Способ выделения эритромицина
Изобретение относится к биотехнологии, в частности, к производству эритромицина. Способ предусматривает фильтрацию культуральной жидкости, полученной в процессе биосинтеза. Фильтрацию осуществляют непосредственно по окончании процесса биосинтеза на мембранных фильтрационных модулях, состоящих из керамических мембранных элементов, на внутреннюю поверхность которых нанесена мембрана из волокнистых кристаллов карбида кремния с размером пор от 0,2 до 1 мкм, в тангенциальном режиме с линейной скоростью потока культуральной жидкости в канале фильтрационного элемента от 4 до 6 м/с. При необходимости культуральную жидкость перед подачей на фильтрацию разбавляют водой в соотношении от 1:1 до 1:3. После каждой операции фильтрации промывку фильтровальных элементов мембранных модулей осуществляют без разборки, в режиме рециркуляции, со сбросом первых грязевых порций промывной воды. Использование способа обеспечивает повышение выхода и качества целевого продукта, упрощение технологического процесса. 2 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к биотехнологии и касается способа выделения антибиотика эритромицина и, в частности, фильтрации культуральной жидкости, получаемой в процессе биосинтеза. Так как культуральная жидкость эритромицина относится к трудно фильтрующимся жидкостям, то перед проведением непосредственно фильтрации ее подвергают химической коагуляции. Эффективным методом коагуляции примесей является метод образования наполнителя непосредственно в жидкости при добавлении в нее химических реагентов, образующих в ней нерастворимый осадок, например, при взаимодействии катионов кальция, магния, алюминия с анионами серной, фосфорной, щавелевой и др. кислот [1]. Подобную обработку используют прежде всего для улучшения фильтрационных свойств жидкостей.
Известен также способ тепловой и химической коагуляций [2] культуральной жидкости эритромицина, но проведение таких обработок приводит к инактивации антибиотика и, следовательно, к снижению выхода на стадии фильтрации и в конечном итоге в готовом препарате. Способ предварительной обработки и фильтрации культуральной жидкости по прототипу [2] заключается в следующем. Культуральную жидкость эритромицина подвергают тепловой коагуляции при нагревании ее острым паром до температуры от 98 до 100oС и быстро охлаждают до температуры то 38 до 40oС, затем проводят химическую коагуляцию с использованием хлористого кальция и диаммонийфосфата с доведением рН среды до 8,0, после чего культуральную жидкость передают на фильтрацию на фильтр-пресс. Осадок на фильтре промывают водой и промывку присоединяют к фильтрату. Скорость фильтрации культуральной жидкости вместе с промывками составляет 40 л/м2
ч. Выход на стадии фильтрации 90%. Недостатки данного способа: 1. Низкий выход на стадии фильтрации за счет инактивации антибиотика при проведении тепловой и химической коагуляций культуральной жидкости. 2. Большой расход химических реагентов на проведение химической коагуляции и соответственно этому затраты на них. 3. Большой расход пара на проведение тепловой коагуляции и соответственно затраты на его использование. 4. Низкая скорость фильтрации культуральной жидкости, сдерживающая расширение производства. 5. При проведении тепловой и химической коагуляций образуется ангидроэритромицин - продукт деградации эритромицина, что приводит к снижению качества готового препарата и обуславливает необходимость его переработки, которая связана с потерями целевого продукта и использованием дополнительного сырья. 6. Лимитирующей стадией по скорости фильтрации является стадия промывки мицелия. Скорость промывки мицелия в 3 раза ниже скорости фильтрации культуральной жидкости. 7. Образующийся в результате химической коагуляции наполнитель Са3(РО4)2, порядка 4000 т в год, вместе с мицелием направляется в шламонакопитель, что приводит к загрязнению окружающей среды. 