Фармацевтическая композиция, включающая циклоспорин в качестве активного ингредиента

 

Изобретение относится к области фармации и касается фармацевтической композиции циклоспорина. Изобретение заключается в том, что предлагается гомогенная, по существу не содержащая спирта, композиция циклоспорина, которая включает циклоспорин в гидрофильной среде-носителе, включающей пропиленгликоль, сложные эфиры пропиленгликоля и ₄-С₁₂ жирных кислот и полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла, при этом указанные ингредиенты присутствуют в определенных диапазонах концентраций. Изобретение обеспечивает улучшение биологической доступности препарата. При этом использование таких композиций наиболее выгодно в условиях тропических стран в связи с отсутствием С_1-5 алканолов, таких как этанол, которые более подвержены испарению. 18 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим циклоспорин в качестве активного ингредиента. Настоящее изобретение также относится к новым, не содержащим спирта, свободно текучим, осветленным и прозрачным композициям, включающим циклоспорин в качестве активного ингредиента. Новые композиции характеризуются повышенной биологической доступностью в случае приготовления средства в солюбилизированной системе, а также тем, что может производиться в виде удобного для продажи продукта.

Предпосылки создания изобретения Циклоспорины представляют класс структурно различающихся, циклических, поли-N-метилированных эндекапептидов, обладающих обычно фармакологической, в частности иммуносупрессорной, противовоспалительной и/или противопаразитарной активностью. Первый из выделенных циклоспоринов относился к натуральному грибковому метаболиту циклоспорину (Ciclosporin или Cyclosporin), известному также как циклоспорин А и коммерчески доступный под различными торговыми названиями. Циклоспорин представляет собой циклоспорин формулы А: где MeBmt обозначает N-метил-(4R)-4-бут-2Е-ен-1-ил-4-метил-(L) треониловый остаток формулы В: в которой -x-y- обозначает -СН=СН-(транс).

Природные и полусинтетические циклоспорины, их классификация, номенклатура и др. известны [например, Traber et al.1, Helv. Chim. Acta, 60, 1247-1255 (1977); Traber et al. 2, Helv. Chim. Acta (65 no.162, 1655-1667 (1982)); Kobel et al., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-240 (1980); и von Wartburg et al. , Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986); Патенты США 4108985, 4210581 и 4220641; публикации Европейских патентов 0034567 и 0056782; публикация международного патента WO 86/02080; Wenger 1, Transp. Proc. 15, Suppl. 1; 2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed. , 24, 77 (1985); и Wenger 3, Progress in Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986)]. Известны также другие циклоспорины из патентов США 4639434, 4703033, 4764503, 4885276, 5116816, 5122511, 5525590, 5643870 и 5767069.

До настоящего времени основной областью в исследовании циклоспорина было изучение его как иммуносупрессора, в частности с точки зрения применения его реципиентами при трансплантации органов, например трансплантатов сердца, легкого, комбинированного сердца-легкого, печени, почки, поджелудочной железы, костного мозга, кожи и роговицы и в том числе трансплантатов аллогенных органов. В этой области применение циклоспорина достигло больших успехов. Среди всех циклоспоринов только для циклоспорина А (известного также как Cyclosporine или Ciclosporin) была установлена возможность использования при трансплантации органов и лечении аутоиммунных заболеваний.

В то же самое время применение циклоспорина в случае различных аутоиммунных заболеваний и воспалительных состояний, в особенности воспалительных состояний с этиологией, включающей аутоиммунный компонент, таких как артрит (например, ревматоидный артрит, прогрессирующий хронический артрит и деформирующий артрит) и ревматические заболевания, было также весьма интенсивным, и в литературе широко представлены соответствующие отчеты и сообщения о результатах, полученных in vitro, на животных моделях и в клинических испытаниях. Конкретные аутоиммунные заболевания, в отношении которых проводится терапия циклоспорином, включают аутоиммунные гематологические нарушения (включая, например, гемолитическую анемию, апластическую анемию, эритроцитарную анемию и идиопатическую тромбоцитопению), системную красную волчанку, множественное воспаление хрящей, склеродерму, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, активный хронический гепатит, тяжелую псевдопаралитическую миастению, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, идиопатический спру, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника (в том числе язвенный колит и болезнь Крона), эндокринную офтальмопатию, болезнь Грейвса, саркоидоз, множественный склероз, первичный билиарный цирроз печени, ювенильный диабет (сахарный диабет типа I), увеит (передней камеры глаза и задней камеры глаза), сухой кератоконъюнктивит и весенний кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легкого, псориатический артрит и гломерулонефрит (при наличии нефротического синдрома или в его отсутствие, т.е. включая идиопатический нефротический синдром или нефропатию с минимальными патологическими изменениями).

Другие области исследования циклоспоринов связаны с возможностью применения препаратов на их основе в качестве противопаразитарного, в частности противопротозойного агента, в том числе с возможностью использования для лечения таких заболеваний, как малярия, кокцидиомикоз и шистосомоз, и совсем недавно стали исследовать возможность его использования в качестве агента, пригодного для реверсирования или нейтрализации устойчивости опухоли к антинеопластическим средствам и др.

Несмотря на то, что до настоящего времени циклоспорин использовался наиболее широко из всех имеющихся в медицине супрессорных агентов, он имеет недостаток, связанный с его низкой биологической доступностью. Для достижения эффективности лечения содержание циклоспорина в крови должно поддерживаться в конкретном диапазоне. Требуемый диапазон изменяется в зависимости от клинического состояния пациента.

