Способ получения лекарственного препарата для инъекций

Авторы патента:


 

Изобретение относится к медицине. Кристаллический гепарин замораживают в камере в потоке инертного газа при температуре от -15 до -25oС. Затем кристаллические частицы гепарина растворяют в воде для инъекций с добавлением бензилового спирта и хлорида натрия при рН 5,0-7,5. Проводят стерилизацию и последующее ампулирование. Изобретение позволяет повысить стабильность препарата.

Изобретение относится к медицине и конкретно к способу получения лекарственного средства, используемого, в частности, в детской терапии как эффективного антикоагулянта крови.

Основой данного лекарственного препарата является гепарин, получаемый в промышленных масштабах извлечением из сырья животного происхождения (легких, слизистой оболочки тонкого кишечника убойных животных) в виде натриевой соли.

Гепарин широко используют в клинике при лечении венозных тромбофлебитов, а также при остром инфаркте, при тромбах и эмболиях магистральных вен и артерий, при операциях на сердце, при прямом переливании крови, а также для предотвращения свертывания крови при лабораторных исследованиях. Гепарин является кислым мукополисахаридом, состоящим из остатков глюкуроновой кислоты глюкозамина, этерицированных серной кислотой. Раствор гепарина для инъекций выпускается во флаконах и ампулах с консервантами (метакрезол, бензиловый спирт) и активностью 5000-25000 ед/мл. (Фармакопея США изд. 21, 1985) Раствор получают путем простого смешения компонентов, стерилизации и розлива в ампулы в асептических условиях. Недостатком способа является снижение растворимости гепарина из-за наличия в растворе консервантов.

Известен способ получения средства, обладающего антикоагулянтной и антитромботической активностью, путем растворения гепарина в воде для инъекций с добавлением сернокислого эфира хитозана, являющегося структурным аналогом гепарина (пат. РФ 2076712).

Известен способ получения препарата, содержащего в качестве активного вещества гепарин, включающий растворение гепарина в воде с добавлением моногидрата лимонной кислоты и двузамещенного фосфата натрия 12-водного (пат. РФ 2093144).

Недостатком данных способов является получение препарата с недостаточной антикоагулянтной активностью и нестабильностью активного вещества.

В детской практике, особенно в микропедиатрии, нередко возникает необходимость в применении гепарина в малых концентрациях. В этих случаях приходится разбавлять коммерческий препарат гепарина физиологическим раствором до получения необходимых концентраций.

Наиболее близким техническим решением является способ получения лекарственного препарата для инъекций путем растворения гепарина в воде для инъекций с добавлением бензилового спирта и натрия хлорида (Фармакопейная статья "Раствор гепарина для инъекций 5000ЕД в 1 мл" ФС 42-1331-87). Недостатком данного способа получения препарата для инъекций, особенно для использования в педиатрии является необходимость очень сильного разбавления, что усложняет работу медицинского персонала и может привести к передозировке препарата, нарушению стерильности раствора.

Известно, что гепарин в водных растворах не стабилен. В наших исследованиях водные растворы гепарина для инъекций даже в присутствии консервантов теряли активность и особенно после паровой стерилизации. В момент наработки препарата его активность понижалась на 10-15%, а при естественном хранении в течение 6 месяцев на 20-30%.

Цель данного изобретения - создание способа получения средства для инъекций, позволяющего получать препарат, соответствующий требованиям по чистоте, предъявляемым к фармпрепаратам, обладающий высокими потребительскими качествами и обеспечивающий стабильность раствора гепарина в низких концентрациях.

Поставленная цель достигается за счет использования способа получения препарата, обладающего антикоагулянтной и антитромботической активностью, путем растворения активного вещества гепарина в терапевтической дозе в воде для инъекции с добавлением бензилового спирта и хлорида натрия при рН 5,0-7,5, стерилизации и последующего ампулирования. При этом предварительно кристаллический гепарин замораживают в камере в потоке инертного газа при температуре от -15 до - 25oС, затем кристаллические частицы гепарина растворяют в воде для инъекций.

