Применение экстрактов гинкго двудольного для приготовления лекарственного средства

 

Изобретение относится к медицине. Предложено применение экстракта Гинкго двудольного для облегчения синдрома отмены при лечении лиц с зависимостью к потреблению алкоголя, амфетаминов, морфина и его производных и опия и опийных наркотических препаратов. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 8 з.п. ф-лы, 4 табл., 1 ил.

Изобретение относится к применению экстрактов Гинкго двудольного для приготовления лекарственного средства, предназначенного для облегчения синдрома отмены при лечении лиц с зависимостью к потреблению веществ, порождающих зависимость и/или хроническое привыкание, таких, в частности, веществ как алкоголь, амфетамины, табак, наркотические препараты.

К настоящему времени известно, что экстракты Гинкго двудольного обладают активностью в отношении сердечно-сосудистой системы (в частности, снижают адгезию тромбоцитов), центральной нервной системы (в частности, проявляют нейропротекторные свойства) или органов чувств (в частности, защищают сетчатку глаза), см., например, DeFeudis с соавт., Ginkgo Biloba Extract (Egb 761®, Pharmaceutical Activities and Clinical applications (Elsevier, Paris, 1991). Приготовление названных экстрактов составляет предмет ряда патентов, из которых можно упомянуть европейские патенты ЕР 431535 и ЕР 431536 и американский патент US 5389370.

Заявитель обнаружил, что некоторые экстракты Гинкго двудольного обладают, кроме того, новыми интересными фармакологическими свойствами, а именно способностью облегчать синдром отмены у лиц с алкогольной или наркотической зависимостью и в более общем случае лиц с зависимостью от веществ, порождающих зависимость и/или хроническое привыкание. Заявителю удалось установить, что следствием приема названных экстрактов является облегчение симптомов синдрома отмены.

Предметом изобретения является, таким образом, применение этих экстрактов для получения лекарственного средства, предназначенного для облегчения синдрома отмены при лечении лиц с зависимостью к потреблению веществ, порождающих зависимость и/или хроническое привыкание, например, таких веществ как алкоголь, амфетамины, табак, наркотические препараты.

Под наркотическими препаратами, в частности, понимают морфин и его производные, опиум и опийные препараты, кокаин, крэк и, в более общем случае, любое вещество, в т.ч. лекарственное вещество, которое может вызвать зависимость у употребляющего его лица.

Под экстрактом Гинкго двудольного понимают по меньшей мере одно из индивидуальных соединений, которое может быть получено экстракцией дерева Ginkgo biloba L., и в частности флавоноидные или терпеновые соединения типа гинкголида или билобалида, а также смеси последних. Преимущественно используют экстракт, содержащий эффективное количество гинкголидов. Для применений в соответствии с изобретением может быть выбран, например, экстракт типа EGb 761 или СР 401.

Под гинкголидом понимают все природные гинкголиды, получаемые из дерева Гинкго двудольного, а также синтетические гинкголиды и их производные (получаемые, например, реакцией ацетилирования или алкоксилирования) и фармакологически активные соли. В качестве гинкголидов могут быть, например, использованы гинкголид А, гинкголид В, гинкголид С, гинкголид J или гинкголид М (структуры изображены в приведенной ниже схеме; эти соединения могут быть выделены из экстрактов листьев Гинкго двудольного - см. GINKGOLIDES, Chemistry, Biology, Pharmacology and Clinical Perspectives под ред. P. Braquet, J. R. Ptous Sciences Publishers, тома 1 (1988) и 2 (1989)). Могут быть также использованы гликозилированные производные гинкголидов или алкоксилированные или ацетилированные производные гинкголидов. Под алкоксилированным производным гинкголида понимают гинкголидное производное, содержащее по меньшей мере одну линейную или разветвленную алкоксигруппу вместо одной гидроксильной группы (такие соединения описаны во французской патентной заявке FR 88.14392). Аналогичным образом под ацетилированным гинколидным производным понимается гинколидное производное, содержащее вместо одной гидроксильной группы по меньшей мере одну ацетатную группу.