В связи с низкой и варьирующейся биологической доступностью, дневные дозировки, нужные для достижения желательного уровня в крови, будут значительно варьировать для существующих лекарственных форм циклоспорина и нужен сопутствующий мониторинг достигаемого в крови уровня. Это вносит дополнительную стоимость в проводимое лечение.

Для улучшения биологической доступности был предпринят ряд попыток по совершенствованию препаратов циклоспорина.

Патент Han Gua (патент Китая 94191895.5) раскрывает препарат, включающий активное соединение циклоспорин, сахарный эфир жирной кислоты и разбавляющий носитель, обладающий хорошей биологической доступностью.

Однако этот препарат имеет недостаток, заключающийся в том, что разбавитель разлагается вследствие гигроскопичности сахарного эфира и стабильность в таком случае не соответствует требуемым стандартам (см. также Pharmaceutical Research, Volume 6, 11, 1989, Р. 958, "Solid Surfactant Solution of Active Ingredients in Sugar Ester" и International Journal of Pharmaceutics, Vol. 92, 1993. P. 197, "Application of sucrose laurate a new pharmaceutical excipient, in Peroral formulation of Cyclosporin A").

Патент Китая 9419189.5, эквивалентный документу ЕР 0702562, описывает порошкообразную дозировку циклоспорина, обладающую сравнительно высокой стабильностью и до некоторой степени хорошей биологической доступностью в сравнении с более ранними композициями. В этом документе описывается адсорбция циклоспорина А с соответствующими растворителями на адсорбенте вместе с неионным гидрофильным поверхностно-активным веществом. Конечный продукт не содержит растворитель, поскольку его выпаривают в процессе производства. Таким образом, указанный продукт не имеет недостатка, связанного со сроком годности, а значит и с проблемой стабильности в связи с выпариванием растворителя. В технике хорошо известны различные пригодные для фармацевтических целей поверхностно-активные вещества, полигидроспирты и растворители. В качестве адсорбента используют коллоидный диоксид кремния. Уровень в крови, достигаемый при использовании такого продукта, сравним со стандартными препаратами, приведенными в патенте США 4388307, но при этом он имеет значительно улучшенную биологическую доступность.

Однако при сравнении с микроэмульсионными композициями (описанными ниже), эти препараты не демонстрируют преимуществ, поскольку лекарственное средство адсорбируется на твердой поверхности и необходим дополнительный процесс растворения для достижения биологической доступности.

Действие лаурината сахарозы на всасывание циклоспорина в желудочно-кишечном тракте также описано в литературе (Lerk-РС; Sucker-H, International Journal of Pharmaceutics; 1993; 92 (May 3); 197-202). Оценка лекарственных форм, содержащих лауринат сахарозы, показала усиление всасывания циклоспорина in vitro при использовании нормальной эпителиальной ткани и некротических участков ткани Пейера из морских свинок. По сравнению с коммерчески доступными препаратами растворов для питья поглощение было увеличено в 10 раз. Избыточное количество поверхностно-активного вещества снижает всасывание лекарственного средства. Однако, даже несмотря на большой избыток лаурината сахарозы, всасывание циклоспорина все еще превышает всасывание питьевого раствора. Было показано, что холевая кислота также повышает всасывание в 5-6 раз. Сравнение всасывания в случае нормальной эпителиальной ткани и некротической ткани Пейера показало, что поглощение методом эндоцитоза не вносит значительный вклад в общий процесс всасывания циклоспорина. Из предварительных испытаний по составлению композиций был сделан вывод, что твердую лекарственную форму циклоспорина можно изготавливать с использованием в качестве наполнителя лаурината сахарозы.

Имеется сообщение (Abdallah-HY; Mayersohn-M, Pharmaceutical Research, 1991, 8(Apr. ), 518-522) о приготовлении нескольких препаративных форм циклоспорина, которые затем изучали in vitro и на модели собак. Препаративная форма в виде таблеток была отобрана для сравнения с коммерческим масляным раствором, помещенным в мягкую капсулу, в рамках рандомизированного перекрестного испытания на собаках. При исследовании внутривенной дозы препарата было показано, что его абсолютная биологическая доступность составляет 46+11,1 и 45+9,9% для капсул и таблеток соответственно. Величина максимальной концентрации, время, нужное для достижения максимальной концентрации, и среднее значение времени поглощения не различаются значительно между двумя исследованными препаративными формами. Был сделан вывод, что таблеточная препаративная форма циклоспорина эквивалентна при использовании на модели собак коммерческой дозированной форме, расфасованной в мягкие желатиновые капсулы.

В патенте США 5051402 показано, что циклоспорину может быть придана большая растворимость при сопутствующем введении α-циклодекстрина или в режиме раздельного введения, но обязательно одновременно, или, что предпочтительно, в виде смеси.

В патенте США 4990337 описана композиция, включающая циклоспорин в смеси с по меньшей мере одним или более моно- или диглицеридом C₆-С₁₀ жирной кислоты в количестве, достаточном для растворения циклоспорина. Полученный раствор можно затем легко эмульгировать в воде или в водосодержащей жидкости.

