Лекарственное средство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний

 

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточности. Изобретение заключается в том, что лекарственное средство содержит в качестве активного вещества каптоприл и в качестве целевых добавок - крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, магния стеарат, лактозу, ПВП, тальк, при этом ингредиенты содержатся в определенном соотношении. Изобретение обеспечивает получение лекарственного средства, соответствующего требованиям на фармацевтическое средство, стабильно при хранении и имеет срок годности 2 года. 3 табл.

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточности.

Артериальная гипертония является массовым заболеванием людей пожилого возраста. 35-45% случаев смертности от сердечно-сосудистых заболеваний непосредственно связаны с артериальной гипертонией. В настоящее время в терапии гипертонической болезни в качестве средств первого ряда значительное место занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Ингибиторы АПФ оказывают гипотензивное действие, снижая общее периферическое сосудистое сопротивление и мало влияя на сердечный выброс, частоту сердечных сокращений и скорость клубочковой фильтрации. Механизм действия ингибиторов АПФ включает: - снижение концентрации ангиотензина II, обладающего мощным сосудосуживающим действием; - уменьшение секреции альдостерона и, как следствие, повышение натрийуреза; - повышение уровней брадикинина и простагландинов, обладающих вазодилатирующим действием; - дилатация почечных сосудов с последующим усилением натрийуреза.

Эффект ингибитора АПФ осуществляется за счет блокады процесса превращения ангиотензина I в ангиотензин II и подавления "брадикиназной" активности фермента [1, 2] Ингибиторы АПФ особенно эффективны у больных с гиперренинемической, реноваскулярной и тяжелой, рефракторной к лечению артериальной гипертонии.

Каптоприл - первый синтетический ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, применяемый в медицинской практике. До сих пор он является одним из основных представителей этой группы лекарственных средств.

Назначают каптоприл для лечения гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточности. Он приводит к расширению периферических сосудов, снижению артериального давления, уменьшению пред- постнагрузки на миокард при сердечной недостаточности, улучшению кровообращения в малом круге и функции дыхания, снижению сопротивления почечных сосудов и улучшению кровообращения в почках [3].

В патенте США N 5433951 от 18.07.95 года описаны капсулы, содержащие каптоприл в полужидкой неводной матрице. В патенте США N 4105776 от 08.08.78г описаны различные методы синтеза каптоприла, получение твердых желатиновых капсул, растворов для инъекций, а так же таблеток на его основе, которые представляются наиболее близкими к настоящему изобретению.

Таблетка содержит следующие ингредиенты, г: Каптоприл - 0,1 Крахмал кукурузный - 0,05 Желатин - 0,0075 Микрокристаллическую целлюлозу - 0,025
Магния стеарат - 0,0025
Для получения таблеток указанного состава смешивают каптоприл с крахмалом, смесь увлажняют водным раствором желатина, затем высушивают и размалывают в тонкий порошок. К этому порошку далее добавляют стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу, сопровождая эту процедуру грануляцией. Завершают процесс таблетированием, получая при этом 1000 таблеток, каждая из которых содержит 100 мг активного ингредиента.

Недостатками данной композиции является то, что таблетки содержат высокую дозу лекарственного вещества - 100 мг, а терапевтическая доза составляет 25 мг, т.е. для однократного приема приходится использовать 1/4 часть таблетки. Это менее удобно, чем выпить целую таблетку.

Потребность в ингибиторах АПФ на российском рынке велика, они представлены производителями из Словении, Индии, Германии и имеют высокую стоимость
Задача данного изобретения заключается в разработке лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний на основе каптоприла, которое соответствует фармакопейным требованиям, стабильно при хранении, удобно в применении, может быть получено простым и технологичным способом и является доступным по цене для потребителя.

Поставленная цель достигается тем, что предлагаемое лекарственное средство содержит в качестве активного вещества - каптоприл, а в качестве целевых добавок - крахмал, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), магния стеарат и дополнительно содержит лактозу, поливинилпирролидон с молекулярной массой 12600±2700 (ПВП), тальк.

Ингредиенты содержатся в следующем соотношении, г:
Каптоприл - 0,025
Лактоза - 0,056
Крахмал - 0,007-0,01
Микрокристаллическая целлюлоза - 0,005-0,007
ПВП - 0,001-0,003
Тальк - 0,0005-0,001
Магния стеарат - 0,001
Заявляемая пропорция ингредиентов является оптимальной, найдена экспериментально, обеспечивает необходимое качество лекарственного средства, его соответствие требованиям фармакопеи (по внешнему виду, распадаемости и другим показателям).

Предлагаемое лекарственное средство выполнено в виде твердой лекарственной формы, желательно в форме таблеток, что позволяет обеспечить максимальную технологичность последующей фасовки и точность дозирования действующего вещества.

Способ получения нового лекарственного средства включает: смешение сухих компонентов, увлажнение смеси водно-спиртовым раствором ПВП, влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, опудривание и таблетирование.

Использование при получении гранулята в качестве целевых добавок к активному ингредиенту смеси крахмала, МКЦ и лактозы обеспечивает хорошую адгезию каптоприла и вспомогательных веществ, что способствует повышению прочности таблетки.

Сравнение влияния связующих агентов на технологичность процесса гранулирования и сушки выявило необходимость включения ПВП в состав композиции. Введение ПВП наряду с применением других вспомогательных веществ в указанном соотношении обеспечивает стабильность лекарственного средства при удовлетворительной прочности ядра, улучшает его биодоступность (растворение, распадаемость). Для более равномерного распределения ПВП его применяют в виде водно-спиртового раствора.

Использование талька в качестве скользящего вещества обеспечивает равномерное истечение таблетируемой массы из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки лекарственного вещества.

