Способ получения 1-замещенных 3,3-диметил-3,4- дигидроизохинолинов

 

Изобретение относится к способу получения 1-замещенных 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов формулы (I), где R=OMe; Me; X=Me; SMe; Ph; CH₂COOEt; CH₂CONH₂, который заключается в том, что в среду концентрированной серной кислоты одновременно вводят изомасляный альдегид, 1,2- или 1,4-диметокси- (или -диметил) замещенный бензол и нитрил формулы RCN (где R=Me; SMe; Ph; CH₂COOEt; CН₂CONH₂) при мольном соотношении реагентов соответственно 1:1:1. Технический результат - снижение стоимости производства, расширение сырьевой базы и получение ряда новых соединений.

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, а именно к способу получения 1-замещенных производных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина, многие из которых проявляют биологическую активность, служат лигандами для комплексообразования, ингибиторами коррозии черных металлов, отвердителями в синтезе полиуретанов и т.п. (Шкляев Ю.В. и др. Башкирский химический журнал, 1997, т. 4, 4, стр. 19-33; Давыдов В.В. и др. Координационная химия, 1996, т. 22, 5, стр. 429-432; SU 1620448 А1, С 08 G 18/32).

Известен способ получения 1-замещенных 3,4-дигидроизохинолинов по реакции Бишлера-Напиральского, заключающийся в нагревании β-фенэтиламидов с дегидратирующими агентами (Вацуро К.В. и др. Именные реакции в органической химии, 1976, стр. 59-60). К недостаткам данного способа следует отнести крайне низкие (2-3%) выходы целевых продуктов при использовании в реакции амидов, полученных из пространственно затрудненных аминов при третичном атоме углерода.

Известен способ получения 3,3-диалкил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолинов взаимодействием кислородсодержащего соединения, например диметил-(3,4-диметокси)бензилкарбинолов с нитрилами в среде концентрированной серной кислоты (SU 771093 А1, С 07 D 217/02).

К недостаткам этого способа относится необходимость предварительного получения диметил-(3,4-диметокси)бензилкарбинолов по реакции Гриньяра из соответствующих галоидмагнийорганических соединений и эфиров гомовератровой кислоты. В синтезе Гриньяра используются легколетучие и легковоспламеняющиеся растворители - диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, что повышает пожароопасность при синтезе. Кроме того, недостатком данного способа является его многостадийность и образование большого количества отходов.

Наиболее близким к изобретению по совокупности признаков и достигаемому эффекту является получение целевых продуктов путем взаимодействия орто- или парадиметоксибензола с нитрилом и окисью изобутилена в среде концентрированной серной кислоты. (V.A. Glushkov, Yu.V. Shklyaev, Mendeleev Communications, 1998, 1, р. 17).

К недостаткам указанного способа относится использование окиси изобутилена - весьма дорогого и дефицитного реагента. Кроме того, данный способ позволяет получать 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолины только при наличии в молекуле арена двух метоксигрупп.

Задачей предлагаемого изобретения является удешевление синтеза целевых продуктов и расширение сырьевой базы для получения производных 1-замещенных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов.

Указанная задача решается взаимодействием смеси эквимолярных количеств дизамещенного арена, изомасляного альдегида и нитрила в среде концентрированной серной кислоты, с последующим выделением целевых продуктов известными приемами.

где I, R=6,7-диМеО; II, R=5,8-диМеО; III, R₂=6,7-диМе; IV, R=5,8-диМе. Х=a Me; б SMe; в Ph.

где I, R=6,7-диМеО; II, R=5,8-диМеО; III, R=6,7-диМе; IV, R=5,8-диМе. Y= г OEt; д NH₂.

Применение изомасляного альдегида вместо окиси изобутилена позволяет получать не только 1-замещенные 6,7- (или 5,8-)-диметокси-3,4-дигидроизохинолины, но и не описанные в литературе 1-замещенные 6,7- (или 5,8)-диметил-3,4-дигидроизохинолины, а также амиды изохинолилилиден-1-уксусной кислоты, что позволяет расширить сырьевую базу для получения указанных продуктов. Кроме того, это позволяет значительно снизить затраты на производство целевых продуктов.

Общая методика синтеза соединений I-IVa-г Смесь 0.1 моля дизамещенного арена, 7.2 г (0.1 моля) изомасляного альдегида и 0.1 моля соответствующего нитрила прибавляют по каплям при охлаждении водой со льдом и перемешивании к 40 мл концентрированной серной кислоты (d 1.84). Перемешивают 30 мин, выливают в 300 мл холодной воды, экстрагируют 50 мл толуола, органический слой отбрасывают, а водный подщелачивают до рН 8-9. Выделившееся масло экстрагируют подходящим растворителем (метил-трет.бутиловый эфир, хлороформ, бензол и т.п.), сушат сульфатом натрия или магния, растворитель удаляют и остаток перегоняют в вакууме или кристаллизуют.

Физико-химические данные изохинолинов I а, б, в, г и II а, б, г совпадают с опубликованными в [6].

Общая методика синтеза амидов I-IVд.