В патенте США 4963362 описана лиофильно высушенная липосомальная смесь, содержащая циклоспорин. Это изобретение относится к лиофильно высушенной потенцированной липосомальной смеси, включающей амфипатический липид и циклоспорин или его производное, для использования его по методу липосомальной доставки циклоспорина в клетки. Раскрывается также метод, применяемый для получения лиофильно высушенной смеси. При восстановлении для получения липосом в водной среде практически весь имевшийся в лиофильно высушенной смеси циклоспорин оказывается инкапсулированным в липосомы.

Другие варианты улучшения галеновых форм эмульсии циклоспорина, известных из предшествующего уровня техники, относятся к использованию производных токоферола (ЕР 0724452), сложного эфира токоферилполиэтиленгликоля и карбоновой кислоты (ЕР 0712631), диметилизосорбида (ЕР 0711550, ЕР 0650721), простого или сложного алкиленового полиэфира (WO 9423733), эмульсионных композиций (ЕР 0694308), олеилэфира ангидроманнита, лактоглицерида, цитроглицеридов (ЕР 656212), фосфатидилэтаноламина (ЕР 0651995), используемых в качестве поверхностно-активных веществ, стабилизаторов и др.

Три патентных заявки, а именно заявки на европейский патент 94110184.2, 95117171.9 и РСТ/ЕР95/04187 описывают использование диметилизосорбида в качестве дополнительного поверхностно-активного вещества или гидрофильной фазы в сочетании с другими ингредиентами с целью усиления поглощения циклоспорина.

Thomas Cavanak в патенте США 4388307 описал композиции, в которых используются этанол, оливковое масло в качестве среды-носителя, в сочетании с Лабрафилом в качестве поверхностно-активного вещества. Эти композиции при разбавлении водой дают грубые эмульсии. Уровень биологической доступности, достигаемый при использовании таких лекарственных форм, низкий, при этом отмечаются широкие различия как между разными индивидуумами, так и для одного индивидуума. Такие лекарственные формы позволяют достичь среднего значения абсолютной биологической доступности примерно в 30%. Сообщения о вариациях в биологической доступности между субъектами варьируют от нескольких процентов у некоторых пациентов до таких значений, как 90% и более, у других. Кроме того, зачастую могут наблюдаться заметные изменения в биологической доступности у одного и того же индивидуума с течением времени.

В патенте США 5977066 раскрываются композиции с использованием моноглицеридов, диглицеридов и триглицеридов в сочетании с касторовым маслом или его производными. Композиции по настоящему изобретению не содержат жирный материал, такой как моно-, ди- и триглицериды.

В патенте США 6022852 раскрывается использование сукцината токоферолполиэтиленгликоля 1000 при составлении препаративных форм на основе циклоспорина А.

Hong et al. в патенте США 6028067 раскрывает использование липофильного растворителя, выбранного из сложного алкилового эфира поликарбоновой кислоты и сложного эфира карбоновой кислоты и полиолов в сочетании с маслом, а также поверхностно-активного вещества для получения микроэмульсионного предварительно приготовленного концентрата циклоспорина А. Такие липофильные растворители не рассматриваются в настоящем изобретении.

Шерман Бернард Чарльз (Sherman Bernard Charles) (WO 9848779) заявил предварительно приготовленный концентрат эмульсии, содержащий циклоспорин, растворенный в системе растворителей, которая включает ацетилированные моноглицериды и поверхностно-активное вещество.

Роберт Флок с соавт. (Robert Flok'h et al.) в патенте США 5827822 раскрывает водную суспензию моночастиц аморфного циклоспорина, в котором по меньшей мере 50 процентов лекарственного средства представлено частицами с размером менее 1 мкм.

Одна из наиболее значительных попыток улучшить биологическую доступность циклоспорина в виде дозированной лекарственной формы описана в патенте США 5342625.

Этот документ описывает использование предварительно приготовленного концентрата микроэмульсии, представляющего собой систему из трех фаз: (1) компонента гидрофильной фазы; (2) компонента липофильной фазы; и (3) поверхностно-активного вещества. Такая композиция включает спирт в качестве обязательного ингредиента и при разведении водой она дает микроэмульсию масла в воде со средним размером частиц менее Такое увеличение площади поверхности приводит к повышению биологической доступности циклоспорина в сравнении с традиционными дозированными формами. Сравнение биологической доступности микроэмульсионной дозированной формы (композиция I, описанная в патенте США 5342625) с традиционной лекарственной формой на этанол-масляной основе, описанной ранее в патенте США 4388307, проводилось на здоровых волонтерах, и результаты исследования приведены в патенте США 5342625. Уровень биологической доступности для композиции I составлял 149,0% (±48) в сравнении с композицией Х (для которой значение биологической доступности было принято за 100%). Средние уровни AUC для композиции I были на 40% выше соответствующих значений для композиции X, но все еще имелись большие вариации, составлявшие до 20%.

Ряд более поздних патентов США 5866159, 5916589, 5962014, 5962017, 6007840 и 6024978 также относятся к микроэмульсионным композициям масла в воде, которые включают частицы с размером менее Несмотря на то, что такие композиции, которые позволяют получать микроэмульсии масла в воде, характеризуются лучшей биологической доступностью и сниженной вариабельностью, процесс превращения лекарственного средства в микроэмульсионную форму связан с использованием очень высоких концентраций поверхностно-активных веществ, подобных полиоксиэтилен-гидрогенизированному касторовому маслу. А применение таких поверхностно-активных веществ сопряжено с проблемами, определяемыми их токсичностью, например нефротоксичностью, жировой эмболией и анафилактическими реакциями (см. Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Eds. Ainley Wade and P.J. Weller, The Pharmaceutical Press, 1994, p.371-374). Более того, использование больших количеств поверхностно-активных веществ может сказаться на повышении стоимости продукта.