Совокупность всех признаков позволила получить новый результат - повысить стабильность растворов гепарина в низких концентрациях.

Заявляемый способ является эффективным и гибким, так как он позволяет придать кристаллам гепарина новые свойства - стабильность в водных растворах. Скорость растворения кристаллов гепарина после заморозки существенно увеличивается и повышается стабильность гепарина в воде. Регулирование температуры заморозки позволяет согласно данному изобретению контролировать стабильность гепарина. Такая точность контроля позволяет за счет того, что исключаются передозировки или необходимость их компенсировать, снизить общее количество гепарина, вводимого при инъекции, обеспечивающего желаемый терапевтический эффект, и уменьшить тем самым риск возникновения у пациента нежелательных побочных эффектов.

Раствор гепарина получали следующим способом.

Пример 1. В морозильную камеру с расположенной в нижней части перфорированной решетки загружаются кристаллы гепарина, под перфорированную решетку в течение 3 ч подается инертный газ (гелий, аргон) при температуре (-15oС) под давлением 4 атм. После чего температура газа повышается до 5-10oС. В заданный объем воды для инъекций добавляли расчетное количество обработанного холодом гепарина, бензилового спирта и натрия хлорида, раствор перемешивали. Для стабилизации рН (5,0-7,5) раствор выдерживали при перемешивании 20-30 мин. При отклонении рН от заданного значения проводили корректировку раствором натрия хлорида. Затем раствор фильтруют на угольном фильтре, разливают в ампулы и стерилизуют паровым методом. Ампулы запаивают.

Пример 2. Способ осуществляли аналогично примеру 1, за исключением условий подачи инертного газа, температура (-25oС).

В результате предварительного замораживания гепарина он не слипался, легко растворялся в воде, содержащей бензиловый спирт и натрия хлорид. Фармакологическая активность полученной формы гепарина для инъекций показала его стабильность. Так из сопоставительной активности препаратов гепарина на момент наработки следует, что активность водных растворов по сравнению с заложенной активностью снижается с 100 ЕД/мл до 82-88 ЕД/мл и с 500 ЕД/мл до 415-428 ЕД/мл, в случае же препарата гепарина с предварительной заморозкой активного вещества его активность остается на первоначальном уровне. Та же закономерность сохраняется и через 3 месяца хранения препарата. Через 24 месяца стабильность препарата уменьшилась на 2,7%, что является в соответствии с требованиями, предъявляемыми к фармпрепаратам, допустимой.

Формула изобретения

Способ получения препарата, обладающего антикоагулянтной и антитромботической активностью, путем растворения активного вещества гепарина в терапевтической дозе в воде для инъекции с добавлением бензилового спирта и хлорида натрия при рН 5,0-7,5, стерилизации и последующего ампулирования, отличающийся тем, что предварительно кристаллический гепарин замораживают в камере в потоке инертного газа при температуре от -15 до -25oС затем кристаллические частицы гепарина растворяют в воде для инъекций.

TK4A - Поправки к публикациям сведений об изобретениях в бюллетенях "Изобретения (заявки и патенты)" и "Изобретения. Полезные модели"

Страница: 460

Напечатано: Адрес для переписки: 121059, Москва, ул. Брянская, 3А, Московский офис "Щелковский витаминный завод", Е.Г. Павельевой

Следует читать: Адрес для переписки: 119530, Москва, ул. Генерала Дорохова, 18, стр. 2, Московский офис ОАО "Щелковский витаминный завод", С.В. Фотченковой

Номер и год публикации бюллетеня: 21-2003

Код раздела: FG4A

Извещение опубликовано: 27.09.2005        БИ: 27/2005



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и может быть использовано для профилактики тромбоза сосудов пересаженного лоскута

