1,8-аннелированные производные хинолинона, замещенные n- или c-связанными имидазолами, ингибирующие фарнезилтрансферазу

 

Изобретение относится к новым 1,8-аннелированным производным 2-хинолинона формулы (I), где А, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ такие, как определено в формуле изобретения. Описан также способ получения предлагаемых соединений, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей фарнезилтрансферазу активностью, и способ ее получения. Также раскрыты промежуточные соединения, пригодные для изготовления предлагаемых соединений и способы их получения. Изобретение может быть использовано в медицине в качестве терапевтического средства. 8 с. и 3 з.п. ф-лы, 7 табл.

Таблицы Т%

Формула изобретения

1. 1,8-Аннелированные производные хинолинона общей формулы (I) его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли или стереохимические изомерные формы, где пунктирная линия является необязательной связью; Х является кислородом или серой; -А- является двухвалентным радикалом формулы -СН= СН- (а-1); -СН₂-СН₂- (а-2); -CH₂-СН₂-CH₂- (а-3); -CH₂-O- (a-4); -CH₂-CH₂-O- (а-5); -CH= N- (а-8); -N= N- (а-9) или -CO-NH- (а-10), где необязательно один атом водорода может быть заменен С₁-С₄алкилом или Аr¹; R¹ и R² каждый независимо является водородом, галогеном, C₁-С₆ алкилом; R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, галогеном, C₁-С₆ алкилом, C₁-С₆ алкилокси; R⁵ является радикалом формулы


где R¹³ является водородом;
R¹⁴ является C₁-С₆ алкилом;
R⁶ является водородом, гидрокси, галогеном или радикалом формулы -N-R⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ являются водородом.

2. Соединение по п. 1, в котором Х является кислородом; пунктирная линия является связью, R¹ является 3-галогеном; R² является водородом; R³ является 4-галогеном; R⁴ является водородом; R⁵ является радикалом формулы (d-l), где R¹³ является водородом или R⁵ является радикалом формулы (d-2), в которой R¹³ является водородом и R¹⁴ является C₁-С₆ алкилом; R⁶ является водородом, галогеном, гидрокси или амино; и -А- является (а-1), (а-2) или (а-3).

3. Соединение по п. 1, которое выбирают из
7-(3-хлорфенил)-9-[(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-илметил] -2,3-дигидро-1Н, 5Н-бензо[ij] хинолизин-5-она,
7-(3-хлорфенил)-9-[(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-илметил] -1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij] хинолин-4-она,
8-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -б-(3-хлорфенил)-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij] хинолин-4-она; или
8-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -6-(3-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н, 5Н-бензо[ij] хинолизин-5-она;
их стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей фарнезилтрансферазу активностью, включающая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-3.

5. Способ получения фармацевтической композиции по п. 4, в котором терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-3 тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

6. Соединение формулы (VI)

его кислотно-аддитивные соли или стереохимически изомерные формы, где X, R¹, R² и -А- такие, как определены в п. 1.

7. Соединение формулы (II)

его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли или стереохимически изомерные формы,
где пунктирная линия является необязательной связью;
X, R¹, R², R³, R⁴ и -А- такие, как определены в п. 1.

8. Соединение по любому из пп. 1-3 для использования в качестве лекарственного средства.

9. Способ получения соединений формулы (I) по п. 1, в котором промежуточный кетон формулы (II)

где R¹, R², R³, R⁴, X и -А- принимают значения, определенные в п. 1;
подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (III-1) или (III-2)


где R¹³ принимает значения, определенные в п. 1;
в присутствии подходящего сильного основания и в присутствии подходящего производного силана, необязательно с последующим удалением защитной группы PG, для получения соединения (I-а-1) или (I-а-2) соответственно:


где R¹, R², R³, R⁴, R¹³, Х и -А- принимают значения, определенные в п. 1;
и, далее, если необходимо, соединения формулы (I-а), определенные как соединения формулы (I), в которых R⁶ является гидрокси, превращают в соединения формулы (I-с), в которых R⁶ является галогеном,

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X и -А- принимают значения, определенные в п. 1;
необязательно с последующей обработкой промежуточным соединением формулы H-NR⁸R⁹ с получением соединений формулы (I-d)

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X и -А- принимают значения, определенные в п. 1;
и, если желательно, соединения формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или наоборот кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) превращают в свободное основание при помощи щелочи; и, если желательно, получают их стереохимически изомерные формы.

10. Способ получения соединения формулы (VI) по п. 6, в котором промежуточное соединение формулы (IV)

где X, R¹, R² и -А- принимают значения, определенные в п. 1,
циклизуют в присутствии полифосфорной кислоты (ПФК), и, если желательно, соединение формулы (VI) превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (VI) превращают в свободное основание при помощи щелочи; и, если желательно, получают их стереохимически изомерные формы.

11. Способ получения промежуточного соединения формулы (II) по п. 7, в котором промежуточное соединение формулы (VI)

обрабатывают промежуточным соединением формулы (V)

в присутствии полифосфорной кислоты (ПФК) с получением соединения формулы (II-a)

и, далее, если необходимо, промежуточные соединения формулы (II-a), определенные как промежуточные соединения формулы (II) в которых пунктирная линия не является связью, могут быть превращены в промежуточные соединения формулы (II-b), определенные как соединения формулы (II) в которых пунктирная линия означает связь, окислением

где X, R¹, R², R³, R⁴ и -А- принимают значения, определенные в п. 1;
и, если желательно, соединение формулы (II) превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (II) превращают в свободное основание при помощи щелочи, и, если желательно, получают их стереохимически изомерные формы.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60