Смесь 0.1 моля дизамещенного арена и 7.2 г (0.1 моля) изомасляного альдегида прибавляют за 1-2 мин к раствору 8.4 г (0.1 моля) цианацетамида в 40 мл холодной концентрированной серной кислоты (d 1.84) при охлаждении водой со льдом и перемешивании. Перемешивают 30 мин, выливают в 300 мл холодной воды, экстрагируют 50 мл толуола, органический слой отбрасывают, а водный подщелачивают до рН 8-9. Выделившийся осадок отделяют, промывают водой, сушат на воздухе и кристаллизуют.

Пример 1. 1,3,3-триметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин (Iа). Выход 62%. По прототипу [6] выход 37%.

Пример 2. 1-метилтио-3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин (Iб). Выход 51%. По прототипу [6] выход не указан.

Пример 3. 1-фенил-3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин (Iв). Выход 63%. По прототипу [6] выход 55%.

Пример 4. Этиловый эфир 3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолилиден-1 уксусной кислоты (Iг). Выход 80%. По прототипу [6] выход 80%.

Пример 5. 1,3,3-триметил-5,8-диметокси-3,4-дигидроизохинолин (IIа). Выход 27%. По прототипу [6] выход 25%.

Пример 6. 1-метилтио-3,3-диметил-5,8-диметокси-3,4-дигидроизохинолин (IIb). Выход 45%. По прототипу [6] выход не указан.

Пример 7. Этиловый эфир 3,3-диметил-5,8-диметокси-3,4-дигидроизохинолилиден-1 уксусной кислоты (IIг). Выход 71%. По прототипу [6] выход 72%.

Пример 8. Амид 3,3-диметил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1 уксусной кислоты (Id). Выход 19 г (69%), т. пл. 154-155^oС (этилацетат). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.23 (6Н, с, 3-(Ме)₂); 2.69 (2Н, с, 4-СH₂); 3.65 (3Н, с, 6-ОМе); 3.84 (3Н, с, 7-ОМе); 5.03 (1Н, с, СН-винил); 5.19 (2Н, уш. с, NH₂); 6.61 (1Н, с, 5-Н); 7.04 (1Н, с, 8-Н); 9.74 (1Н, уш. с, NH_изохин). ИК спектр, ν, см^-1: 3320; 3190; 1635; 1600; 1580; 1505. Найдено, %: С 65.10; Н 7.40; N 10.01. С₁₅Н₂₀N₂O₃. Вычислено, %: С 65.22; Н 7.25; N 10.14.

Пример 9. Амид 3,3-диметил-5,8-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1 уксусной кислоты (IId). Выход 16.6 г (60%), т. пл. 169-170^oС (этилацетат). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.22 (6Н, с, 3-(Ме)₂); 2.77 (2Н, с, 4-СН₃); 3.74 (3Н, с, 5-ОМе); 3.78 (3Н, с, 8-ОМе); 4.94 (2Н, уш. с, NH₂); 5.66 (1Н, с, СН-винил); 6.80 (1Н, д, 6-Н); 6.85 (1H, д, 7-Н); 9.84 (1H, уш. с, NH_изохин). ИК спектр, ν, см^-1: 3325; 3200; 1635; 1600; 1580; 1505. Найдено, %: С 65.34; Н 7.10; N 10.00. C₁₅H₂₀N₂О₃. Вычислено, %: С 65.22; Н 7.25; N 10.14.

Пример 10. 1,3,3,6,7-пентаметил-3,4-дигидроизохинолин (IIIa). Идентифицирован в виде салицилата, выход 33%, т. пл. 150-151^oС (этилацетат). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.18 (6Н, с, 3-(Ме)₂); 2.24 (6Н, с, 6,7-Ме); 2.34 (3Н, с, 1-Ме); 2.68 (2Н, с, 4-СН₂); 7.00-7.74 (6Н, cл. м, Н-аром); 12.00 (1H, уш. с, ОН_фенол).

Пример 11. 1-метилтио-3,3,6,7-тетраметил-3,4-дигидроизохинолин (IIIb). Выход 10.0 г (43%), т. пл. 83-84^oС (гексан). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.14 (6Н, с, 3-(Ме)₂); 2.24 (6Н, с, 6,7-Ме); 2.35 (3Н, с, 1-SMe); 2.64 (2Н, с, 4-СН₂); 7.00 (1H, с, 5-Н); 7.32 (1H, с, 8-Н). ИК спектр, ν, см^-1: 1612; 1595; 1578. Найдено, %: С 72.22; Н 8.27; N 6.20. C₁₄H₁₉NS. Вычислено, %: С 72.10; Н 8.15; N 6.01.

Пример 12. Этиловый эфир 3,3,6,7-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1 уксусной кислоты (IIIс). Выход 14.7 г (54%), т. пл. 86-87^oС (метанол). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.19 (3Н, тр, СН_3сл.эф.); 1.23 (6Н, с, 3-(Ме)₂); 2.24 (6Н, с, 6,7-Ме); 2.74 (2Н, с, 4-СН₂); 4.05 (2Н, кв, OCH₂); 5.03 (1H, с, СН-винил); 6.97 (1H, с, 5-Н); 7.43 (1H, с, 8-Н); 8.84 (1H, с, NН_изохин). ИК спектр, ν, см^-1: 3280 (уш. с); 1740; 1605; 1580. Найдено, %: С 74.61; Н 8.54; N 5.00. C₁₇H₂₃NO₂. Вычислено, %: С 74.73; Н 8.42; N 5.13.

