Радиофармацевтическая композиция для диагностики заболеваний желудочно-кишечного тракта

 

Изобретение относится к области медицины и касается радиофармацевтической композиции для диагностики заболеваний желудочно-кишечного тракта. Изобретение заключается в том, что радиофармпрепарат (РФП) содержит водный раствор мочевины, меченной радионуклидом углерод - 14, безводный натрий фосфорнокислый пиро, заключенные в твердую желатиновую капсулу, использующийся как диагностическое средство язвенного заболевания желудочно-кишечного тракта. Изобретение обеспечивает большую точность распределения активного раствора мочевины и инертного носителя и быструю доставку капсулы с препаратом в слой желудочной мукозы. 3 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к области медицины, а именно к радиофармацевтическим препаратам, и может быть использовано как диагностическое средство заболеваний желудочно-кишечного тракта по анализу выдыхаемого воздуха. Препарат предназначен для перорального введения.

Сущность этого диагностического средства как тест-дыхания заключается в следующем. Капсула, содержащая мочевину, меченную радионуклидом углерод-14, проглатывается пациентом. В желудке пациента при наличии язвенной болезни присутствует Helicobacter pylori (Hp), при наличии которой мочевина расщепляется на двуокись углерода, CO₂ и аммиак, NН₃, которые всасываются в кровь и проявляются в выдыхаемом воздухе пациента.

По истечении 10 мин после проглатывания капсул, порция выдыхаемого воздуха собирается в баллон, пропускается через специальную жидкость для поглощения меченого СO₂. Раствор с абсорбированным СО₂ исследуется на жидкостном сцинтилляционном счетчике.

По количественным показателям теста определяют наличие Hp в желудке пациента при различных заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки. Превышение уровня ¹⁴С над контрольной величиной свидетельствует о наличии патологического процесса.

Мочевина, меченная радионуклидом ¹⁴С, которая не распалась под действием (Hp), попадает в мочу с периодом полувыведения 12 ч. Около 10% радионуклида ¹⁴С остается в теле человека и постепенно снижается с биологическим периодом полувыведения около 40 ч.

Радионуклид ¹⁴С является бета-излучателем с периодом полураспада Т_1/2 = 5730 лет с энергией бета-частиц Е_макс - 157 кэВ, Е_ср=49 кэВ.

В качестве прототипа использован состав радиофармпрепарата (РФП), содержащий мочевину, меченную радионуклидом углерод-14, диспергированную на поверхность инертного носителя (сахара), заключенную в желатиновую капсулу, описанный в [1].

[1] Заявка WO 98/53808. Дата публикации 03.12.1998 г. (приоритет 28.05.97).

Состав РФП, описанный в [1], следующий: Углерод-14 - 1 мкКи, 37 кБк Сахар - 200 мг Капсула желатиновая - Размер номер 3 Сущность способа получения данного состава РФП заключается в следующем: порошкообразный или гранулированный сахар помещают в одно из известных вращающихся устройств, например, вращающийся барабан, запускают этот барабан и одним из известных способов на поверхность инертного носителя (сахара) диспергируют спиртовой раствор мочевины, меченной радионуклидом углерод-14 в заданном соотношении: объем активного раствора мочевины, вес сахара. По мере вращения барабана спирт испаряется, а мочевина, меченная радионуклидом углерод-14, диспергируется на поверхность инертного носителя - сахара. Затем мочевина, диспергированная на инертном носителе (сахаре), одним из известных способов загружается в твердую желатиновую капсулу номер 3, которая содержит 200 мг сахара с активностью 1 мкКи (37 кБк).

Недостатками состава прототипа являются: 1. Исходя из активности раствора мочевины (спиртового раствора), большая неравномерность распределения активного раствора мочевины на поверхности инертного носителя (сахара) при вращении барабана.

2. Значительное отклонение значений активности углерода-14 в каждой капсуле от номинала (±20%).

3. Сложность технологии получения данного состава РФП, требующая улавливания и возврата в рабочий цикл испаренного этанола; опасность уноса радиоактивной мочевины этанолом.

4. Использование капсулы номер 3, не очень удобной для проглатывания ее пациентом.

Задачами заявленного изобретения являются: 1. Упрощение технологии получения состава РФП, использующего инертный носитель.

2. Уменьшение отклонения значений активности углерода-14 в каждой капсуле от номинала.

3. Большая точность распределения активного раствора мочевины и инертного носителя.

4. Использование более тяжелого инертного носителя, обеспечивающего быструю доставку капсулы с препаратом в слой желудочной мукозы.

5. Использование меньшего размера капсулы номер 4 для удобства проглатывания ее пациентом.

Задачи заявляемого изобретения достигаются тем, что в качестве инертного носителя РФП, содержащего мочевину, меченную радионуклидом углерод-14 в твердой желатиновой капсуле, использован безводный натрий фосфорнокислый пиро (196-204 мг), количество фосфора в виде безводного натрия фосфорнокислого пиро 42-52 мг, использован водный раствор мочевины, в котором концентрация раствора мочевины с углеродом-14, диспергированным на поверхность твердого инертного носителя, составляет от 0,0334 до 0,2 мкКи/мкл, инертный носитель с диспергированным раствором мочевины содержится внутри желатиновой капсулы размером 4, общая активность одной капсулы составляет 1 мкКи (37 кБк). На безводный инертный Носитель диспергируется от 5 до 30 мкл водного раствора мочевины, меченной радионуклидом углерод-14.