Под экстрактом типа EGb 761 понимают экстракт состава, существенно сходного с стандартизированным экстрактом EGb 761, таким, который, в частности, определен в следующей статье: K.Drieu, La presse medicale, 31, 25 сентября 1986, дополнение, посвященное экстракту гинкго двудольного (EGb 761), 1455-1457, или в европейских патентах ЕР 431535 и ЕР 431536. Под экстрактом EGb 761 при этом понимают экстракты Гинкго двудольного, содержащие от 20 до 30% флавонгликозидов, от 2,5 до 4,5% гинкголидов А, В, С и J и от 2 до 4% билобалида, менее 10% проантоцианидинов и менее 10, предпочтительно менее 5, млн^-1 соединений типа алкилфенолов и, более конкретно, экстракты Гинкго двудольного, содержащие приблизительно 24% флавонгликозидов, 3,1% гинколидов А,В,С и J, 2,9% билобалида, 6,5% проантоцианидинов и менее 1 млн^-1 соединений типа алкилфенолов. Под экстрактом СР 401 понимают такие экстракты, как представленные в патенте US 5389370, в частности экстракты Гинкго двудольного, содержащие от 5,5 до 8% гинколидов А, В, С и J, от 40 до 60% флавонгликозидов и от 5 до 7% билобалида, и, наиболее конкретно, экстракты, содержащие приблизительно 7% гинколидов А, В, С и J, 50% флавонгликозидов и 6% билобалида.

В соответствии с другим аспектом изобретения используемый экстракт Гинкго двудольного содержит более 5% гинкголидов и, наиболее предпочтительно, более 50% гинкголидов.

Изобретение относится также к применению гинкголидов или их фармацевтически активных производных или солей для получения лекарственного средства, предназначенного для облегчения синдрома отмены при лечении лиц с зависимостью к потреблению веществ, порождающих зависимость и/или хроническое привыкание, таких, в частности, веществ как алкоголь, амфетамины, табак, наркотические препараты. Преимущественно используемым в этом аспекте изобретения гинкголидом является гинкголид А или гинкголид В.

Изобретение относится также к применению соединений общей формулы I в которой W, X, Y и Z независимо обозначают радикалы Н, ОН, линейные или разветвленные алкоксигруппы или группу О-Gs, причем Gs-OH обозначает моно- или дисахарид или их производные или аналоги, при условии, что по меньшей мере один из W, X, Y и Z обозначает О-G_s, для получения лекарственного средства, предназначенного для облегчения синдрома отмены при лечении лиц с зависимостью к потреблению веществ, порождающих зависимость и/или хроническое привыкание, таких, в частности, веществ как алкоголь, амфетамины, табак, наркотические препараты.

Изобретение преимущественно относится к применению соединений общей формулы I в которой Х обозначает радикал ОН или O-G_s, причем G_s-OH обозначает моно- или дисахарид или их производные или аналоги, и - либо W обозначает радикал ОН или O-Gs, Y обозначает Н и Z обозначает Н, - либо W обозначает радикал ОН или O-G_s, Y обозначает ОН или O-G_s и Z обозначает Н, - либо W обозначает радикал ОН или O-G_s, Y обозначает ОН или O-G_s и Z обозначает радикал ОН или O-G_s; - либо W обозначает радикал ОН или O-Gs, Y обозначает Н и Z обозначает ОН или O-G_s, - либо W обозначает Н, Y обозначает ОН или O-G_s и Z обозначает радикал ОН или O-G_s, - либо W обозначает радикал ОН или O-G_s, Y обозначает линейный или разветвленный алкоксирадикал и Z обозначает Н, при условии, что по меньшей мере один из W, X, Y и Z обозначает O-G_s,
для получения лекарственного средства, предназначенного для облегчения синдрома отмены при лечении лиц с зависимостью к потреблению веществ, порождающих зависимость и/или хроническое привыкание, таких, в частности, веществ как алкоголь, амфетамины, табак, наркотические препараты.

Изобретение, в частности, относится к применению соединения общей формулы (I)
в которой Х обозначает радикал ОН или O-G_s, причем G_s-OH обозначает моно- или дисахарид, или одну из их солей или аналогов, и
- либо W обозначает радикал ОН или O-G_s, Y обозначает Н и Z обозначает Н,
- либо W обозначает радикал ОН или O-G_s, Y обозначает ОН или O-G_s и Z обозначает Н,
- либо W обозначает радикал ОН или O-Gs, Y обозначает линейный или разветвленный алкоксирадикал и Z обозначает Н; при условии, что по меньшей мере один из W, X, Y и Z обозначает O-G_s.

Под линейным или разветвленным алкоксирадикалом в настоящем описании понимают алкоксирадикал, линейная или разветвленная углеродная цепь которого содержит от 1 до 6 атомов углерода. Под производным или аналогом моно- или дисахаридов понимают такие соединения, как N-ацетилглюкозамин, N-ацетилалозамин, галактозамин, маннозамин, N-тозилгидразон и т.п.