Композиции, описанные в заявке на европейский патент 0985412, которая относится к мицеллярной солюбилизации циклоспорина, также не свободны от аналогичных недостатков.

Спирт, как это становится очевидным при изучении продуктов, доступных на рынке, представляет собой обязательный элемент композиции (Sandimun (Сандимун [Патент США 4388307] и Неорал (Neoral [Патент США 5342625]); оба приведенных препарата содержат спирт. Такие композиции имеют серьезный недостаток, связанный с нестабильностью вследствие испарения низкокипящего растворителя, такого как спирт. Это особенно справедливо для случаев использования продуктов в домашних условиях, где невозможно точно контролировать строгие температурные условия. Хотя для защиты продуктов применяется очень дорогая и сложная технология (например, упаковки из формованного алюминия/алюминиевого блистера), проблема нестабильности препарата полностью еще не разрешена. Проблемы стабильности становятся очевидными при ознакомлении с требованиями, указанными на этикетках или вкладышах для таких коммерческих продуктов, как Сандимун (Sandimun) и Неорал (Neoral), применяемых в виде раствора для питья и капсул и на которых приведены очень строгие требования по условиям хранения и употребления. Ряд примеров таких строгих требований приведен ниже: 1. Требование хранить продукт при температуре ниже 30^oС, причем замораживание запрещено. Это значит, что пациент, использующий продукт в тропическом климате, нуждается в условиях домашнего кондиционирования воздуха. Это не только ограничивающий фактор, относящийся к употреблению продукта, он может сделать невозможным его использование, поскольку в развивающихся странах не для каждого человека, использующего продукт, может быть достижимо соблюдение требования по хранению его в условиях кондиционирования воздуха. Иногда такие факторы, как длительная неисправность в электрической сети или механические или электрические неполадки в системе кондиционирования воздуха могут привести к проблемам стабильности таких продуктов, которые в таких случаях могут стать нестабильными.

2. Во вкладышах в упаковках с питьевыми растворами Сандимуном и Неоралом имеется заявление о том, что "раствор Сандимуна Неорала должен быть использован в течение 2 месяцев после вскрытия и храниться при температуре от 15^o до 30^oС, предпочтительно не ниже 20^oС в течение длительного периода времени, поскольку он содержит масляные компоненты натурального происхождения, которые имеют тенденцию затвердевать при низких температурах. Образование массы студнеобразной консистенции может происходить при температуре ниже 20^oС и является обратимым в случае повышения температуры до 30^oС. Могут наблюдаться небольшие хлопья или легкий осадок. Эти явления не влияют на эффективность и безопасность продукта и на точность дозировки продукта пипеткой", что указывает на существование проблем, связанных с нестабильностью препарата.

В патенте США 5639724 раскрываются фармацевтические композиции, включающие циклоспорин, продукт переэтерификации натурального растительного масла и глицерина, пример которого приведен под названием МАИЗИН (MAISINE) (продукт переэтерификации кукурузного масла и глицерина) и который является необходимым элементом композиций. Для создания такой композиции необходимо, чтобы циклоспорин был смешан с продуктом переэтерификации натурального растительного масла и глицерина. Такие композиции не совсем подходят для изготовления растворов для питья, поскольку происходит образование студнеобразных комочков, так как продукт переэтерификации при комнатной температуре представляет собой студнеобразное вещество. В такой композиции предпочтительно также использование спирта. Такие композиции сравнимы по уровню биологической доступности с ранее известными и несколькими худшими по этому показателю композициями, основанными на патенте США 4388307, и не сравнимы по уровню биологической доступности с композициями, поступившими на рынок в последнее время (НЕОРАЛ) (NEORAL), определенными в патенте США 5342625. В рамках описания патента США 5639724 был раскрыт Лабрафил как предпочтительный ингредиент, который следует добавлять в композицию циклоспорина и МАИЗИНА для получения раствора для питья. Однако этот патент не рассматривает проблему образования хлопьеподобных веществ в присутствии МАИЗИНА даже при добавлении в композицию Лабрафила.

Основным принимаемым в рассмотрении аспектом является точность отмеряемой дозы циклоспорина, что является существенным фактором в связи с узкими терапевтическими рамками препарата, заключающимися в том, что ниже порогового значения происходит отторжение органа, а выше определенного значения это лекарственное средство вызывает тяжелые токсические реакции. Наличие студнеобразных веществ или комочков еще больше усложняют достижение точности дозирования.

Попытка получить композицию циклоспорина со значительно сниженным содержанием поверхностно-активного вещества, такого как полиоксиэтиленгидрогенизированное касторовое масло, привела к созданию композиций, которые при разведении водой дают эмульсию масла в воде, характеризующуюся очень узким диапазоном разброса размеров глобулярных частиц и имеют средний размер глобул от 200 до 600 нм (при определении методом фотонной корреляционной спектроскопии). Кроме того, такие композиции свободны также от других недостатков, свойственных композициям, известным из предшествующего уровня.

Композиции по настоящему изобретению не содержат летучих растворителей, таких как спирт. Композиции стабильны в широком диапазоне температур, т.е. от 15^o до 45^oС и при низких температурах не застывают и не образуют хлопьев.

