Способ получения 6-метилурацил-5-сульфохлорида

 

Изобретение относится к области синтеза и технологии получения 6-метилурацил-5-сульфохлорида, перспективного исходного материала для производства медицинских препаратов и красителей. Способ осуществляют путем последовательного взаимодействия исходного 6-метилурацила с хлорсульфоновой кислотой при 80-90^oС. Затем обрабатывают треххлористым фосфором при температуре 40-63^oС в присутствии каталитических количеств диметилформамида (ДМФА) от 0,081 до 0,163 моль на 1 моль 6-метилурацила. Реакционную массу разбавляют 90-96 мас. % этиловым спиртом при температуре 0-10^oС и выделяют целевой продукт. Технический результат: увеличение выхода целевого продукта, повышение технологичности процесса и расширение сырьевой базы процесса сульфохлорирования. 1 табл.

Изобретение относится к области получения соединений, представляющих интерес как исходные вещества в производстве новых отечественных бифункциональных медицинских препаратов для лечения микобактериозов (лепра, туберкулез, сифилис), обладающих иммуномоделирующим действием, например, по А.С. СССР 606242, А.С. СССР 938442, А.С. СССР 768186, А.С. СССР 662098, Пат. РФ 2141322 и другие.

Известный метод получения 6-метилурацил-5-сульфохлорида (МУСХ) заключался в отработке 6-метилурацила смесью хлорсульфоновой кислоты и хлористого тионила при температуре 75^oС в течение 8 ч. Целевой продукт выделялся при разложении реакционной массы в смеси льда и воды. Выход МУСХ составлял 72% от теоретического, т.пл. 235^oС [А.С. 226620, опубл. 16.09.81].

К недостаткам данного метода следует отнести относительно низкий выход 6-метилурацил-5-сульфохлорида, большой расход хлорсульфоновой кислоты и хлористого тионила, а также трудность регулирования процесса в связи с наличием в реакции сульфохлорирования периода индукции и возможности скачкообразного выделения газов, что создает опасность процесса.

С целью исключения данных недостатков был предложен [Патент РФ 2087471] метод получения МУСХ последовательной обработкой 6-метилурацила хлорсульфоновой кислотой при 80-90^oС и далее смесью хлорсульфоновой кислоты и тионила хлористого в присутствии каталитических количеств ДМФА, вводимого в реакцию в смеси с хлористым тионилом.

Выход МУСХ составил 85-90% от теоретического, т.пл. 235^oС.

К недостаткам предложенных методов относится необходимость использования в качестве одного из компонентов сульфохлорирования хлористого тионила для повышения выхода МУСХ.

В настоящее время в РФ практически отсутствует производство хлористого тионила. Использование импортного тионила ведет к повышению стоимости МУСХ и, соответственно, медпрепаратов на его основе ("Диуцифон", "Сульпифон", "Изофон" и т.д.), делает их неконкурентноспособными.

К недостаткам процесса следует также отнести необходимость предварительной операции приготовления смеси диметилформамида (ДМФА) с тионилом хлористым, так как если ДМФА ввести непосредственно в хлорсульфоновую кислоту и далее дозировать тионил хлористый, эффекта катализа не наблюдается, в этом случае реакция проходит скачкообразно и значительно снижается выход МУСХ.

Целью настоящего изобретения является расширение сырьевой базы производства сульфамидных препаратов, снижение стоимости исходных компонентов процесса сульфохлорирования 6-метилурацила до МУСХ и, как следствие, снижение стоимости медпрепаратов на его основе.

Поставленная цель достигается тем, что 6-метилурацил обрабатывают последовательно хлорсульфоновой кислотой при 80-90^oС и далее смесью хлорсульфоновой кислоты, треххлористого фосфора и каталитических количеств ДМФА при 40-63^oС. ДМФА вводится непосредственно в реакционную массу после взаимодействия 6-метилурацила с хлорсульфоновой кислотой и перед дозировкой треххлористого фосфора.

Выход 6-метилурацил-5-сульфохлорида составляет 90-96% от теоретического.

Схематично процесс можно представить: Способ иллюстрируется следующими примерами и таблицей.

Пример 1 20 г (0,159 моль) 6-метилурацила дозируют порциями при температуре не выше 40^oС к 49 г хлорсульфоновой кислоты (ХСК). Температуру реакционной массы при перемешивании поднимают в течение получаса до 80^oС и дают часовую выдержку при 80-85^oС.

Реакционную массу охлаждают до 40-45^oС и приливают к ней 1 мл ДМФА и далее в течение 2-х ч дозируют 47 г (0,32 моль) треххлористого фосфора при температуре 45-50^oС. Температуру реакционной массы поднимают до 60^oС и дают часовую выдержку при 60-63^oС. Реакционную массу охлаждают до 5^oС и к ней порциями дозируют 100 мл 96% этилового спирта при 0-5^oС, дают часовую выдержку при данной температуре.

Выделяющийся продукт отфильтровывают, промывают дважды этиловым спиртом. Продукт сушат при температуре 35-40^oС под вакуумом.

Выход 6-метилурацил-5-сульфохлорида составляет 32,7 г (92% от теоретического), т.пл. 235^oС (разл.).

Пример 2 20 г (0,159 моль) 6-метилурацила дозируют порциями при температуре не выше 40^oС к 49 г хлорсульфоновой кислоты. Температуру реакционной массы при перемешивании поднимают в течение получаса до 85^oС и дают часовую выдержку при 85-90^oС.