Изобретение относится к соединениям формулы Y-(CR2)n-X-NHJ, где Х представляет собой С=O или CR2; n является целым числом, имеющим значение от 1 до 6; Y представляет собой L(A)m- или R1R2CR-, где L - металлокомплексообразующий агент, А представляет собой -CR2-, -NRCO-, -CONR- или полиалкиленгликоль; m является целым числом, имеющим значение от 0 до 10; где один из R1 и R2 является -NH(B)p Z1 и другой является -CO(B)qZ2, где р и q являются целыми числами, имеющими значение от 0 до 20, и каждый В независимо выбирают из Q или остатка аминокислоты, где Q является циклическим пептидом; Z1 и Z2 - защитные группы, которые являются биосовместимыми группами, которые ингибируют или подавляют метаболизм пептида in vivo; J и каждую R-группу независимо выбирают из Н, C1-4 алкила или С1-4 алкоксиалкила; при условии, что (i) общее число остатков аминокислот в R1 и R2 группах не превышает 20; (ii) если Х является CR2, то Y является -CRR1R2, и Z2 является металлокомплексообразующим агентом; (ii) если Y является -CRR1R2, то по крайней мере один из R1 и R2 несет, по крайней мере, одну детектируемую частицу

Изобретение относится к области биотехнологии и медицины, а именно к препаратам для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы и способам их применения, в частности к антитромботическим препаратам, полученным на основе моноклональных антител

Изобретение относится к циклическому связывающемуся с интегрином пептиду длиной 7-11 аминокислотных остатков, включающему в себя аминокислотную последовательность (RKK)

Изобретение относится к группе новых индивидуальных химических соединений - циклическим аминосоединениям, представленным следующей формулой: где R1 представляет собой фенильную группу, которая может быть необязательно замещена, по меньшей мере, одним заместителем, представляющим собой атом галогена; R2 представляет собой С1-С8 алифатическую ацильную группу или (С1-С4 алкокси) карбонильную группу; и R3 представляет собой насыщенную циклическую аминогруппу, которая имеет всего от 2 до 8 атомов углерода в одном или нескольких циклах, причем наибольший азотсодержащий цикл имеет от 3 до 7 атомов в цикле, и при этом указанная насыщенная циклическая аминогруппа замещена группой, имеющей формулу -S-Х-R4, где R4 и Х имеют такие значения, как определено ниже, и указанная насыщенная циклическая аминогруппа присоединена через свой циклический атом азота к соседнему атому углерода, к которому присоединены заместители R2 и R1; R4 представляет собой фенильную группу, которая может быть необязательно замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, С1-С4 алкильных групп, С1-С4 алкоксильных групп и нитрогрупп; С1-С6 алкильную группу, которая может быть необязательно замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из аминогрупп, карбоксильных групп, (С1-С4 алкокси)карбонильных групп, заместителей, имеющих формулу -NH-A1 (где А1 представляет собой -аминокислотный остаток), и заместителей, имеющих формулу -СО-А2 (где А2 представляет собой -аминокислотный остаток); или С3-С8 циклоалкильную группу, и Х представляет собой атом серы, сульфильную группу или сульфонильную группу, и упомянутая циклическая аминосодержащая группа может быть необязательно дополнительно замещена группой, имеющей формулу = CR5R6, где R5 и R6 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, карбоксильную группу, (С1-С4 алкокси)карбонильную группу, карбамоильную группу, (С1-С4 алкил) карбамоильную группу или ди-(С1-С4 алкил)карбамоильную группу; или их фармакологически приемлемым солям, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием в отношении агрегации тромбоцитов; лекарственному препарату, содержащему аминосоединение формулы I, и способу профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из эмболии и тромбоза у теплокровного животного

Изобретение относится к производным циклических пептидов общей формулы I цикло (Arg-X-Asp-R1), где Х обозначает Gly, Ala; R1 - остаток формулы II где R2, R3 обозначают Н; R4 = R5 - Ar или R4 = Ar; где R5 - алкилен (С1-С6); Ar - незамещенный фенил; или R4 = А, где А = (С1-С6)алкил, причем, если имеются в виду остатки оптически активных аминокислот, указанные соединения включают как D-, так и L-формы, а также их солям, способу их получения, фармацевтической композиции, обладающей способностью ингибировать интегрин, содержащей в качестве активного ингредиента соединение формулы I

