Производные тиоамидов, способ их получения и фармкомпозиция на их основе

 

Изобретение относится к новым производным тиоамидов формулы (I), где Х обозначает группу -CO₂Н или -CONHOH, Y и Z обозначают серу или кислород, R₁ обозначает водород, гидрокси, алкил, алкенил, R₂ обозначает алкил, фенилалкил, фенилалкилО-алкил, R₃ обозначает определяющую боковую цепь природной α-аминокислоты, в которой любые функциональные группы могут быть защищены, алкил, циклоалкилалкил, R₄ обозначает алкил, фенилалкил, необязательно замещенный фенил, или группу формулы -(Q-O)- Q, где Q обозначает алкил. Указанные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении металлопротеиназ матрикса и поэтому, благодаря этому свойству они могут использоваться в качестве активного ингредиента в фармкомпозиции. Также настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), который заключается в том, что кислоту формулы (II) подвергают взаимодействию с гидроксиламином. 3 с. и 9 з.п.ф-лы, 6 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т5

Формула изобретения

1. Производные тиоамидов формулы (I) где Х обозначает группу -СО₂Н или -CONHOH; Y и Z независимо обозначают серу или кислород, при этом, по меньшей мере, один является серой; R₁ обозначает водород, гидрокси, (C₁-C₆) алкил, (С₂-С₆) алкенил; R₂ обозначает (С₁-С₂₄)алкил, фенил(C₁-C₆) алкил или фенил или фенил (С₀-С₆ алкил) О-(C₁-C₆) алкил, каждый из которых может быть независимо замещен (C₁-C₆)алкилом, (С₁-C₆)алкокси, галогеном; R₃ обозначает определяющую боковую цепь природной α-аминокислоты, в которой любые функциональные группы могут быть защищены, (C₁-C₆)алкил, который необязательно может быть замещен, или циклоаклил (C₁-C₆) алкил; R₄ обозначает водород, (C₁-C₆)алкил, фенил (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный фенил или группу формулы -(Q-O)_n-Q, где Q обозначает (C₁-C₆) алкил, где n обозначает целое число >1, и не сплошная линейная последовательность атомов в группе R₄ составляет >12; любая из вышеуказанных алкильных или алкенильных групп является линейной или разветвленной;
или его соли, гидраты или сольваты или диастереоизомеры, или смесь стереоизомеров.

2. Диастереоизомер соединения по п.1 в чистой форме или смесь стереоизомеров соединения по п.1.

3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₁ обозначает водород, гидроксил, аллил или пропил.

4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₂ обозначает изобутил, фенилпропил, (4-хлорфенил)пропил, (4-метилфенокси) этил или (C₆-C₁₆)алкил.

5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₃ обозначает бензил, трет-бутил, циклогексилметил, 4-метоксибензил, индолметил, изобутил или изопропил.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₄ обозначает метил, фенилпропил, 2-(2-метоксиэтокси)этил, 2-(2-метоксиэтоксиметокси)этил или 2-(этоксиэтоксиметокси)этил.

7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₁ обозначает водород, гидроксил, аллил или пропил; R₂ обозначает изобутил, фенилпропил, (4-хлорфенил)пропил, (4-метилфенокси)этил или (C₆-C₁₆)алкил; R₃ обозначает бензил, трет-бутил, циклогексилметил, 4-метоксибензил, индолметил, изобутил или изопропил; R₄ обозначает метил, фенилпропил, 2-(2-метоксиэтокси)этил, 2-(2-метоксиэтоксиметокси)этил или 2-(этоксиэтоксиметокси)этил.