Лекарственное средство поставляется в солюбилизированном виде, в котором не выпадает осадок.

Композиции являются гидрофильными и могут набирать до 10 объемных % воды без кристаллизации из раствора. Это свойство важно при производстве мягких желатиновых капсул, в которых миграция воды от оболочки может привести к выпадению лекарственного средства в осадок.

Композиции могут быть приготовлены в виде раствора для питья или они могут быть соответствующим образом инкапсулированы. Получаемые композиции не требуют специализированной или дорогостоящей упаковки.

Другие композиции по настоящему изобретению также не содержат "липофильный компонент", как описано в патентах США 5342625 и 5741512. В указанных патентах липофильный компонент был определен как растворители, которые не обладают или по существу не обладают функцией поверхностно-активного вещества и которые не смешиваются с выбранной гидрофильной фазой. Композиции по настоящему изобретению по существу свободны от указанных "липофильных компонентов", и в связи с этим не имеют недостатков, связанных с наличием таких жирных материалов.

Композиции по настоящему изобретению могут быть получены в виде, приемлемом для перорального введения, который включает, не ограничиваясь, растворы для питья, или они могут иметь форму твердых или мягких желатиновых капсул. Указанные капсулы могут представлять собой желатиновые или целлюлозные капсулы или составные (из двух частей) капсульные оболочки. Композиции раствора для питья разводят водой или водной средой, так что липофильное средство циклоспорин поддерживается в солюбилизированном виде, что, в свою очередь, делает лекарственное средство биологически доступным в терапевтических концентрациях.

Концентрации раствора для перорального применения должны разбавляться перед употреблением и используются в начале лечения. Такие лекарственные формы позволяют достичь большей гибкости в дозировках с целью применения оптимальных терапевтических концентраций, предписываемых врачами. Второй тип лекарственных форм представляет стандартные лекарственные формы, например капсулы, обычно мягкие или твердые желатиновые капсулы или целлюлозные капсулы или составные (из двух частей) твердые капсульные оболочки.

Краткое описание сущности изобретения В соответствии с настоящим изобретением описывается гомогенная, по существу свободная от спирта композиция циклоспорина, которая содержит циклоспорин в среде-носителе, включающей пропиленгликоль, сложные эфиры пропиленгликоля с С₄-С₁₂ жирными кислотами, полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла, в которой ингредиенты представлены в следующем диапазоне, мас.%: Циклоспорин А - 1-25
Пропиленгликоль - 0,5-70
Сложные эфиры пропиленгликоля и С₄-С₁₂ жирных кислот - 15-60
Полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла - 5-25
Такие композиции при разведении дают эмульсии масла в воде, содержащие лекарственное средство, растворенное в глобулах. Средний размер глобул варьирует в узком диапазоне от 200 до 600 нм.

Подробное описание изобретения
В соответствии с настоящим изобретением описывается гомогенная, по существу свободная от спирта композиция циклоспорина, которая содержит циклоспорин в среде-носителе, включающей пропиленгликоль, сложные эфиры пропиленгликоля с С₄-С₁₂ жирными кислотами, полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла, в которой ингредиенты представлены в следующем диапазоне, мас.%:
Циклоспорин А - 1-25
Пропиленгликоль - 2-70
Сложные эфиры пропиленгликоля и С₄-С₁₂ жирных кислот - 15-60
Полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла - 5-25
Такие композиции при разведении дают эмульсии масла в воде, содержащие лекарственное средство, растворенное в капельках или глобулах эмульсии. Глобулы имеют средний размер в узком диапазоне от 200 до 600 нм.

На фиг. 1 показано распределение по размерам одной такой композиции (пример 11), в которой средний размер глобул составляет примерно 225 нм. На фиг. 2 приведены данные по среднему размеру глобулы, полученные при разных pазведениях. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения композиция также включает триацетин или триацетат глицерина. Триацетат глицерина может присутствовать в композиции в диапазоне от 0 вес.% до 10 вес.%.

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения композиция также включает олеиновую кислоту в диапазоне от 9 вес.% до 60 вес. %. Олеиновая кислота может частично или полностью замещать сложные эфиры пропиленгликоля и С₄-С₁₂ жирных кислот.

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения композиция также включает антиоксиданты в диапазоне от 0 об.% до 5 об.%. Антиоксиданты выбирают из бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, токоферилацетатa, сукцината d-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000 или их смеси. Могут использоваться также другие антиоксиданты. Использование таких соединений определяется исключительно их антиоксидантной активностью и в применяемых концентрациях они не могут рассматриваться как растворители в композициях циклоспорина.

В предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, включающей, мас.%:
Циклоспорин - 5-15
Пропиленгликоль - 5-50
Сложные эфиры пропиленгликоля и С₄-С₁₂ жирных кислот - 25-45
Полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла - 1-20
В другом варианте настоящее изобретение относится к композициям, которые являются осветленными, прозрачными, стабильными, текучими и легко отмеряемыми в широком диапазоне температур от 15^o до 45^oС.

Количество всех ингредиентов в раскрытой выше композиции принимается равным 100%.

Системы по настоящему изобретению представляют однофазные системы. В контексте настоящего изобретения выражение "однофазная" относится к фазе, в которой лекарственное средство солюбилизировано с использованием подходящего(их) поверхностно-активного(ых) вещества/дополнительного(ых) поверхностно-активного (ых) веществ.

