Способы получения (s)-оксазолидинонов, (s)-вторичный спирт, соединение, способ получения спирта

 

Настоящее изобретение включает ряд новых промежуточных продуктов, таких как (S)-вторичный спирт формулы (VIIIA) Х₂-СН₂-С*Н(ОН)-СН₂-NН-СО-R_N, где Х₂-Cl или Br, R_N - СН₃, и способы получения фармакологически полезных оксазолидинонов формулы Х R_oxa - кольцо-СН₂-NH-CORN, где R_оха - фенил, замещенный одним F и одной аминогруппой. Способы включают контактирование карбамата формулы IX R_oxa-NH-CO-O-CH₂-X₁, где X₁ - C₁-C₂₀ алкил, С₃-С₇ циклоалкил, фенил, возможно замещенный С₁-С₃ алкилом, F, Cl, Вr или J с фталимидным реагентом, или с (S)-защищенным спиртом, или защищенным эпоксидом, или с (S)-3-углеродным аминоспиртом при соблюдении ряда условий проведения реакции. 6 с. и 15 з.п. ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т5

Формула изобретения

1. (S)-Вторичный спирт формулы (VIIIA) X₂-CH₂-C*H(OH)-CH₂-NH-CO-R_N, (VIIIA) где R_N представляет С₁-С₅алкил, Х₂ представляет Сl или Вr.

2. Спирт по п.1, где R_N представляет СН₃.

3. Спирт по п.1, где Х₂ представляет Сl.

4. Спирт по п. 1, представляющий собой (S)-1-ацетамидо-2-гидрокси-3-хлорпропан.

5. Соединение, выбранное из (S)-защищенного спирта формулы (IVA), (S)-фталимидного спирта формулы (IVC), (S)-фталимидэпоксида формулы (IVD) и (S)-имина глицидиламина формулы (IVB): X₂-CH₂-C*H(OH)-CH₂-N=CH-X₀, (IVA) где Х₀ представляет фенил;
X₂ является таким, как определено в п.1.

6. Соединение по п.5, где Х₀ представляет фенил и Х₂ представляет Сl.

7. Соединение по п.5, представляющее (S)-1-бензалимино-3-хлор-2-пропанол или (S)-1-фталимидо-3-хлор-2-пропанол.

8. Способ получения спирта по любому из пп.1-4, который включает контактирование (S)-3-углеродного аминоспирта формулы (V)
X₂-CH₂-C*H(OH)-CH₂-NH₃ ⁺, (V)
где X₂ является таким, как определено в п.1,
с ацилирующим агентом, выбранным из ангидрида кислоты формулы O(СОR_N)₂, где R_N является таким, как определено в п.1, или галогенангидрида кислоты формулы R_N-CO-X₄, где Х₄ представляет Сl или Вr, и R_N является таким, как определено выше, и с три(С₁-С₅алкил)амином.

9. Способ по п.8, где триалкиламин представляет собой триэтиламин.

10. Способ по п.8, где (S)-3-углеродный аминоспирт формулы (V) получают контактированием несодержащего азота аддукта формулы (I):
O=CH-X₀, (I)
где Х₀ такой, как определено в п.5,
с водным аммиаком в присутствии (S)-защищенного эпоксида формулы (III)

где X₂ является таким, как определено выше,
с последующим контактированием полученной реакционной смеси с кислотой.

11. Способ по п.8, где (S)-3-углеродный аминоспирт формулы (V) получают контактированием фталимида с (S)-защищенным эпоксидом формулы (III), как определено в п.10, в присутствии фталимида калия в ДМФ или ДМАА, с получением (S)-фталимидного спирта формулы (IVC), как определено в п.5, с последующим контактированием полученной реакционной смеси с водной кислотой.

12. Способ по п.10 или п.11, где Х₂ представляет Сl.

13. Способ по п.10 или п.11, где (S)-3-углеродный аминоспирт представляет гидрохлорид (S)-1-амино-3-хлор-2-пропанола.