8. Фильтрация на фильтр-прессах связана с применением ручного труда по сборке-разборке фильтрующих плит после каждой операции фильтрации. Перечисленные недостатки полностью устраняются в заявляемом способе выделения эритромицина. Целью настоящего изобретения является повышение выхода и качества готового препарата, упрощение технологического процесса, снижение сырьевых и энергетических затрат за счет исключения стадий тепловой и химической коагуляций и в конечном итоге снижение себестоимости готового препарата. Поставленная цель достигается тем, что фильтрацию культуральной жидкости осуществляют на мембранных микрофильтрационных модулях, состоящих из керамических фильтровальных элементов, на внутреннюю поверхность которых нанесена мембрана из волокнистых монокристаллов карбида кремния с размером пор от 0,2 до 1,0 мкм. Отличительные признаки заявляемого способа: 1. На фильтрацию подают "сырую" культуральную жидкость, не подвергнутую тепловой и химической коагуляциям. 2. Культуральную жидкость в зависимости от активности перед подачей на фильтрацию разбавляют водой в соотношении от 1:1 до 1:3, что обеспечивает более высокую скорость фильтрации за счет снижения вязкости фильтруемого раствора. 3. Фильтрация культуральной жидкости происходит в тангенциальном режиме с высокой линейной скоростью потока фильтруемой жидкости в канале фильтрационного элемента (от 4 до 6 м/с), которая обеспечивает высокую скорость фильтрации культуральной жидкости от 90 до 120 л/м2ч. 4. Промывку системы фильтрации после каждой операции фильтрации культуральной жидкости осуществляют в замкнутом контуре без разбора фильтровальных элементов модулей. Ресурс фильтровальных элементов (без разборки для промывки) составляет 3 года. Предлагаемая технология позволяет: 1. За счет исключения тепловой и химической коагуляций культуральной жидкости: 1.1. Повысить выход на стадии фильтрации до 95-98%. 1.2. Повысить качество готового препарата за счет исключения образования продукта деградации эритромицина - ангидроэритромицина. 1.3. Значительно снизить затраты на сырье и энергозатраты. 1.4. Улучшить охрану окружающей среды за счет исключения сброса в шламонакопитель порядка 4000 т в год осадка наполнителя Са3 (РО4)2. Экономический эффект от внедрения данного изобретения составит свыше 70 млн руб. в год. Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют данное изобретение. Пример 1 К 50 м3 культуральной жидкости с активностью 5500 Ед/мл, содержание эритромицина 275 млрд Ед, добавить 50 м3 воды, разбавленную культуральную жидкость перемешать в течение 15 минут и подать на стадию фильтрации в микрофильтрационный модуль. После фильтрации получают 95 м3 нативного раствора с активностью 2750 Ед/мл, содержание эритромицина 261,25 млрд. Ед. Выход на стадии фильтрации 95%. Скорость фильтрации 100 л/м2ч. Пример 2 К 30 м3 культуральной жидкости с активностью 6500 Ед/мл, содержание эритромицина 195 млрд Ед, добавить 60 м3 воды, перемешать в течение 15 минут и подать на стадию фильтрации в микрофильтрационный модуль. После фильтрации получают 97 м3 нативного раствора с активностью 1970 Ед/мл, содержание эритромицина 191,1 млрд Ед. Выход на стадии фильтрации 98%. Скорость фильтрации 110 л/м2.ч. Пример 3 К 25 м3 культуральной жидкости с активностью 7200 Ед/мл, содержание эритромицина 180 млрд Ед, добавить 75 м3 воды, разбавленную культуральную жидкость перемешать в течение 15 мин и подать на стадию фильтрации в микрофильтрационный модуль. После фильтрации получают 98 м3 нативного раствора с активностью 1782 Ед/мл, содержание эритромицина 174,6 млрд Ед. Выход на стадии фильтрации 97%. Скорость фильтрации 120 л/м2ч. Источники информации 1. Жуковская С.А., Бойко И.Д. - Мед. Пром. СССР, 1964, 1, с.38. 2. Авторское свидетельство СССР 447058, от 21 июня 1974 г.Формула изобретения
1. Способ выделения эритромицина, включающий фильтрацию культуральной жидкости, полученную в процессе биосинтеза, отличающийся тем, что фильтрацию осуществляют непосредственно по окончании процесса биосинтеза на мембранных микрофильтрационных модулях, состоящих из керамических мембранных элементов, на внутреннюю поверхность которых нанесена мембрана из волокнистых кристаллов карбида кремния с размером пор от 0,2 до 1,0 мкм, в тангенциальном режиме с линейной скоростью потока культуральной жидкости в канале фильтрационного элемента от 4 до 6 м/с. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что культуральную жидкость перед подачей на фильтрацию разбавляют водой в соотношении от 1: 1 до 1: 3. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что промывку фильтровальных элементов мембранных модулей после каждой операции фильтрации культуральной жидкости осуществляют без разборки, в режиме рециркуляции, со сбросом первых грязных порций промывной воды в канализацию.