Реакционную массу охлаждают до 40-45^oС и приливают к ней 1 мл (0,013 моль) ДМФА и далее в течение 2-х ч дозируют 35,4 г (0,24 моль) треххлористого фосфора при температуре реакционной массы 45-55^oС. Далее температуру реакционной массы поднимают до 60^oС и дают часовую выдержку при 60-63^oС. Реакционную массу охлаждают до 5^oС и к ней порциями дозируют 100 мл 96% этилового спирта при 0-10^oС, дают часовую выдержку при данной температуре.

Выделяющийся продукт отфильтровывают, промывают на фильтре дважды этиловым спиртом. Продукт сушат при температуре 35-40^oС под вакуумом.

Выход 6-метилурацил-5-сульфохлорида составляет 33,4 г (94% от теоретического), т.пл. 235^oС (разл.).

Пример 3 20 г (0,159 моль) 6-метилурацила дозируют порциями при температуре не выше 40^oС к 49 г хлорсульфоновой кислоты. Температуру реакционной массы при перемешивании поднимают в течение получаса до 85^oС и дают часовую выдержку при 85-90^oС. Реакционную массу охлаждают до 40-45^oС и приливают к ней 1 мл (0,013 моль) ДМФА и далее в течение 2-х ч дозируют порциями 24 г (0,18 моль) треххлористого фосфора при температуре реакционной массы 45-50^oС.

Далее температуру реакционной массы поднимают до 60^oС и дают часовую выдержку при 60-63^oС. Реакционную массу охлаждают до 5^oС и к ней порциями дозируют 100 мл 90% водного этилового спирта при 0-5^oС, дают часовую выдержку при данной температуре. Выделяющийся продукт отфильтровывают, промывают на фильтре дважды этиловым спиртом - 96%-ым.

Продукт сушат при температуре 35-40^oС под вакуумом.

Выход 6-метилурацил-5-сульфохлорида составляет 32,0 г (90% от теоретического), т.пл. 235^oС (разл.).

Пример 4 20 г (0,159 моль) 6-метилурацила дозируют порциями при температуре не выше 40^oС к 49 г хлорсульфоновой кислоты.

Температуру реакционной массы при перемешивании поднимают в течение получаса до 85^oС и дают часовую выдержку при 85-90^oС. Реакционную массу охлаждают до 40-45^oС и приливают к ней 1,5 мл (0,020 моль) ДМФА и далее в течение 2-х ч дозируют 35,4 г (0,24 моль) треххлористого фосфора при температуре реакционной массы 45-55^oС.

Далее процесс проводят по описанному в примере 2.

Выход 6-метилурацил-5-сульфохлорида составляет 34,0 г (96% от теоретического), т.пл. 235^oС (разл.).

Пример 5 20 г (0,159 моль) 6-метилурацила дозируют порциями при температуре не выше 40^oС к 49 г хлорсульфоновой кислоты.

Температуру реакционной массы поднимают при перемешивании до 85^oС и дают часовую выдержку при 85-90^oС.

Реакционную массу охлаждают до 40-45^oС и приливают к ней 2 мл (0,026 моль) ДМФА и далее в течение 2-х ч дозируют 35,4 г (0,24 моль) треххлористого фосфора при температуре реакционной массы 45-55^oС.

Далее процесс проводят по описанному в примере 2.

Выход 6-метилурацил-5-сульфохлорида составляет 33,4 г (94% от теоретического), т.пл. 235^oС (разл.).

Найдено, %: С - 26,7; 26,65; Н - 2,17; 2,09; N - 23,6; 12,45; Cl - 15,75; 15,6; S - 14,2; 13,9.

Вычислено, %: С - 26,72; Н - 2,22; N - 12,47; Cl - 15,82; S - 14,3.

Влияние на выход МУСХ соотношения вводимых в реакцию компонентов (6-метилурацила, треххлористого фосфора, ДМФА) представлено в таблице.

Последовательная обработка 6-метилурацила хлорсульфоновой кислотой и треххлористым фосфором в присутствии каталитических количеств ДМФА позволяет проводить процесс равномерно без скачкообразного выделения газов и резкого подъема температуры. Применение для сульфохлорирования треххлористого фосфора позволяет проводить весь процесс в одном реакторе путем последовательной дозировки компонентов, что повышает технологичность процесса.

Из приведенных выше примеров следует, что при проведении процесса в предлагаемых условиях достигнуто повышение выхода 6-метилурацил-5-сульфохлорида по сравнению с прототипами.

Использование треххлористого фосфора в реакции сульфохлорирования расширяет сырьевую базу производства сульфамидных медпрепаратов и открывает возможность существенного снижения затрат по сырью.

Формула изобретения

Способ получения 6-метилурацил-5-сульфохлорида взаимодействием 6-метилурацила с хлорсульфоновой кислотой и хлорсодержащим соединением при 80-90^oС в присутствии каталитической добавки диметилформамида, отличающийся тем, что проводят последовательную обработку 6-метилурацила хлорсульфоновой кислотой и далее треххлористым фосфором в присутствии 0,081. . . 0,163 моль диметилформамида на 1 моль 6-метилурацила при температуре 40-63^oС, затем реакционную массу разбавляют 90-96 мас. % этилового спирта при температуре 0-10^oС с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

РИСУНКИ

Рисунок 1