Тетрагидро-гамма-карболины и фармацевтическая композиция на их основе

 

Изобретение относится к тетрагидро-гамма-карболинам формулы (I), где R¹, R², D, Alk и n такие, как определено в формуле изобретения. Также описана фармацевтическая композиция для связывания с рецепторами 5-НТ₂, 5НТ_2a и α₂ на основе этих соединений. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ценными биологическими свойствами. Изобретение может быть использовано в медицине. 2 с. и 6 з.п.ф-лы, 9 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Тетрагидро-гамма-карболины формулы (I) его N-оксидная форма, фармацевтически приемлемая соль присоединения или стереохимически изомерная форма, в которой R¹ представляет водород, C_1-6-алкил, арил или C_1-6 алкил, замещенный арилом; R² представляет, каждый независимо, галоген, гидрокси, C_1-6алкил или C_1-6 алкилокси; n=0 или 1; Alk представляет C_1-6 алкандиил; D представляет радикал формулы



в которых каждый Х независимо представляет S или NR¹²;
R³ представляет водород, C_1-6алкил, арил или арилC_1-6aлкил;
R⁴ представляет водород, амино, моноили ди(C_1-6алкил) амино или моно или ди(арил C_1-6алкил) амино;
R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет водород или C_1-6алкил;
R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет водород, C_1-6алкил или арил; или
R⁴ и R⁵, взятые вместе, могут образовывать бивалентный радикал -R⁴-R⁵ - формулы
-СН₂-СН₂-СН₂- (а-1);
-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- (а-2);
-СН=СН-СН₂- (а-3);
-СН₂-СН=СН- (а-4)
или
-СН=СН-СН=СН- (а-5);
где один или два атома водорода указанных радикалов (а-1)-(а-5), каждый независимо, может быть замещен галогеном, C_1-6алкилом, трифторметилом или C_1-6алкокси; или
-R⁴ -R⁵ - может представлять также
-S-CH₂-CH₂- (a-6);
-S-CH₂-CH₂-CH₂- (а-7);
-S-CH=CH- (а-8);
-NH-CH=CH- (а-9);
-S-CH-=N- (а-10);
или
-СН=СН-О- (а-11);
где один атом водорода в указанных радикалах (а-6)-(а-11) может быть замещен C_1-6алкилом; и
арил представляет фенил или фенил, замещенный галогеном или C_1-6 алкилом.

2. Соединение по п.1, в котором n=0 или 1, и R² находится в 6-, 7- или 8-положении γ-карболинового фрагмента.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором R² представляет галоген, гидрокси, C_1-6алкил или C_1-6алкилокси; n=0 или 1; Alk представляет С_1-4алкандиил; D представляет радикал формулы (а), в которой R³ представляет C_1-6алкил; R⁴ представляет амино; или -R⁴-R⁵ представляет радикал формулы (а-2) или (а-5), в которой один или два атома водорода, каждый независимо, может быть замещен галогеном, C_1-6алкилом, трифторметилом или C_1-6алкилокси, или -R⁴-R⁵-представляет радикал формулы (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10) или (а-11), в которой один атом водорода может быть замещен C_1-6алкилом, или радикал формулы (е), в которой Х представляет S или NR¹² и R¹⁰ представляет водород, или радикал формулы (f), где Х представляет S или NR¹².

4. Соединение по п.1 или 2, в котором R¹ представляет водород; n=0 или 1; R² представляет галоген, C_1-6алкил или C_1-6алкокси; Alk представляет 1,2-этандиил и D представляет радикал формулы (а), в которой R³ представляет C_1-6алкил, R⁴ представляет амино, R⁵ представляет C_1-6алкил, или -R⁴-R⁵- представляет радикал формулы (а-2), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8) или (а-9), в которой один атом водорода может быть замещен C_1-6алкилом, или радикал формулы (f), в которой Х представляет NR¹², и R¹¹ представляет C_1-6алкил.

5. Соединение по п.1 или 2, в котором R¹ представляет водород; n=0 или 1; R² представляет галоген или C_1-6алкил; Alk представляет 1,2-этандиил, и D представляет радикал формулы (а), в которой R³ представляет C_1-6алкил, R⁴ и R⁵, взяты вместе, образуя -R⁴-R⁵- формулы (а-2), (а-5), (а-6), (а-7) или (а-8), в которой один атом водорода может быть замещен C_1-6алкилом.

6. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет водород метил, н-бутил, фенил, бензил или 4-фторфенил.

7. Соединение по любому из пп.1-6, обладающее способностью связываться с рецепторами 5-НТ₂, 5HT_2a и α₂.
8. Фармацевтическая композиция для связывания с рецепторами 5-НТ₂, 5НТ_2а и α₂, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48