Похожие патенты:
Способ отделения рапамицина от примесей // 2152998
Изобретение относится к биотехнологии
Способ получения тилозина // 2108392
Изобретение относится к области биотехнологии и касается получения тилозина - макролидного антибиотика широкого спектра действия, применяющегося в сельском хозяйстве
Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к производству антибиотика эритромицина
Способ получения антибиотиков // 528883
Способ выделения нистатина // 331566
Способ получения фосфата олеандомицина // 238099
Изобретение относится к композициям, обладающим прямым антимикотическим действием и способам нанесения таких композиций
Изобретение относится к биотехнологии, в частности производству антибиотиков, и касается нового продуцента эритромицина
Способ выделения и очистки макролидов // 2317991
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу очистки макролидов
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к выделению и идентификации новых генов пути биосинтеза спирамицинов и к новым полипептидам, участвующим в этом биосинтезе, и может быть использовано для получения ацилтрансферазы, отвечающей за модификацию платенолида в положении 3
Левовращающие изовалерил-спирамицины 1, ii, iii, их препараты, способ приготовления и употребление // 2593498
Изобретение относится к кристаллическому соединению левоизовалерилспирамицина I, характеризующемуся химической структурной формулой (I)
с температурой плавления 116~122°С и дифракцией рентгеновских лучей на порошке кристаллического соединения левоизовалерилспирамицина I, измеренной с применением излучения Cu-Kα, с характерными пиками при 2θ=7,6°, 8,0°, 10,0°, 11,4°, 16,4°, 17,0°, 17,5°, 17,9°, 19,5°, 22,7°, 23,7° и 24,4°; препарату на его основе для лечения инфекционных заболеваний, а также способу приготовления указанного соединения, который включает растворение твердого соединения левоизовалерилспирамицина I в смешанном растворе этилацетата, абсолютного этилового спирта и безводного ацетона, добавление дистиллированной воды при одновременном перемешивании смеси, охлаждение до 5°С~15°С после добавления дистиллированной воды, продолжение перемешивания при охлаждении, затем получение кристаллического соединения левоизовалерилспирамицина I, при этом объемное соотношение этилацетата, абсолютного этилового спирта и безводного ацетона в смешанном растворителе составляет 1:0,1~10:0,5~1. Предложено новое кристаллическое вещество, эффективное для лечения бактериальных инфекций. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 56 пр., 10 табл., 7 ил.