Способ получения состава РФП, содержащего меченую мочевину с радионуклидом углером-14, заключается в следующем.

В ячейке гнезд одного из устройств, одним из известных способов загружается заданное количество твердых желатиновых капсул размером 4. Капсулы ориентированы в этом устройстве крышечками вверх. Одним из известных способов с корпусов капсул снимают крышечки, закрытые на транспортный "замок", открывая доступ внутрь корпуса капсул, при помощи одного из известных устройств, одним из известных способов загружают в корпус каждой капсулы, находящейся в ячейке гнезда, заданное количество безводного натрия фосфорнокислого пиро. На поверхность безводного натрия фосфорнокислого пиро одним из известных способов диспергируют водный раствор мочевины заданной концентрации, меченной радионуклидом углерод-14. Натрия пирофосфат безводный используется для поглощения воды при диспергировании в желатиновую капсулу водного раствора мочевины с углеродом-14, тем самым препятствуют разрушению желатиновой капсулы. Одним из известных способов закрывают корпуса желатиновых капсул колпачками и запирают их на "замок". Готовый РФП фасуют во флаконы для лекарственных средств или блистерную упаковку.

Предельные значения концентраций компонентов, установленные на основании экспериментальных данных, полученных при анализе ряда образцов препарата, представлены ниже.

Примеры осуществления заявляемого способа Пример 1 В одно из известных устройств, содержащих 10 гнезд под капсулы, одним из известных способов загружают 10 пустых желатиновых капсул размером 4 и снимают с корпуса капсул крышечки, закрытые на транспортный "замок". На электронных весах взвешивают по 200 мг ±2% инертного носителя безводного натрия фосфорнокислого пиро и одним из известных способов загружают его в каждую твердую желатиновую капсулу. Одним из известных способов при помощи автоматической пипетки дозируют (диспергируют) на поверхность инертного носителя каждой капсулы по 5 мкл водного раствора мочевины с углеродом-14 с концентрацией 0,2 мкКи/мкл. Одним из известных способов закрывают корпуса капсул колпачками и запирают на "замок". При помощи сцинтилляционного счетчика определяют активность капсул, которая должна быть не менее 1 мкКи (37 кБк).

Отклонение значений активности углерода-14 в контрольной капсуле от номинала не превышает ±15%. Капсулы с РФП направляют на упаковку в блистеры.

Пациент К-в, в возрасте 80 лет, принял одну капсулу РФП "Уреакапс, ¹⁴С" активностью 1 мкКи. Дыхательный тест на сцинтилляционном счетчике показал 1428 расп. /мин, что свидетельствует о наличии у пациента К-ва заболевания желудочно-кишечного тракта. Язвенная болезнь 12 п. кишки подтверждена на гастроскопии.

Пример 2 В одно из известных устройств, содержащих 20 гнезд под капсулы, одним из известных способов загружают 20 пустых желатиновых капсул размером 4 и снимают с корпуса капсул крышечки, закрытые на транспортный "замок". На электронных весах взвешивают по 200 мг ±2% инертного носителя безводного натрия фосфорнокислого пиро и одним из известных способов загружают его в каждую твердую желатиновую капсулу. Одним из известных способов при помощи автоматической пипетки дозируют (диспергируют) на поверхность инертного носителя каждой капсулы по 10 мкл водного раствора мочевины с углеродом-14 с концентрацией 0,1 мкКи/мкл. Одним из известных способов закрывают корпуса капсул колпачками и запирают на "замок". При помощи сцинтилляционного счетчика определяют активность капсул, которая должна быть не менее 1 мкКи (37 кБк).

Отклонение значений активности углерода-14 в контрольной капсуле от номинала не превышает ±15%. Капсулы с РФП направляют на упаковку в блистеры.

Пациент К-ко, в возрасте 47 лет, принял 1 капсулу РФП "Уреакапс, ¹⁴С" активностью 1 мкКи. Дыхательный тест на сцинтилляционном счетчике показал 1882 расп. /мин, что свидетельствует о наличии у пациента К-ко заболевания желудочно-кишечного тракта. Рак желудка подтвержден на гастроскопии и гистологически.

Пример 3
В одно из известных устройств, содержащих 50 гнезд под капсулы, одним из известных способов загружают 50 пустых желатиновых капсул размером 4 и снимают с корпуса капсул крышечки, закрытые на транспортный "замок". На электронных весах взвешивают по 200 мг ±2% инертного носителя безводного натрия фосфорнокислого пиро и одним из известных способов загружают его в каждую твердую желатиновую капсулу. Одним из известных способов при помощи автоматической пипетки дозируют (диспергируют) на поверхность инертного носителя каждой капсулы по 20 мкл водного раствора мочевины с углеродом-14 с концентрацией 0,05 мкКи/мкл. Одним из известных способов закрывают корпуса капсул колпачками и запирают на "замок". При помощи сцинтилляционного счетчика определяют активность капсул, которая должна быть не менее 1 мкКи (37 кБк).