14. Способ получения (S)-оксазолидинона формулы (X)
R_оха-КОЛЬЦО-CH₂-NH-CO-R_N, (X)
где R_N представляет C₁-C₅ алкил,
R_oxa представляет фенил, замещенный одним F и одной замещенной аминогруппой, включающий:
(1) контактирование карбамата формулы (IX):
R_оха-NH-CO-O-CH₂-X₁, (IX)
где R_oxa является таким, как определено выше;
X₁ представляет
(A) C₁-C₂₀ алкил,
(B) С₃-С₇ циклоалкил,
(C) ϕ(фенил)-, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из C₁-С₃ алкил, F, Cl, Вr и I,
(D) СН₂=СН-СН₂-
(Е) СН₃-СН=СН-СН₂-,
(F) (СН₃)₂C=СН-СН₂-,
(G) СН₂=СН-

необязательно замещенный в ϕ одним или двумя заместителями из Cl, C₁-C₄ алкила, NO₂, CN и СF₃,
(J) 9-флуоренилметил,
(К) (Сl₃)С-СН₂-,
(L) 2-триметилсилилэтил,

(N) 1-адамантил,

(Р) СН=С-С(СН₃)₂-,
(Q) 2-фуранилметил,
(R) изоборнил или
(S) -Н,
с фталимидным реагентом, выбранным из фталимидного спирта или эпоксида формул (IVC) или (IVD), как определено в п.5, с получением циклического фталимидного соединения формулы (XI)

где R_oxa является таким, как определено выше, в присутствии катиона лития и основания, рК_а сопряженной кислоты которого больше 8;
(2) контактирование продукта стадии (1) с водной кислотой;
(3) контактирование реакционной смеси со стадии (2) с ацилирующим реагентом и триалкиламином, как определено в п.8.

15. Способ получения (S)-оксазолидинона формулы (X), как определено в п. 14, который включает
(1) контактирование карбамата формулы (IX), как определено в п.14, с (S)-защищенным спиртом или защищенным эпоксидом, имеющим (S)-3-углерод, формул (IVA) или (IVB), как определено в п.5, в присутствии катиона лития и основания, рК_а сопряженной кислоты которого больше 8, с получением S-защищенного оксазолидинона формулы (XII)
R_оха-КОЛЬЦО-CH₂-N=CH-X₀, (XII)
где Х₀ является таким, как определено в п.5;
R_oxa такой, как определено в п.14;
(2) контактирование реакционной смеси стадии (1) с водной кислотой с получением (S)-оксазолидинонового свободного амина формулы (XIII)
R_оха-КОЛЬЦО-CH₂-NH₂, (XIII)
где R_oxa является таким, как определено выше;
(3) контактирование продукта стадии (2) с ацилирующим агентом, как определено в п.8.

16. Способ получения (S)-оксазолидинона формулы (X), как определено в п. 14, включающий
(1) контактирование карбамата формулы (IX), как определено в п.14, с (S)-3-углеродным аминоспиртом (V), как определено в п.8, в присутствии катиона лития и основания, рК_а сопряженной кислоты которого больше 8, с получением S-оксазолидинонового свободного амина формулы (XIII), как определено в п.15;
(2) ацилирование S-оксазолидинонового свободного амина формулы (XIII) ацилирующим агентом, как определено в п.8.

17. Способ по п.15, где Х₀ представляет фенил.

18. Способ по любому из пп.14-17, где R_оxa представляет собой
3-фтор-4-[4-(бензилоксикарбонил)-1-пиперазинил]фенил,
3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил или
3-фтор-4-(4-гидроксиацетилпиперазинил)фенил.

19. Способ по пп.14-18, где R_N представляет СН₃.

20. Способ по любому из пп.14-19, где X₁ представляет Н.

21. Способ по любому из пп.14-20, где Х₂ представляет Сl.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49