Полученное лекарственное средство соответствует требованиям фармакопеи, легко высвобождает действующее вещество, что обеспечивает его высокую биодоступность, стабильно при хранении и имеет срок годности 2 года (см. табл.1)
Изобретение иллюстрируется следующими примерами (таблица 2).

Пример 1. Вспомогательные вещества (лактозу 164,64 г, крахмал 23,52 г, микрокристаллическую целлюлозу 20,58 г) перемешивают и в полученную смесь вносят субстанцию каптоприла 73,5 г. Сухую смесь компонентов увлажняют раствором 5,88 г ПВП в 68 мл 40%-ного этилового спирта, затем производят влажное гранулирование. Влажный гранулят сушат до остаточной влажности 1,5-2,0%. Высушенные гранулы измельчают и опудривают тальком (2,94 г) и магния стеаратом (2,94 г). Опудренный гранулят таблетируют. Полученные таблетки (265 г) удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2. Вспомогательные вещества (лактозу 168,0 г, крахмал 29,25 г, микрокристаллическую целлюлозу 15,0 г) перемешивают и в полученную смесь вносят субстанцию каптоприла 75,75 г. Сухую смесь компонентов увлажняют раствором 6,0 г ПВП в 70 мл 40%-ного этилового спирта, затем производят влажное гранулирование. Влажный гранулят сушат до остаточной влажности 1,5-2,0%. Высушенные гранулы измельчают и опудривают тальком (3,0 г) и магния стеаратом (3,0 г). Опудренный гранулят таблетируют. Выход таблеток, удовлетворяющих требованиям на лекарственное средство, составляет 285 г со средней массой 0,1 г.

Пример 3. Вспомогательные вещества (лактозу 168,0 г, крахмал 24,75 г, микрокристаллическую целлюлозу 21,0 г) перемешивают и в полученную смесь вносят субстанцию каптоприла 75,75 г. Сухую смесь компонентов увлажняют раствором 6,0 г ПВП в 70 мл 40%-ного этилового спирта, затем производят влажное гранулирование. Влажный гранулят сушат до остаточной влажности 1,5-2,0%. Высушенные гранулы измельчают и опудривают тальком (1,5 г) и магния стеаратом (3,0 г). Опудренный гранулят таблетируют. Получают 285 г таблеток со средней массой 0,1 г, которые удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 4. Вспомогательные вещества (лактозу 168,0 г, крахмал 26,25 г, микрокристаллическую целлюлозу 21,0 г) перемешивают и в полученную смесь вносят субстанцию каптоприла 75,75 г. Сухую смесь компонентов увлажняют раствором 3,0 г ГТВП в 70 мл 40%-ного этилового спирта, затем производят влажное гранулирование. Влажный гранулят сушат до остаточной влажности 1,5-2,0%. Высушенные гранулы измельчают и опудривают тальком (3,0 г) и магния стеаратом (3,0 г). Опудренный гранулят таблетируют. Выход составляет 285 г таблеток со средней массой 0,1 г. Таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 5. Вспомогательные вещества (лактозу 168,0 г, крахмал 20,25 г, микрокристаллическую целлюлозу 21,0 г) перемешивают и в полученную смесь вносят субстанцию каптоприла 75,75 г. Сухую смесь компонентов увлажняют раствором 9,0 г ПВП в 70 мл 40%-ного этилового спирта, затем производят влажное гранулирование. Влажный гранулят сушат до остаточной влажности 1,5-2,0%. Высушенные гранулы измельчают и опудривают тальком (3,0 г) и магния стеаратом (3,0 г). Опудренный гранулят таблетируют. Общая масса таблеток, удовлетворяющих требованиям фармацевтическое средство, 285 г.

Исследования гипотензивных свойств проводили на беспородных белых крысах массой 220-240 г. Животных делили на 4 группы, к первым двум группам применяли препарат в дозе 5 мг/кг, к второй - 10 мг/кг. Вещества вводили внутрижелудочно в 1,0 мл крахмального геля один раз в сутки в течение 16 дней. Число животных в каждой группе было одинаковым (6 крыс). Систолическое артериальное давление (АД) измеряли через 30 минут после введения препарата на хвостовой артерии бескровным методом без наркотизации животных. Замеры АД производили на 4-е, 8-е, 12-е, 16-е сутки применения препарата. Для каждой крысы вычисляли среднее арифметическое значение АД из трех измерений.

В таблице 3 приведены средние арифметические значения АД для каждой группы животных, Результаты исследования показали, что АД у животных достоверно снижается во все сроки наблюдения.

Источники информации
1. Вудли М. , Уэлан А. Терапевтический справочник Вашингтонского университета, М.: Практика, 1995, с.99-109.

2. Кукес В. Г. , Насыров Ш.Н. и др. Фармакодинамика, фармакокинетика и клиническая эффективность каптоприла у больных гипертонической болезнью. - кардиология, 1990, N 3, с.28-32.

3. Машковский М.Д., Лекарственные средства, т.1, изд. 12, М.: Медицина, 1993, с.558-559.

Формула изобретения

Лекарственное средство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащее активное вещество и целевые добавки, отличающееся тем, что в качестве активного вещества оно содержит каптоприл, а в качестве целевых добавок крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, магния стеарат, стеариновую кислоту, лактозу, ПВП, тальк при следующем соотношении компонентов, г:
Каптоприл - 0,025
Лактоза - 0,056
Крахмал - 0,007 - 0,01
Микрокристаллическая целлюлоза - 0,005 - 0,007
ПВП - 0,001 - 0,003
Тальк - 0,0005 - 0,001
Магния стеарат - 0,001и

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3