8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое выбирают из группы, включающей
a) N⁴-Гидрокси-2(R)-фенилэтил-N¹-[1(S)-(3-фенилпропилтиокарбамоил)-2-фенилэтил]сукцинамид,
b) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(3-фенилпропилтиокарбамоил)-2-фенилэтил]сукцинамид,
c) N⁴-Гидрокси-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-фенилэтил] сукцинамид,
d) N⁴-Гидрокси-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-фенилэтил] -2(R)-фенилпропил]сукцинамид,
e) N⁴-Гидрокси-3(R)-фенилпропил-N¹-[1(S)-(3-фенилпропилтиокарбамоил)-2-фенилэтил]сукцинамид,
f) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-фенилпропил-N¹-[1(S)-(3-фенилпропилтиокарбамоил)-2-циклогексилэтил]сукцинамид,
g) N⁴-Гидpoкcи-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-циклогексилэтил]-2(R)-фенилпропилсукцинамид,
h) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изoбyтил-N¹-тиoнo-N¹-[1(S)-(метилкарбамоил)-2-фенилэтил]сукцинамид,
i) 3(S), N⁴-Дигидрокси-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-циклогексилэтил]сукцинамид
j) 3(S), N⁴-Дигидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-фенилэтил]сукцинамид,
k) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(3-фенилпропилтиокарбамоил)-2-циклогексилэтил]сукцинамид,
l) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(3-метилтиокарбамоил)-2-циклогексилэтил]сукцинамид,
m)N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(3-метилтиокарбамоил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил]сукцинамид,
n) N⁴-Гидpoкcи-N¹-{ 1(S)-[2-(2-метоксиэтоксиметокси)этилтиокарбамоил]-2-фенилэтил}-2(R)-фенилпропилсукцинамид,
о) 3(S), N⁴-Дигидрокси-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2,2-диметилпропил]сукцинамид,
р) 3(S)-Аллил-N⁴-гидрокси-2(R)-изoбyтил-N¹-{ l(S)-[2-(2-метоксиэтокси)этилтиокарбамоил]-2,2-диметилпропил}сукцинамид,
q) 3(S)-Аллил-N⁴-гидрокси-2(R)-изобутил-N¹-{ 1(S)-[2-(2-метоксиэтокси)этилтиокарбамоил]-2-(4-метоксифенил)этил}сукцинамид,
r) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-метилпропил] -3(3)-пропилсукцинамид,
s) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-(1(S)-{ 2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси] этилтиокарбамоил}-3-метилбутил)-3(S)-пропилсукцинамид,
t) 2(R)-Додецил-N⁴-гидрокси-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-3-метилбутил] сукцинамид,
u) 2(R)-Додецил-N⁴-гидрокси-N¹-[1(S)-(фенилэтилтиокарбамоил)-2-метилбутил]сукцинамид,
v) 2(R)-Гексадецил-N⁴-гидрокси-N¹-[1(S)-(фенилтиокарбамоил)этил]сукцинамид,
w) 2(R)-Гeкcaдeцил-N⁴-гидpoкcи-N^l-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2,2-диметилпропил]сукцинамид,
х) 3(S), N⁴-Дигидpoкcи-2-N¹-{1(S)-[2-(2-метоксиэтокси)этилтиокарбамоил] -2-(4-метоксифенил)этил}-2(R-)фенилпропилсукцинамид,
y) 3(S), N⁴-Дигидрокси-N¹-{1(S)-[2-(2-метоксиэтоксиметокси)этилтиокарбамоил]-2-метилпропил}-2(R)-фенилпропилсукцинамид,
z) N⁴-Гидрокси-2(R)-(4-хлорфенил)пропил-N¹(S)-[2-(2-метоксиэтокси)этилтиокарбамоил]-2-(4-метоксифенил)этил}сукцинамид,
аа) N⁴-Гидрокси-2(R)-(4-хлорфенил)пропил-N¹-(1(S)-{ 2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этилтиокарбамоил}-3-метилбутил)сукцинамид,
bb) N⁴-Гидрокси-2(R)-(4-хлорфенил)пропил-N¹-{ 1(S)-[2-(2-метоксиэтоксиметокси) этилтиокарбамоил]-2-метилпропил}сукцинамид,
cc)N⁴-Гидрокси-2(R)-(4-хлорфенил)пропил-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-(1H-индол-3-ил)этил]сукцинамид,
dd) N⁴-Гидрокси-N¹-{1(S)-[2-(2-метоксиэтоксиметокси)этилтиокарбамоил]-2-метилпропил}-2(R)-(4-метилфенокси)этил}сукцинамид,
ее) N⁴-Гидрокси-N¹-(1(S)-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этилтиокарбамоил} -(4-метоксифенил)этил)-2(R)-(4-метилфенокси)этилсукцинамид,
ff) N⁴-Гидpoкcи-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-(1H-индол-3-ил)этил] -2(R)-(4-метилфенокси)этилсукцинамид,
диастереоизомер любого из указанных соединений, смесь стереоизомеров любых указанных соединений и фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанных соединений.

9. Способ получения соединения формулы I по п.1, отличающийся тем, что кислоту общей формулы (II):

подвергают взаимодействию с гидроксиламином, O-защищенным гидроксиламином или N,O-дизащищенным гидроксиламином, причем кислота формулы (II) возможно защищена в указанной реакции, с последующим удалением любых защитных групп из образовавшейся части гидроксамовой кислоты и из любых защищенных заместителей в R₁, R₂, R₃ и R₄.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении металлопротеиназ матрикса, включающая эффективное количество активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединения по пп.1-8.

11. Фармацевтическая композиция по п.10 в стандартной лекарственной форме, содержащая от 0,07 мг до 1 г одного или более соединений по пп.1-8 в качестве активного ингредиента.

12. Фармацевтическая композиция по п.10 в стандартной лекарственной форме, содержащая от 0,5 до 500 мг одного или более соединений по пп.1-8 в качестве активного ингредиента.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63