O-G_s подбирают преимущественно таким образом, чтобы G_s-ОН принадлежал к группе, в которую входят абекоза, рамноза, арабиноза, рибоза, ксилоза, 2-дезоксирибоза, глюкоза, галактоза, манноза, 2-дезоксиглюкоза, фруктоза, фукоза, N-ацетилглюкозамин, N-ацетилалозамин, галактозамин, маннозамин, сахароза, лактоза, мальтоза, целлобиоза и трегалоза. Еще более предпочтительно подбирать О-Gs таким образом, чтобы G_s-OH принадлежал к группе, в которую входят глюкоза и лактоза.

Изобретение также относится к применению гликозилированных производных гинкголидов, в частности гинкголидов А и В, ориентируясь на описанные ранее пригодные для настоящего изобретения гликозильные группы.

Различные способы получения гликозилированных производных гинкголидов или алкоксилированных гинкголидов (т.е. соединений, образующихся при реакции гликозилирования, проведенной по меньшей мере по двум группам ОН гинкголидов или их алкоксилированных производных) описаны в следующей публикации: Weber M. и Vasela A., Helv. Chim. Acta, 80(1997), 2352-2367.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, могут быть твердыми веществами, например в виде порошков, гранул, таблеток, желатинозных капсул, липосом или суппозиториев. Подходящими твердыми носителями могут, например, быть фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидин и воск.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению могут также находиться в жидкой форме, например в виде растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Подходящими жидкими носителями могут, например, быть вода, органические растворители, такие как глицерин, гликоли, а также их смеси в воде в различных соотношениях.

Применение лекарственного препарата в соответствии с настоящим изобретением может производиться местно, перорально, парентерально, путем инъекций (внутримышечно, подкожно, внутривенно и т.д.) и т.д.

Предполагаемая доза применения лекарственного препарата в соответствии с настоящим изобретением составляет от 0,1 мг до 10 г в зависимости от типа вызывающего зависимость вещества.

Если не оговорено особо, все используемые здесь технические и научные термины имеют то же значение, которое обычно используют рядовой специалист, работающий в области, к которой относится настоящее изобретение. При этом все публикации, патентные заявки, все патенты и все другие приведенные здесь ссылки составляют часть изобретения в качестве ссылочного материала.

Фармакологическое исследование продуктов изобретения
1. Изучение эффектов экстрактов Гинкго двудольного на алкогольную зависимость.

Проведено два испытания: одно в отношении эффектов EGb 761, другое в отношении эффектов другого экстракта Гинкго двудольного - СР 401, в котором не содержится билобалида, но содержится гинкголидов вдвое больше, чем в EGb 761 (6%).

1) Крысам в течение 15 дней вводят алкоголь (им дают в качестве питья 10%-ный этанол в течение первой недели и затем 12,5%-ный этанол). Животным вводят также перорально (в качестве корма) 50 или 100 мг/кг EGb 761 ежедневно в течение пяти дней, предшествующих прекращению ввода алкоголя (начиная с 11-го дня) и в течение последующих трех дней.

Оценены поведенческие симптомы в течение трех дней после прекращения ввода алкоголя в трех группах крыс (n=6): в контрольной группе, получавшей только алкоголь, в группе, получавшей алкоголь с одновременным применением 50 мг/кг EGb 761, и в другой группе, получавшей алкоголь с одновременным применением 100 мг/кг EGb 761 (в двух последних группах EGb 761 применяли в условиях, описанных выше). Результаты испытаний представлены в таблице I.

Обнаружено, что у животных, получавших EGb 761, симптомы синдрома отмены (7 критериев) понижены пропорционально введенной дозе и что животные обладают также пониженной двигательной гиперактивностью.

2) Крысам в течение 15 дней вводят алкоголь (им дают в качестве питья 10%-ный этанол в течение первой недели и затем 12,5%-ный этанол). Им вводят также перорально (в качестве корма) 50 мг/кг экстракта СР 401 ежедневно в течение пяти дней, предшествующих прекращению ввода алкоголя (начиная с 11-го дня) и в течение трех последующих дней.

Оценены поведенческие симптомы в течение трех дней после прекращения ввода алкоголя в двух группах крыс (n=6): в контрольной группе, получавшей только алкоголь, и в группе, получавшей алкоголь с одновременным применением 50 мг/кг экстракта СР 401 в описанных выше условиях. Результаты испытаний представлены в таблице III.