Изобретение относится к новым орто-сульфонамидобициклическим гетероарильным гидроксамовым кислотам формулы где W и Х оба являются углеродом, Т является азотом, U представляет собой CR1, где R1 представляет собой водород, или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, Р представляет собой -N(CH2R5)-SO2-Z, Q представляет собой -(C=O)-NHOH, при этом является бензольным кольцом или является гетероарильным кольцом с 5-6 атомами в цикле, которое может содержать 0-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, в дополнение к гетероатому азота, обозначенному как W; где бензольное или гетероарильное кольцо может необязательно содержать один или два заместителя R1, где это допустимо; Z является фенилом, который необязательно замещен фенилом, алкилом с 1-8 атомами углерода, или группой OR2; R1 представляет собой галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, перфторалкил с 1-4 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный 1-2 группами -OR2, группу -NO2, группу -(СH2)nZ, где Z является фенилом и n=1-6, тиенил и группу -OR2, где R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода; R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный галогеном, или гетероарильный радикал, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; R5 представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, или гетероарил, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; или их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к производным N-(4-карбамимидофенил) глицинамида формулы (I), где Е обозначает водород или ОН, Q обозначает водород или алкил, R обозначает арил, циклоалкил или алкил, замещенный радикалами R1, R2, R3, R1 обозначает водород, СООН, СОО-алкил или арил, R2 обозначает водород, арил, циклоалкил или гетероарил, R3 обозначает водород, арил или ОН (в положении, отличном от -положения по отношению к атому азота, к которому присоединена алкильная группа R), или необязательно замещенную аминогруппу, три из радикалов X1-X4 обозначают группу C(Ra), C(Rb) или C(Rc), а четвертый обозначает С(Rd), Ra-Rd обозначают Н, ОН, NO2, диалкиламиногруппу, галоген, алкил, алкокси, арилокси, аралкилокси, гетероарилалкилокси, гетероциклилалкилоксигруппу, СООН, СОО-алкил, NH-SO2-алкил, NH-SO2-арил, две соседние группы Ra-Rb обозначают алкилендиоксигруппу, G1 и G2 обозначают водород, ОН, также изобретение относится к промежуточным соединениям формулы (IV), (V), (VI), которые используются в способах получения соединений формулы (I), и заключаются во взаимодействии альдегида формулы (II) с изонитрилом формулы R1NC и аминобензамидином формулы (III), а также цианогруппу CN, в нитриле формулы (IV) превращают в амидиногруппу C(N-G1)NH-G2

Изобретение относится к области фармации и касается фармацевтической композиции циклоспорина

Изобретение относится к препарату на основе оксалиплатина в виде фармацевтически стабильного водного раствора, способу его получения и применению
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к медицинским препаратам, обладает болеутоляющим и жаропонижающим действием и используется для лечения болевых синдромов средней и малой интенсивности: боль головная, зубная, при травмах, ожогах, мигрени, невралгиях, миалгиях и лихорадках

Изобретение относится к области медицины и касается лекарственного средства, обладающего противорвотным действием и способностью регулировать функции желудочно-кишечного тракта
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения воспалительных заболеваний легких, в том числе бронхиальной астмы

Изобретение относится к новой кристаллической -модификации гидрохлорида 2- диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в качестве местноанестезирующего средства, способу ее получения, заключающемуся в том, что раствор гидрохлорида 2- диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в воде, в органическом растворителе или в их смеси нагревают до кипения, диспергируют его в хладагент и подвергают сублимационной сушке

Изобретение относится к жидкой композиции, содержащей гонадотропин, к способу изготовления указанной композиции, к картриджу, содержащему указанную композицию, и к устройству для введения, содержащему указанный картридж
Изобретение относится к области фармации и касается средства для флюоресцентной диагностики

Изобретение относится к медицине, к реаниматологии и хирургии, может быть использовано для профилактики и лечения печеночной недостаточности после операций на печени, сопровождающихся острой массивной геморрагией
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-23T23:32:52
Наверх