Отклонение значений активности углерода-14 в контрольной капсуле от номинала не превышает ±15%. Капсулы с РФП направляют на упаковку во флаконы для лекарственных средств. Пациент М., в возрасте 65 лет, принял 1 капсулу РФП "Уреакапс, ¹⁴С" активностью 1 мкКи. Дыхательный тест на сцинтилляционном счетчике показал 714 расп./мин, что свидетельствует о наличии у пациента М. заболевания желудочно-кишечного тракта. Язвенная болезнь 12 п. кишки подтверждена на гастроскопии.

Пример 4
В одно из известных устройств, содержащих 100 гнезд под капсулы, одним из известных способов загружают 100 пустых желатиновых капсул размером 4 и снимают с корпуса капсул крышечки, закрытые на транспортный "замок". На электронных весах взвешивают по 200 мг ±2% инертного носителя безводного натрия фосфорнокислого пиро и одним из известных способов загружают его в твердую желатиновую капсулу. Одним из известных способов при помощи автоматической пипетки дозируют (диспергируют) на поверхность инертного носителя каждой капсулы по 30 мкл водного раствора мочевины с углеродом-14 с концентрацией 0,0333 мкКи/мкл. Одним из известных способов закрывают корпуса капсул колпачками и запирают на "замок". При помощи сцинтилляционного счетчика определяют активность капсул, которая должна быть не менее 1 мкКи (37 кБк). Отклонение значений активности углерода-14 в контрольной капсуле от номинала не превышает ±15%. Капсулы с РФП направляют на упаковку во флаконы для лекарственных средств.

Пациент С-ко, в возрасте 63 лет, принял 1 капсулу РФП "Уреакапс, ¹⁴С" активностью 1 мкКи. Дыхательный тест на сцинтилляционном счетчике показал 67 pacn. /мин, что свидетельствует о том, что у него нет заболевания желудочно-кишечного тракта.

Пример 5
В одно из известных устройств, содержащих 25 гнезд под капсулы, одним из известных способов загружают 25 пустых желатиновых капсул размером 4 и снимают с корпуса капсул крышечки, закрытые на транспортный "замок". На электронных весах взвешивают по 200 мг ±2% инертного носителя безводного натрия фосфорнокислого пиро и одним из известных способов загружают его в каждую твердую желатиновую капсулу. Одним из известных способов при помощи автоматической пипетки дозируют (диспергируют) на поверхность инертного носителя каждой капсулы по 50 мкл водного раствора мочевины с углеродом-14 с концентрацией 0,02 мкКи/мкл. Экспериментально установлено, что при дозировании водного раствора мочевины, меченной радионуклидом углерод-14 на твердый инертный носитель (натрий фосфорнокислый пиро) при соотношении ≥ 0,25 мкл на 1 мг, водный раствор мочевины не успевает впитываться инертным носителем, происходит деформирование капсулы.

При диспергировании 50 мкл водного раствора мочевины на 200 мг инертного носителя, происходит разрушение шейки желатиновой капсулы, капсула размягчается, не запирается на "замок", капсула деформируется и бракуется.

Лабораторные (доклинические) испытания препарата проведены в Кардиологическом научно-производственном комплексе. Было испытано 8 партий РФП с мочевиной, меченной радионуклидом углерод-14 в капсулах на инертном носителе (натрий пирофосфорнокислый) - "Уреакапс, ¹⁴С".

Лабораторные испытания показали безвредность и функциональную пригодность РФП "Уреакапс, ¹⁴С".

Растворимость капсулы при 37^oС в дистиллированной воде не более 20 мин.

Данный способ получения РФП по предлагаемому составу опробован на лабораторной установке, наработаны образцы РФП для лабораторных и клинических испытаний, разработан лабораторный регламент.

Формула изобретения

Состав радиофармпрепарата (РФП), для диагностики заболеваний желудочно-кишечного тракта, включающий мочевину, меченную радионуклидом углерод - 14, твердый инертный носитель, заключенные в твердую желатиновую капсулу, отличающийся тем, что содержит водный раствор мочевины меченной радионуклидом углерод - 14, в качестве твердого инертного носителя использован безводный натрий фосфорнокислый пиро, заключенные в твердую желатиновую капсулу номер 4, причем твердый инертный носитель каждой капсулы содержит 196-204 мг безводного натрия фосфорнокислого пиро.

2. Состав по п.1, отличающийся тем, что содержит водный раствор мочевины, меченной радионуклидом углерода - 14, с концентрацией 0,0333-0,20 мкКи/мкл.

3. Состав по п.1, отличающийся тем, что на твердый инертный носитель каждой капсулы диспергируют от 5 до 30 мкл водного раствора мочевины, меченной радионуклидом углерода - 14 заданной концентрации.

4. Состав по п.1, отличающийся тем, что включает мочевину, меченную радионуклидом углерод - 14, с активностью 0,85-1,15 мкКи.

MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины заподдержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 11.12.2009

Дата публикации: 10.12.2011

---