Используемый в рамках настоящего изобретения циклоспорин может быть выбран из циклоспорина А, циклоспорина D, циклоспорина G или любого другого известного циклоспорина. Предпочтительным для использования является циклоспорин А.

Полученную композицию можно включать в капсулы с использованием традиционных для этого процесса процедур, описанных в стандартных руководствах ("The Theory and Practice of Inductrial Pharmacy" by Leon Lachman et al. Third edition, Lea and Febiger, USA).

Мягкие желатиновые капсулы и составные (из двух частей) твердые капсульные оболочки обладают вполне определенным преимуществом, связанным с легкостью работы с ними и употребления в сравнении с пероральными растворами. Такие дозированные формы занимают очень большой сегмент коммерческого рынка. Для облегчения введения композиции в составную (из двух частей) твердую капсульную оболочку в нее могут быть добавлены средства, которые известны своей способностью повышать вязкость. Такие средства могут быть выбраны из натуральных камедей, таких как ксантановая камедь, камедь карайи, гуаровая камедь, аравийская камедь и др., или из полусинтетических или синтетических полимеров, типа материалов на целлюлозной основе, таких как гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, акрилаты типа полиметилметакриловой кислоты, карбоомеры типа Карбопол 934 (Carbopol 934), Карбопол 940 (Carbopol 940) (BF Goodrich, USA), двуокись кремния. Такие композиции по настоящему изобретению, которые представляют собой солюбилизированные системы и по существу не содержат C_1-5 алканолов, таких как этанол, имеют отчетливые преимущества перед теми композициями, которые описаны в патенте США 5342625, с точки зрения их производства и распространения в тропических странах.

Использование таких композиций наиболее выгодно в условиях тропических стран в связи с отсутствием C_1-5 алканолов, таких как этанол, которые более подвержены испарению.

Предпочтительно сложные эфиры пропиленгликоля и С₄-С₁₂ жирных кислот включают сложные моно-, ди- или моно- и диэфиры пропиленгликоля и С₄-С₁₂ жирных кислот. Подходящие продукты включают лауринат пропиленгликоля, дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля, диоктаноат пропиленгликоля, монолауринат пропиленгликоля и др. Особенно подходящими являются продукты, коммерчески доступные под торговыми названиями Лаурогликоль (Lauroglycol), Ниоби М-20 (Neobee М-20), Каприол (Сарryol), Миглиол-840 (Miglyol-840).

Предпочтительно полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло представляет собой полиоксиэтилен 40 гидрогенизированное касторовое масло. Особенно хорошо подходит продукт, продаваемый под торговым названием Кремофор RH 40 (Cremophor RH 40).

Термин "легко отмеряемая" используется в связи с необходимостью учитывать характерные свойства циклоспорина. Это лекарственное средство требует точного отмеривания дозы в связи с его узким терапевтическим индексом. Большинство упаковок раствора для питья снабжены пипеткой или шприцем для точного отмеривания дозы. Гарантируется, что раствор является достаточно негустой жидкостью, чтобы позволить легко отмерять нужную дозу, а не полутвердой массой, и не должен содержать каких-либо хлопьев, различных студнеобразных образований и других осадков, которые могут отрицательно сказаться на гомогенности раствора и привести к ошибке в отмеривании дозы. Композиция по настоящему изобретению обладает всеми желательными характеристиками и в этой связи легко отмеряется, соответствуя тому требованию к препарату, которое относится к отмериванию дозы.

Композиции по настоящему изобретению готовятся в виде растворов для питья или так, чтобы дальше их можно было разбавить с целью получения раствора для питья, или в виде мягких желатиновых капсул, или в виде составных (из двух частей) твердых капсульных оболочек.

Несколько композиций по настоящему изобретению, содержащих ингредиенты в разных диапазонах, были использованы для коммерческих исследований и для испытаний по определению сроков годности, при этом авторы изобретения получили хорошие результаты, что дает основание рассматривать настоящие композиции как удобные для производства и стабильные в течение длительного периода времени, что было получено при изучении стабильности экспресс-методом.

Кроме того, при исследовании на здоровых волонтерах было показано, что композиция(и) по настоящему изобретению обладает(ют) превосходной биологической доступностью циклоспорина и биологически эквивалентна коммерческим продуктам. Сравнительные результаты объединены в табл. 1.

Далее изобретение будет описано со ссылкой на соответствующие примеры, которые никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие область настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1 (предшествующий уровень техники)
Компонент - Количество
a) циклоспорин - 100 мг (прибл.=10,5%)
b) маизин - 550 мг (прибл.=57,8%)
c) лабрафил М2125 - 300 мг (прибл.= 33,5%)
ВСЕГО - 950 мг
Полученная смесь представляет собой полутвердую массу при комнатной температуре, которая пригодна только для приготовления мягких желатиновых капсул.

ПРИМЕР 2 (предшествующий уровень техники)
Компонент - Количество
a) циклоспорин - 100 мг (прибл.=10,5%)
b) маизин - 490 мг (прибл. = 52%)
c) лабрафил М2125 - 300 мг (прибл.=31,5%)
d) кремофор RH40 - 60 мг (прибл. =6,3%)
ВСЕГО - 950 мг
Полученная смесь представляет собой полутвердую массу при комнатной температуре, которая пригодна только для приготовления мягких желатиновых капсул.