Изобретение относится к левокарримицину и его использованию для создания лекарств против инфекционных заболеваний. Предложенный левокарримицин представляет собой смесь изовалерилспирамицина III, II и I в качестве основного компонента и содержит один из следующих компонентов: изобутирилспирамицин III и II, бутирилспирамицин III и II, пропионилспирамицин III и II, а также ацетилспирамицин III и II, при этом содержание изовалерилспирамицина III не менее 30% по массе, суммарное содержание изовалерилспирамицина III, II и I не менее 60% по массе, а содержание ацилспирамицина от 80 до 98% по массе, и указанный левокарримицин также содержит спирамицин III и другие компоненты, среди которых содержание спирамицина III не превышает 1,0%, а суммарное содержание других компонентов составляет от 2,0 до 19% по массе, при этом изовалерилспирамицин III характеризуется пиками при 2θ=8,0°, 10,0°, 11,2°, 11,7°, 16,4°, 19,1°, 19,6°, 20,0°, 21,4°, 22,9°, 23,6° и 29,4°, изовалерилспирамицин II характеризуется пиками при 2θ=10,0°, 11,6°, 16,4°, 17,3°, 19,1°, 21,2°, 22,1°, 22,7°, 26,4°, 26,9°, 27,5° и 31,5° и изовалерилспирамицин I характеризуется пиками при 2θ=7,6°, 8,0°, 10,0°, 11,4°, 16,4°, 17,0°, 17,5°, 17,9°, 19,5°, 22,7°, 23,7° и 24,4° при дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренной с применением излучения Cu-Kα; причем указанный левокарримицин получен способом, включающим культивирование клонированного штамма WSJ-195 бактерий, продуцирующих спирамицин, сбраживание, экстракцию с последующей хроматографией и сбором целевого пика; перекристаллизацию левоизовалерилспирамицина I, II или III; смешивание полученного кристаллического левоизовалерилспирамицина I, II или III с левокарримицином, полученным в результате хроматографии. Предложен новый антибиотический состав, обладающий большей растворимостью и эффективностью. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 46 пр., 6 табл., 8 ил.
Изобретение относится к получению и применению в фармацевтической промышленности кристаллического левоизовалерилспирамицина II формулы (I):
характеризующегося температурой плавления 120°С-128°С и дифракцией рентгеновских лучей, измеренной с применением излучения Cu-Kα с пиками при 2θ=10,0°, 11,6°, 16,4°, 17,3°, 19,1°, 21,2°, 22,1°, 22,7°, 26,4°, 26,9°, 27,5° и 31,5°, причем при растворении указанного кристаллического соединения в хлороформе при 25°С и концентрации 0,02 г/мл угол оптического вращения [α]D составляет -55°-61°. Способ получения указанного кристаллического соединения включает растворение твердого левоизовалерилспирамицина II в смеси абсолютного метилового спирта, безводного ацетона и абсолютного этилового спирта в соотношении 1:0.1-10:0.5-1, добавлении дистиллированной воды при перемешивании, охлаждении до 5°С-15°С до получения указанных кристалловического соединения левоизовалерилспирамицина II. Предложен новый эффективный способ получения новой кристаллической формы, пригодной для эффективного получения лекарственных противоинфекционных препаратов. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 5 ил., 10 табл., 56 пр.
Изобретение относится к кристаллическому левоизовалерилспирамицину III формулы (I), его применению в медицине и способу его получения
. (1),характеризующемуся температурой плавления 116-118°С и дифракцией рентгеновских лучей, измеренной излучением Cu-Kα с пиками при 2θ=8,0°, 10,0°, 1 1,2°, 11,7°, 16,4°, 19,1°, 19,6°, 20,0°, 21,4°, 22,9°, 23,6° и 29,4°; причем при растворении указанного соединения в хлороформе при 25°С и концентрации 0,02 г/мл угол оптического вращения [α]D составляет (-49)-(-51)°. Предложенный способ включает растворение левоизовалерилспирамицина III в смеси абсолютного метилового спирта, абсолютного этилового спирта и безводного ацетона в соотношении 1:0.1-10:0.5-1, добавление дистиллированной воды при перемешивании, охлаждение до 5-15°С до получения кристаллического соединения III. Предложен новый эффективный способ получения новой кристаллической формы, которая может быть эффективно использована для приготовления средства для лечения и/или профилактики инфекционных заболеваний. 7 н. и 12 з.п. ф-лы, 56 пр., 10 табл., 5 ил.
