, А₂, А₃ и Х в каждом случае имеют значение, указанное в соответствующей строке таблицы С.

Таблица 16: Соединения общей формулы (IId), где Het обозначает

а A₁, А₂, А₃ и Х в каждом случае имеют значение, указанное в соответствующей строке таблицы С.

Таблица 17: Соединения общей формулы (IId), где Het обозначает

a A₁, А₂, А₃ и Х в каждом случае имеют значение, указанное в соответствующей строке таблицы С.

Таблица 18: Соединения общей формулы (IId), где Het обозначает

а A₁, А₂, А₃ и Х в каждом случае имеют значение, указанное в соответствующей строке таблицы С.

Таблица 19: Соединения общей формулы (IId), где Het обозначает 2-метилтетрагидрофуран-4-ил, а A₁, А₂, А₃ и Х в каждом случае имеют значение, указанное в соответствующей строке таблицы С.

Таблица 20: Соединения общей формулы (IId), где Het обозначает 3-тетрагидрофуранил, а A₁, А₂, А₃ и Х в каждом случае имеют значение, указанное в соответствующей строке таблицы С.

Таблица 21: Соединения общей формулы (IId), где Het обозначает

а A₁, А₂, А₃ и Х в каждом случае имеют значение, указанное в соответствующей строке таблицы С.

Таблица 22: Соединения общей формулы (IId), где Het обозначает 2-хлорпирид-5-ил, a A₁, А₂, А₃ и Х в каждом случае имеют значение, указанное в соответствующей строке таблицы С.

Таблица 23: Соединения общей формулы (IId), где Het обозначает 3-пиридил, a A₁, А₂, А₃ и Х в каждом случае имеют значение, указанное в соответствующей строке таблицы С.

Таблица 24: Соединения общей формулы (IId), где Het обозначает

а A₁, А₂, А₃ и Х в каждом случае имеют значение, указанное в соответствующей строке таблицы С.

Таблица 25: Соединения общей формулы (IId), где Het обозначает

a A₁, А₂, А₃ и Х в каждом случае имеют значение, указанное в соответствующей строке таблицы С.

Таблица 26: Соединения общей формулы (IId), где Het обозначает 2,3-дихлорпирид-5-ил, а A₁, А₂, А₃ и Х в каждом случае имеют значение, указанное в соответствующей строке таблицы С.

Пример Н4.1: Получение соединения формулы

1,2 г полученного согласно примеру Н3.1 соединения перемешивают совместно с 10 мл метанола и 10 мл 1 н. соляной кислоты в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривают досуха и остаток очищают на силикагеле с помощью дихлорметана/метанола (в соотношении 95:5) в качестве элюентов. Таким путем получают указанный в заголовке продукт с t_пл 147-149^oС (соединение 27.6).

Пример Н4.2: Получение соединения формулы

1,2 г полученного согласно примеру Н3.4 соединения перемешивают совместно с 3,3 мл метанола и 3,3 мл 1 н. соляной кислоты в течение 40 часов при 50^oС. Затем реакционную смесь упаривают досуха и остаток рекристаллизовывают из метанола. Таким путем получают указанный в заголовке продукт с t_пл 170-172^oC (соединение 27.1).

Пример Н4.3: По технологии, аналогично описанной в примерах Н4.1 и H4.2, могут быть получены также соединения, представленные в таблице 27.

Еще одним объектом изобретения является способ борьбы с вредителями, прежде всего с насекомыми и представителями отряда клещей, с помощью соединений формул (IIа) и (IIb). К названным вредителям относятся в частности такие, которые указаны в европейской заявке ЕР 736252. Поэтому указанные в этой заявке вредители включены в качестве ссылки в объем настоящего изобретения. В упомянутой заявке описаны также способы борьбы с названными вредителями, а также состав и получение соответствующих средств, и они также включены в качестве ссылки в объем настоящего изобретения.

Формула изобретения

1. Способ получения замещенных производных 2-нитрогуанидина формулы

и необязательно его E/Z-измеров, смесей E/Z-изомеров и/или таутомеров, соответственно в свободном виде либо в виде солей,
где
R₁ обозначает водород или С₁-С₄алкил;
R₂ обозначает водород, С₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил или остаток -СН₂В;
Het представляет собой незамещенный либо - в зависимости от возможностей замещения в кольцевой системе - от одно- до пятикратно замещенными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С₁-С₃алкил, С₁-С₃алкокси, галоген-С₁-С₃алкил, С₁-С₃галогеналкокси, циклопропил, галогенциклопропил, С₂-С₃алкенил, С₂-С₃алкинил, С₂-С₃галогеналкенил, С₂-С₃галогеналкинил, С₁-С₃алкилтио, С₁-С₃галогеналкилтио, аллилокси, пропаргилокси, аллилтио, пропаргилтио, галогеналлилокси, галогеналлилтио, циан и нитро, ароматический либо неароматический, моноциклический либо бициклический гетероциклический остаток;
В обозначает фенил, 3-пиридил или тиазолил, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₃алкил, С₁-С₃галогеналкил, циклопропил, галогенциклопропил, С₂-С₃акенил, С₂-С₃алкинил, С₁-С₃алкокси, С₂-С₃галогеналкенил, С₂-С₃галогеналкинил, С₁-С₃галогеналкокси, С₁-С₃алкилтио, С₁-С₃галогеналкилтио, аллилокси, пропаргилокси, аллилтио, пропаргилтио, галогеналлилокси, галогеналлилтио, галоген, циан и нитро,
отличающийся тем, что соединение формулы
Q-A-Q, (IIа)
где А обозначает прямую связь или прямоцепочечный либо разветвленный С₂-С₂₀алкилен, С₂-С₂₀алкенилен, С₂-С₂₀алкинилен, С₃-С₁₂циклоалкилен, арилен или гетероциклилен, причем группы С₂-С₂₀алкилен, С₂-С₂₀алкенилен, С₂-С₂₀алкинилен, С₃-С₁₂циклоалкилен, арилен и гетероциклилен необязательно одно- либо многократно независимо друг от друга замещены и группы ₂-С₂₀алкилен, С₂-С₂₀алкенилен и С₂-С₂₀алкинилен необязательно независимо друг от друга одно- либо многократно разорваны О, N-H или N-С₁-С₁₂алкилом, С₃-С₉циклоалкиленом, ариленом или гетероциклиленом или означает группу -D₁-D₂-D₃-, где D₁ и D₃ независимо друг от друга обозначают необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкилен или арилен, a D₂ обозначает С₂-С₂₀алкилен, С₂-С₂₀алкенилен, С₂-С₂₀алкинилен, О, N-H или N-С₁-С₁₂алкил;
Q представляет собой

a R₁, R₂ и Het имеют значения, указанные выше для формулы (I),
и необязательно его E/Z-изомеры, смеси E/Z-изомеров и/или таутомеры, соответственно в свободном виде или в виде солей подвергают гидролизу в среде, значение рН которой составляет менее 6.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединения формулы (I) получают в свободном виде.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что R₁ обозначает водород.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что R₂ обозначает водород, С₁-С₃алкил или циклопропил.

5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что Het обозначает 2-хлорпирид-5-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 5-метилтетрагидрофуран-3-ил или 2-хлортиазол-5-ил.

6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что гидролиз осуществляют в воде, спирте или в смеси воды со спиртом.

7. Способ получения соединения формулы
Q-A-Q, (IIа),
где А имеет значения, указанные в п.1 для формулы (IIа);
Q представляет собой

где R₁, R₂ и Het имеют значения, указанные в п.1 для формулы (I),
и необязательно его E/Z-изомеров, смесей E/Z-изомеров и/или таутомеров, соответственно в свободном виде или в виде солей, отличающийся тем, что соединение формулы
Т-А-Т, (IIIа)
где А имеет те же значения, что и указанные для формулы (IIа), и Т представляет собой

где R₂ имеет те же значения, что и указанные в п.1 для формулы (I),
и необязательно его E/Z-изомеры, смеси E/Z-изомеров и/или таутомеры, соответственно в свободном виде либо в виде солей, подвергают взаимодействию с двумя эквивалентами соединения формулы

где R₁ и Het имеют значения, указанные в п.1 для формулы (I), a Y обозначает уходящую группу.

8. Способ получения соединения формулы (IIIa), охарактеризованного в п. 7, отличающийся тем, что соединение формулы
H₂N-A-NH₂ (Va),
и необязательно его E/Z-изомеры, смеси E/Z-изомеров и/или таутомеры, соответственно в свободном виде либо в виде солей, где А имеет те же значения, что и указанные в п. 1 для соединения формулы (IIа), подвергают взаимодействию с двумя эквивалентами соединения формулы

где R₂ имеет те же значения, что и указанные для формулы (I),
в присутствии избыточного количества формальдегида или параформальдегида.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 15.08.2005

Извещение опубликовано: 27.12.2006        БИ: 36/2006

---