ПРИМЕР 3 (предшествующий уровень техники)
Компонент - Количество
а) циклоспорин - 100 мг (прибл.=10,5%)
b) маизин - 850 мг (прибл.=52%)
ВСЕГО - 950 мг
Полученная смесь представляет собой полутвердую массу при комнатной температуре, которая пригодна только для приготовления мягких желатиновых капсул.

ПРИМЕР 4 (предшествующий уровень техники)
Компонент - Количество
a) циклоспорин - 100 мг
b) пропиленгликоль - 200 мг
c) кремофор RH40 - 350 мг
d) лабрафил М1944 - 200 мг
е) маизин - 150 мг
ВСЕГО - 1000 мг
Полученная смесь представляет собой прозрачную гомогенную жидкость при температурах от 25^o до 30^oС, но при температурах ниже 20^oС в ней выпадают желеобразные хлопья.

Примеры 5-15 относятся к композициям циклоспорина по настоящему изобретению, которые используются в качестве раствора для питья или которые могут быть соответствующим образом инкапсулированы.

ПРИМЕР 5
Композиция для получения составной (из двух частей) твердой капсульной оболочки
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 35 г
Кремофор RH40 - 15 г
Пропиленгликоля лауринат - 40 г
Пропиленгликоль смешивают с Кремофором RH40 и нагревают до температуры от 55 до 60^oС. Циклоспорин растворяют в полученной смеси. К указанной массе добавляют Пропиленгликоля лауринат и все перемешивают. Затем полученную смесь фильтруют. Указанную выше композицию вводят в составную (из двух частей) твердую капсульную оболочку, выполненную из материалов типа желатина или продуктов на целлюлозной основе (например, капсулы, изготовленные на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, такие как LICAPS^ТМ) с использованием соответствующим образом модифицированных аппаратов, позволяющих осуществлять наполнение жидкостей в составные (из двух частей) твердые капсульные оболочки. Далее полученные капсулы запечатываются с применением технологии Qualiseal. Капсульная оболочка может также включать пластификаторы, красители, вещества, влияющие на высвобождение ингредиента, и др.

ПРИМЕР 6
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 40 г
Кремофор RH40 - 14 г
Пропиленгликоля дикаприлат/дикапрат - 36 г
Пропиленгликоль смешивают с Кремофором RH40 и нагревают до температуры от 55 до 60^oС. Циклоспорин растворяют в полученной смеси. К указанной массе добавляют Пропиленгликоля дикаприлат/дикапрат и все перемешивают. Затем полученную смесь фильтруют.

ПРИМЕР 7
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 40 г
Кремофор RH40 - 15 г
Пропиленгликоля диоктаноат - 35 г
Пропиленгликоль смешивают с Кремофором RH40 и нагревают до температуры от 55 до 60^oС. Циклоспорин растворяют в полученной смеси. К указанной массе добавляют Пропиленгликоля диоктаноат и все перемешивают. Полученную смесь фильтруют.

ПРИМЕР 8
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 40 г
Кремофор RH40 - 10 г
Пропиленгликоля лауринат - 30 г
Пропиленгликоля дикаприлат/дикапрат - 7 г
Триацетин - 3 г
Пропиленгликоль смешивают с Кремофором RH40 и нагревают до температуры от 55 до 60^oС. Циклоспорин растворяют в полученной смеси. К указанной массе добавляют Пропиленгликоля лауринат и все перемешивают. Затем к общей массе полученной смеси добавляют пропиленгликоля дикаприлат/дикапрат и снова перемешивают. Полученную смесь фильтруют.

ПРИМЕР 9
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 0,5 г
Кремофор RH40 - 19,5 г
Пропиленгликоля монолауринат - 70 г
Пропиленгликоль смешивают с кремофором RH 40, всю массу нагревают до температуры от 55 до 60^oС и растворяют в ней циклоспорин. После этого ко всей массе добавляют Пропиленгликоля монолауринат и все перемешивают. Полученную смесь фильтруют.

ПРИМЕР 10
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 5 г
Кремофор RH40 - 25 г
Пропиленгликоля монолауринат - 30 г
Олеиновая кислота - 27 г
Триацетин - 2,93 г
Токоферила ацетат - 0,07 г
Пропиленгликоль смешивают с Кремофором RH40 и нагревают до температуры от 55 до 60^oС и циклоспорин растворяют в полученной смеси. К указанной массе добавляют пропиленгликоля монолауринат и все перемешивают. Затем к общей массе полученной смеси добавляют олеиновую кислоту, триацетин и токоферилацетат. Затем полученную смесь фильтруют.

ПРИМЕР 11
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 39,8 г
Кремофор RH40 - 15 г
Пропиленгликоля монолауринат - 35 г
Токоферила ацетат - 0,2 г
Пропиленгликоль смешивают с Кремофором RH40 и нагревают до температуры от 55 до 60^oС и циклоспорин растворяют в полученной смеси. К указанной массе добавляют Пропиленгликоля монолауринат, далее токоферила ацетат и все перемешивают. После этого полученную смесь фильтруют. Далее указанную композицию разбавляют водой с получением дисперсий, состоящих из глобул со средним размером примерно 225 нм. Кривая распределения размера глобул приведена на чертеже, а в табл. 2 показан средний размер глобул при различных разведениях.

