Способ получения 5,8-дигидрокси-2,3,6-триметокси-7-этил-1,4- нафтохинона

 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 5,8-дигидрокси-2,3,6-триметокси-7-этил-1,4-нафтохинона, который является полупродуктом в синтезе 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона (эхинохрома А), действующего начала кардиопротекторного и офтальмологического препарата гистохром. Описывается способ получения 5,8-дигидрокси-2,3,6-триметокси-7-этил-1,4-нафтохинона нуклеофильным замещением атомов хлора в 5,8-дигидрокси-6,7-дихлор-3-этил-2-этокси-1,4-нафтохиноне действием реагента МеОН-KF-Al₂O₃, при этом в качестве сорастворителя используют диметиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля. Технический результат - сокращение длительности процесса получения и увеличение выхода целевого продукта.

Изобретение относится к способу получения 5,8-дигидрокси-2,3,6-триметокси-7-этил-1,4-нафтохинона (1) - полупродукта в синтезе 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона (эхинохрома А), действующего начала кардиопротекторного и офтальмологического препарата гистохром [1, 2]. Патент РФ 2137472, БИ 26, 1999, Патент РФ 2134107, БИ 22, 1999.

Известен способ получения целевого продукта 1, заключающийся в нуклеофильном замещении атомов хлора в 5,8-дигидрокси-6,7-дихлор-3-этил-2-этокси-1,4-нафтохиноне (2) действием комплексного реагента MeOH-KF-Al₂O₃ или - МеОН-СsF-Аi₂O₃ (схема 1) [3] . Anufriev V.Ph., Novikov V.L.//Tetrahedron Lett. 1995. Vol. 36. N 14. P. 2515-2518.

Недостатком известного способа является, в первом случае, длительность процесса (12 ч) и недостаточно высокий выход продукта 1 (68%), а во втором, - высокая стоимость CsF, одного из компонентов реагента MeOH-CsF-Аl₂О₃, что ограничивает практическое применение этого реагента и делает способ экономически нецелесообразным для практического использования.

Задачей изобретения является усовершенствование способа получения 5,8-дигидрокси-2,3,6-триметокси-7-этил-1,4-нафтохинона с тем, чтобы сократить длительность способа и увеличить выход целевого продукта (1).

Задача решена тем, что в способе получения 5,8-дигидрокси-2,3,6-триметокси-7-этил-1,4-нафтохинона нуклеофильным замещением атомов хлора в 5,8-дигидрокси-6,7-дихлор-3-этил-2-этокси-1,4-нафтохиноне (2) действием реагента MeOH-KF-Al₂O₃, в качестве сорастворителя используют диметиловый эфир этиленгликоля (глим) или диметиловый эфир диэтиленгликоля (диглим) (схема 2).

Использование в предлагаемом способе диметиловых эфиров этиленгликоля или диэтиленгликоля - растворителей, являющихся донорами электронной плотности (ДЭП), приводит к специфической сольватации катиона калия, и, как следствие, к повышению льюисовой основности фторид-аниона. Благодаря этому реакционная способность комплексного реагента MeOH-KF-Аl₂O₃ возрастает.

Необходимо отметить, что повышение основности реагента не обязательно приводит к повышению выхода целевого продукта 1. Так, замена MeOH-KF-Аl₂O₃, в котором нуклеофильным агентом является метанол, активированный фторид-анионом [MeO···H···F]^-, на MeOH-MeONa-Al₂O₃, в котором МеO^--анион является более мощным нуклеофилом, чем [MeO···H···F]^- приводит к резкому снижению выхода продукта 1 [3]. Таким образом, повышение выхода целевого продукта 1 за счет повышения основности комплексного реагента MeOH-KF-Аl₂O₃ путем добавления в него растворителя-ДЭП не является очевидной мерой.

Длительность предлагаемого способа в 1,5 раза меньше, чем длительность известного способа и составляет 8 ч. Выход целевого продукта при этом в случае использования в качестве сорастворителя диметилового эфира этиленгликоля (глим) составляет 68% (т.е. выход такой же, как в известном способе, но для его достижения требуется в 1,5 раза меньше времени, чем в известном способе), а в случае использования диметилового эфира диэтиленгликоля (диглим) выход целевого продукта увеличивается до 74% при длительности способа 8 ч.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения: Пример 1. Смесь хорошо высушенного 5,8-дигидрокси-6,7-дихлор-3-этил-2-этокси-1,4-нафтохинона (2) (1 г, 3 ммоль), безводного KF (1 г, 17 ммоль), активированного нейтрального оксида алюминия (5 г), абсолютного МеОН (80 мл) и диметилового эфира этиленгликоля (8,9 мл), перемешивают при (93±1)^oС в автоклаве в течение 8 ч. После окончания процесса реакционную смесь охлаждают, сорбент отделяют фильтрованием, промывают ацетоном (50 мл) с добавлением небольшого количества 10% HCl (10 мл). Объединенный фильтрат концентрируют в вакууме, к остатку добавляют воду (50 мл) и обрабатывают СНСl₃. Органический слой промывают водой, конц. раствором NaCl, сушат безв. Na₂SO₄ и упаривают. Методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюированием системой петролейный эфир - ацетон, 40:1, выделяют хроматографически однородный 5,8-дигидрокси-2,3,6-триметокси-7-этил-1,4-нафтохинон (1), 0,63 г (68%). Т_пл 131-132^oС (из ацетона). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 1,17 т (3Н, J 7,1, СН₃), 2.73 к (2Н, J 7,1, -СН₂-), 4.08 (с, 3Н, ОСН₃), 4,10 (с, 3Н, ОСН₃), 4,14 (с, 3Н, ОСН₃), 12,98 (уш. с, 1Н, a-ОН), 13,13 (с, 1Н, a-ОН). Масс-спектр [m/z (/_отн.%)]: 308 (М⁺, 100).

Пример 2. Способ осуществляют аналогично тому, как указано в примере 1, но в качестве сорастворителя в смеси используют диметиловый эфир диэтиленгликоля (18.9 мл). Методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюированием системой петролейный эфир - ацетон, 40:1 выделяют хроматографически однородный 5,8-дигидрокси-2,3,6-триметокси-7-этил-1,4-нафтохинон (1), 0.69 г (74%). Т_пл 131-132^oС (из ацетона). Спектр ЯМР ¹Н (СDСl₃, δ, м.д.): 1,17 т (3Н, J 7,1, СН₃), 2.73 к (2Н, J 7,1, -CH₂-), 4,08 (с, 3Н, ОСН₃), 4,10 (с, 3Н, ОСН₃), 4.14 (с, 3Н, ОСН₃), 12,98 (уш.с, 1Н, a-ОН), 13,13 (с, 1Н, a-ОН), Масс-спектр [m/z (/_отн.%)]: 308 (М⁺, 100).

Формула изобретения

Способ получения 5,8-дигидрокси-2,3,6-триметокси-7-этил-1,4-нафтохинона нуклеофильным замещением атомов хлора в 5,8-дигидрокси-6,7-дихлор-3-этил-2-этокси-1,4-нафтохиноне действием реагента MeOH-KF-Al₂O₃, отличающийся тем, что в качестве сорастворителя используют диметиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля.