Фармацевтический препарат

 

Изобретение относится к медицине. Фармацевтический препарат содержит блокатор β-рецепторов и антагонист эндотелина приведенной формулы I. Препарат пригоден для лечения или профилактики заболеваний, основанных на вазоконстрикции. Комбинированный препарат по сравнению с отдельными субстанциями обеспечивает сверхсуммарное усиление понижающих кровяное давление свойств и повышение продолжительности действия, а также уменьшение количества побочных эффектов и снижение доз отдельных действующих веществ. 1 табл.

Изобретение относится к фармацевтическим комбинированным препаратам, в частности к фармацевтическому препарату, пригодному для лечения заболеваний, основанных на констрикции кровеносных сосудов, содержащему блокатор бета-рецепторов и антагонист эндотелина.

Известен фармацевтический препарат, пригодный для лечения заболеваний, основанных на вазоконстрикции, содержащий блокатор бета-рецепторов и антагонист эндотелина (см., например, заявку WO 92/13545). Действие этого препарата, однако, является не совсем удовлетворительным.

Задачей изобретения является расширение ассортимента фармацевтических препаратов, содержащих блокатор бета-рецепторов и антагонист эндотелина.

Поставленная задача решается предлагаемым фармацевтическим препаратом, содержащим блокатор бета-рецепторов и антагонист эндотелина формулы I где R¹ - С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси; R² - С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси; R³ - С₁-С₈-алкил, который может быть замещен фенильным остатком, который в свою очередь может быть замещен одной или двумя C₁-С₄-алкоксильными группами, Z - кислород или простая связь.

В качестве антагонистов эндотелина предпочтение отдается соединениям формулы I, у которых R¹ - С₁-С₂-алкил, C₁-C₂-алкокси; R² - С₁-С₂-алкил, C₁-С₂-алкокси; R³ - С₁-С₂-алкил, который может быть замещен фенильным остатком, который в свою очередь может быть замещен одной или двумя C₁-С₂-алкоксильными группами, Z - кислород или простая связь.

Соединения вышеприведенной формулы I известны из заявки WO 96/11914, опубликованной 25 апреля 1996 г.

В качестве антагонистов эндотелина пригодны, в частности, следующие соединения:



В качестве блокатора бета-рецепторов пригодны, в частности, ацебутолол, альпренолол, атенолол, метопролол, бупранолол, пенбутолол, пропранолол, эсмолол, бизопролол, каразолол, талинолол, мепиндолол, сатолол, метипранолол, пиндолол, картеолол, тетратолол, целипролол, надолол, окспренолол и бопиндолол. Особенно следует назвать карведилол и буциндолол.

Препарат согласно изобретению может применяться как средство для лечения заболеваний, основанных на вазоконстрикции или которые сопровождаются патологической вазоконстрикцией. Примерами служат все формы гипертонии (включая легочную гипертонию), коронарные сердечные заболевания, сердечная недостаточность, почечная и миокардинальная ишемия, острая и хроническая почечная недостаточность.

В качестве заболеваний, которые ассоциируются с вазоконстрикцией или другой биологической активностью эндотелина и/или ангиотензина II, следует привести, особенно, лечение, соответственно, профилактику коронарных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, сердечная недостаточность, ишемия (в сердце, мозге, желудочно-кишечном тракте, печени и/или почках) или спазм сосудов. Другими примерами подвергающихся лечению болезней являются ренальная и миокардинальная ишемия, недостаточность почек, диализ, субарахноидальное кровотечение, синдром Райно, портальная легочная гипертония, а также лечение язв желудка и двенадцатиперстной кишки и ulcus cruris, в которых участвует вазоконстрикция. У пациентов с астмой повышена концентрация эндотелина в бронхиальном секрете. При приступах мигрени имеется повышенный уровень эндотелина в кровяной плазме. Препарат по изобретению может применяться также и в этих случаях.

При даче препарата по изобретению по сравнению с отдельными субстанциями наступает значительное сверхсуммарное усиление понижающих кровяное давление свойств и повышение продолжительности действия. Дозы отдельных действующих веществ могут быть таким образом значительно снижены. Вследствие этого при их применении можно исходить из малого количества побочных эффектов.

Весовое соотношение блокатора бета-рецепторов по отношению к антагонисту эндотелина составляет в обычном случае от 50:1 до 1:500, предпочтительно от 10:1 до 1:100 и особенно предпочтительно от 2:1 до 1:50.

Препарат согласно изобретению применяется в общем орально, например в форме таблеток, лаковых таблеток, драже, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Дача может произовиться также и ректально, например, в форме свечей, или парентерально, например в форме инъекционных растворов. Дача действующих веществ может производиться в форме препаратов, которые содержат оба действующих вещества вместе, например в таблетках или капсулах, или же отдельно в виде любых препаративных форм, которые могут применяться одновременно или же смещенно по времени.

Для изготовления таблеток, таблеток с лаковым покрытием, драже и твердых желатиновых капсул препарат согласно изобретению может перерабатываться с фармацевтически инертными, органическими или неорганическими наполнителями. В качестве таких наполнителей для таблеток, таблеток с лаковым покрытием, драже и твердых желатиновых капсул пригодны лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Для мягких желатиновых капсул пригодны такие наполнители, как растительные масла, воск, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.

Для изготовления растворов и сиропов пригодны в качестве наполнителей, например, вода, полиолы, сахороза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Для инъекционных растворов применяются в качестве наполнителей вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные пищевые масла. Для свеч пригодны в качестве наполнителей естественные и затвердевшие масла, воск, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.

Фармацевтический препарат может содержать еще консерванты, растворители, стабилизаторы, смачиватели, эмульгаторы, подслащивающие средства, красители, ароматизирующие средства, соли для изменения осмотического давления, буферы, оболочковые средства и/или антиокислители.

Нижеследующий опыт показывает неожиданные преимущественные свойства препарата согласно изобретению.

Хронически инструментированным собакам-самцам Бигли (ок. 14 кг) дают орально тест-вещество в форме крупной капсулы (Cross-over design). Капсула содержит или ничего (контроль, N=10), или соединение А (10 мг/кг, N=10), или буциндолол (0,1 мг/кг, N= 5) или комбинацию буциндолола и соединения А (0,1+10 мг/кг, N=5). Между отдельными дачами выдерживают фазу роста продолжительностью по крайней мере в одну неделю. Систолическое и диастолическое кровяное давление измеряют с помощью датчика Р 23 Db фирмы Statham, из чего высчитывают среднее артериальное давление. Кривую кровяного давления регистрируют в течение 6 часов (прибор Ml² фирмы Modular Instrumente, США).

Таблица показывает, что в контрольной группе и в обработанной буциндололом группе кровяное давление не падает. При применении соединения А наблюдается легкое понижение давления. Комбинация буциндолола с антагонистом эндотелина, соединением А (0,1+10 мг/кг), показывает четкое снижение кровяного давления.

Нижеследующие примеры иллюстрируют возможные составы препарата согласно изобретению.

Пример 1
Изготавливают таблетки с лаковым покрытием следующего состава, мг:
Соединение А - 100,0
Буциндолол - 10,0
Безводная лактоза - 30,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 30,0
Поливилпирролидон - 20,0
Стеарат магния - 5,0
Полиэтиленгликоль 6000 - 0,8
Окись железа желтая - 1,2
Двуокись титана - 0,3
Тальк - 0,7
Соединение А, буциндолол, лактозу, целлюлозу и поливилпирролидон подвергают влажной грануляции и сушат. После просеивания гранулят смешивают со стеаратом магния и готовую к прессованию смесь прессуют в овальные таблеточные ядра величиной в 190,0 мг каждая. После этого ядра покрывают оболочкой путем лакировки до получения конечного веса таблетки в 200 мг.

Пример 2
Изготовление твердых желатиновых капсул следующего состава, мг:
Соединение А - 100,0
Буциндолол - 30,0
Кристаллическая лактоза - 18,0
Поливинилпирролидон - 15,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 17,5
Натрий-карбоксиметиловый крахмал - 10,0
Тальк - 9,0
Стеарат магния - 3,0
Первые пять ингредиентов подвергают влажной грануляции и сушат. Гранулят смешивают с натрий-карбоксиметиловым крахмалом, тальком и стеаратом магния и полученную смесь наполняют в твердые желатиновые капсулы величиной 1.

Формула изобретения

Фармацевтический препарат, содержащий блокатор β-рецепторов и антагонист эндотелина, отличающийся тем, что в качестве антагониста эндотелина содержит соединение формулы I

где R¹ - С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси;
R² - С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси;
R³ - С₁-С₈-алкил, который может быть замещен фенильным остатком, который, в свою очередь, может быть замещен одной или двумя ₁-С₄-алкоксильными группами;
Z - кислород или простая связь.

РИСУНКИ

Рисунок 1