ПРИМЕР 12
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 10 г
Кремофор RH40 - 10 г
Олеиновая кислота - 30 г
Пропиленгликоля монолауринат - 38 г
Витамин Е TPGS - 2 г
Пропиленгликоль смешивают с Кремофором RH40 и нагревают до температуры от 55 до 60^oС и циклоспорин растворяют в полученной смеси. К указанной массе добавляют олеиновую кислоту и все перемешивают. Затем к общей смеси добавляют Пропиленгликоля монолауринат и витамин Е TPGS и снова все перемешивают. Затем полученную смесь фильтруют.

ПРИМЕР 13
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 67 г
Кремофор RH40 - 5,0 г
Пропиленгликоля монолауринат - 16 г
Токоферила ацетат - 2 г
Пропиленгликоль смешивают с Кремофором RH40 и нагревают до температуры от 55 до 60^oС и циклоспорин растворяют в полученной смеси. Затем к указанной массе добавляют пропиленгликоля монолауринат, далее токоферила ацетат и все перемешивают. После этого полученную смесь фильтруют.

ПРИМЕР 14
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 9 г
Кремофор RH40 - 24 г
Пропиленгликоля лауринат - 55 г
Токоферила ацетат - 2 г
Пропиленгликоль смешивают с Кремофором RH40 и нагревают до температуры от 55 до 60^oС и циклоспорин растворяют в полученной смеси. К указанной массе добавляют Пропиленгликоля лауринат, далее токоферила ацетат и все перемешивают. После этого полученную смесь фильтруют.

ПРИМЕР 15
Циклоспорин - 10 г
Пропиленгликоль - 35 г
Кремофор RH40 - 14 г
Пропиленгликоля лауринат - 35,5 г
Токоферила ацетат - 0,5 г
Олеиновая кислота - 5 г
Пропиленгликоль смешивают с Кремофором RH40 и нагревают до температуры от 55 до 60^oС и циклоспорин растворяют в полученной смеси. Токоферила ацетат смешивают с олеиновой кислотой и добавляют к пропиленгликолю лауринату при постоянном перемешивании. Затем указанный раствор добавляют к раствору, содержащему лекарственное средство, и все перемешивают. Далее полученную смесь фильтруют.

Было показано, что все продукты, полученные в соответствии с процедурами примеров 6-10 и примеров 12-15, дают при разведении в пропорции от 1:250 до 1: 1000 глобулы со средним размером, укладывающимся в определенный диапазон от 200 до 600 нм, и при этом предпочтительной средой для разведения является вода.

Что касается стадии перемешивания при осуществлении разведения, было также показано, что может быть использован любой подходящий метод, в качестве примера можно привести взбалтывание, однако, наиболее предпочтительным является метод стимуляции перемешивания в условиях in vivo.

Формула изобретения

1. Гомогенная фармацевтическая композиция циклоспорина А в гидрофильной среде-носителе, по существу не содержащей спирта, включающей пропиленгликоль, сложные эфиры пропиленгликоля и C₄-C₁₂ жирных кислот и полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла, отличающаяся тем, что ингредиенты присутствуют в ней в следующем соотношении мас.%:
Циклоспорин А - 1 - 25
Пропиленгликоль - 0,5 - 70
Сложные эфиры пропиленгликоля и C₄-C₁₂ жирных кислот - 2,5 - 70
Полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла - 2,5 - 70
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ингредиенты присутствуют в следующем соотношении, мас.%:
Циклоспорин А - 5 - 15
Пропиленгликоль - 5 - 50
Сложные эфиры пропиленгликоля и C₄-C₁₂ жирных кислот полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла - 10 - 20
3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в результате разбавления водой получают стабильную эмульсию масло-в-воде, причем масляная фаза состоит из глобул, содержащих циклоспорин.

4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что указанные глобулы имеют средний размер 200 - 600 нм.

5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что указанные глобулы имеют средний размер 200 - 300 нм.

6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что включает сложные эфиры пропиленгликоля и С₁₂ жирных кислот.

7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что дополнительно включает глицерин триацетат или триацетин.

8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что содержит глицерин триацетат в диапазоне 0 - 10 мас.%.

9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что дополнительно включает олеиновую кислоту.

10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что содержит олеиновую кислоту в диапазоне 0 - 60 мас.%.

11. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что дополнительно включает антиоксиданты.

12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что содержит антиоксиданы в диапазоне 0 - 5 мас.%.

13. Композиция по п.11 или 12, отличающаяся тем, что указанные антиоксиданты выбирают из группы, включающей бутилированный гидроксинизол, бутилированный гидрокситолуол, токоферилацетат, сукцинат d-α-токоферил полиэтиленгликоля 1000 или их смеси.

14. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанную композицию разводят водой в соотношении 1:250 - 1:1000.

15. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что представлена в виде раствора для питья.

16. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что является свободно текучей при температуре 15 - 45^oС.

17. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что предназначена для лечения состояния или симптома, при которых показан циклоспорин.

18. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что ее используют для лечения состояния или симптома, которое представляет иммунный процесс, медиированный Т-клетками, реакцию отторжения трансплантата, воспаление или аутоиммунное состояние.

19. Композиция по любому из пп.1-16, которая используется в виде раствора для питья, или при включении ее в мягкие желатиновые капсулы, или твердые желатиновые капсулы, или твердые целлюлозные капсулы, или упакована в подходящее устройство, позволяющее осуществить отмеривание стандартных дозировок.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4