Обнаружено, что у животных, получавших экстракт СР 401, симптомы, связанные с синдромом отмены, понижены по сравнению с симптомами у интоксицированных контрольных животных.

2. Изучение эффектов экстрактов Гинкго двудольного на сенсибилизацию амфетамином.

Инъекция амфетамина (0,5 мг/кг) вызывает у крысы двигательную гиперактивность (измерено с помощью актиметрии). Восемь одинаковых доз амфетамина, примененных через день, вызывают прогрессивное повышение локомоторной активности: феномен, называемый "сенсибилизацией".

Крысы (n=8), которым вводили амфетамин описанным выше способом, в течение 8 дней, предшествующих применению амфетамина, и в течение всего периода применения амфетамина получали перорально EGb 761 в дозе 100 мг/кг в день и гинкголид А в дозе 5 мг/кг в день.

Измерения с помощью актиметрии проводили в течение 1 часа после применения амфетамина на 9-й (первый день применения амфетамина), 13-й, 17-й, 21-й и 25-й день. Результаты испытаний приведены на графике в приложении II.

Обнаружено, что поведенческая сенсибилизация амфетамином понижена у животных, получавших гинкголид А в дозе 5 мг/кг в день. Еще более высокий и совершенно замечательный эффект наблюдали с EGb 761 в дозе 100 мг/кг в день.

3. Изучение эффектов экстракта Гинкго двудольного EGb 761 на синдром отмены после применения морфина.

Крысам каждые 8 час (трижды в день) в течение 10 дней вводят подкожно дозу морфина, вызывающую двигательную гиперактивность (измеренную методом актиметрии). На 11-й день крысам вводят налоксон (3 мг/кг) и наблюдают за признаками синдрома отмены в течение 60 мин: некоторые поведенческие признаки подсчитывают, некоторые измеряют (гипотермия, потеря веса) или же некоторые оценивают по 4-бальной шкале.

Двум группам крыс по 8 крыс в каждой дают EGb 761 (50 или 100 мг/кг в день) в течение 4 дней перед введением налоксана и за два часа до него. Интоксицированные крысы из контрольной группы получают только инъекции морфина перед налоксаном, а крысы из другой абсолютной контрольной группы получают только налоксан.

Статистический анализ среди партий осуществляют с помощью следующих тестов: параметрическая Анова, тест Барлетта для проверки однородности вариантностей и тест Дуннетта для множественных сравнений.

Результаты количественных подсчетов различных выявленных поведенческих параметров приведены в таблице IV.

Формула изобретения

1. Применение экстракта гинкго двудольного в качестве лекарственного средства, предназначенного для облегчения синдрома отмены при лечении лиц с зависимостью к потреблению веществ, вызывающих зависимость и/или хроническое привыкание, причем указанное вещество выбирают из алкоголя, амфетаминов, морфина и его производных и опия и опийных наркотических препаратов.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что экстракт гинкго двудольного представляет собой экстракт, содержащий 20-30% флавонгликозидов, 2,5-4,5% гингколидов А, В, С и J, 2-4% билобалида, менее 10% проантоцианидинов и менее 10 млн^-1 соединений типа алкилфенолов.

3. Применение по п.1, отличающееся тем, что экстракт гинкго двудольного представляет собой экстракт, содержащий 5,5-8% гингколидов А, В, С и J, 40-60% флавонгликозидов и 5-7% билобалида.

4. Применение по п.1, отличающееся тем, что экстракт гинкго двудольного содержит по меньшей мере 5% гингколидов.

5. Применение по одному из пп.1-4, отличающееся тем, что вещество, вызывающее зависимость и/или хроническое привыкание, является алкоголем.

6. Применение по одному из пп.1-4, отличающееся тем, что вещество, вызывающее зависимость и/или хроническое привыкание, выбирают из амфетаминов.

7. Применение по одному из пп.1-4, отличающееся тем, что вещество, вызывающее зависимость и/или хроническое привыкание, выбирают из морфина и его производных и опия и опийных наркотических препаратов.

8. Применение по п.7, отличающееся тем, что наркотический препарат выбирают из морфина и его производных.

9. Применение по п.7, отличающееся тем, что наркотический препарат является морфином.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7

NF4A Восстановление действия патента Российской Федерации на изобретение

Извещение опубликовано: 10.10.2004        БИ: 28/2004