Пример 13. Амид 3,3,6,7-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1 уксусной кислоты (IIId). Выход 13.9 г (57%), т. пл. 181-182^oС (этилацетат-гексан 2: 1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.20 (6Н, с, 3-(Ме)₂); 2.23 (6Н, с, 6,7-Ме); 2.69 (2Н, с, 4-СН₂); 5.08 (1H, с, СН-винил); 6.05 (2Н, уш. с, NH₂); 6.92 (1H, с, 5-Н); 7.33 (1H, с, 8-Н); 9.38 (1H, уш. с, NH_изохин). ИК спектр, ν, см^-1: 3330; 3200; 1635; 1605; 1580. Найдено, %: С 73.89; Н 8.11; N 11.63. C₁₅H₂₀N₂О. Вычислено, %: С 73.77; Н 8.20; N 11.48.

Пример 14. 1,3,3,5,8-пентаметил-3,4-дигидроизохинолин (IVa). Идентифицирован в виде салицилата, выход 27%, т. пл. 126-127^oС (этилацетат). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.20 (6Н, с, 3-(Ме)₂); 2.23 (3Н, с, 5-Ме); 2.29 (3Н, с, 8-Ме); 2.36 (3Н, с, 1-Ме); 2.70 (2Н, с, 4-СН₂); 7.10 (1H, д, 6-Н); 7.20-7.40 (4Н, сл. м, Н-аром); 7.75 (1H, д, 7-Н); 12.35 (1Н, уш. с, ОН_фенол).

Пример 15. 1-метилтио-3,3,5,8-тетраметил-3,4-дигидроизохинолин (IVb). Выход 9.3 г (40%), т. пл. 69-70^oС (гексан). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.22 (6Н, с, 3-(Ме)₂); 2.26 (3Н, с, 5-Ме); 2.31 (3Н, с, 8-Ме); 2.35 (3Н, с, 1-SMe); 2.76 (2Н, с, 4-СН₂); 7.10 (1H, д, 6-Н); 7.51 (1H, д, 7-Н). ИК спектр, ν, см^-1: 1610; 1595; 1550. Найдено, %: С 71.98; Н 8.27; N 6.13. C₁₄H₁₉NS. Вычислено, %: С 72.10; Н 8.15; N 6.01.

Пример 16. Этиловый эфир 3,3,5,8-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1 уксусной кислоты (IVг). Выход 13.6 г (49%), т. пл. 74-75^oС (гексан). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.12 (3Н, c, 3-Ме_{псевдоакс}); 1.17 (3Н, c, 3-Ме_{псевдоэкв}); 1.22 (3Н, тр, Ме_сл.эф.); 2.25 (3Н, с, 5-Ме); 2.31 (3Н, с, 8-Ме); 2.76 (2Н, с, 4-СН₂); 4.10 (2Н, кв, ОСН₂); 4.93 (1H, с, СН-винил); 7.24 (1H, д, 6-Н); 7.55 (1H, д, 7-Н); 9.34 (1H, с, NН_изохин). ИК спектр, ν, см^-1: 3255; 1740; 1605. Найдено, %: С 74.51; Н 8.64; N 4.93. C₁₇H₂₃NO₂. Вычислено, %: С 74.73; Н 8.42; N 5.13.

Пример 17. Амид 3,3,5,8-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1 уксусной кислоты (IVд). Выход 12.2 г (50%), т. пл. 129-130^oС (бензол-гексан 1: 1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.10 (3Н, с, 3-Ме_{псевдоакс}); 1.18 (3Н, с, 3-Ме_{псевдоэкв}); 2.22 (3Н, с, 5-Ме); 2.28 (3Н, с, 8-Ме); 2.69 (2Н, с, 4-СН₂); 4.75 (1H, с, СН-винил); 6.65 (2Н, уш. с, NH₂); 7.20 (1H, д, 6-Н); 7.79 (1H, д, 7-Н); 9.58 (1H, уш. с., NH_изохин). ИК спектр, ν, см^-1: 3320; 3195; 1640; 1600; 1580. Найдено, %: С 73.57; Н 8.29; N 11.40. C₁₅H₂₀N₂O. Вычислено, %: С 73.77; Н 8.20; N 11.48.

Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет получать не только 1-замещенные 6,7- (или 5,8-)-диметокси-3,4-дигидроизохинолины, но и не описанные в литературе 1-замещенные 6,7- (или 5,8)-диметил-3,4-дигидроизохинолины, а также амиды изохинолилилиден-1-уксусной кислоты, что позволяет расширить сырьевую базу для получения указанных продуктов. Кроме того, это позволяет значительно снизить затраты на производство целевых продуктов за счет использования более дешевых реагентов.

Формула изобретения

Способ получения 1-замещенных 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов общей формулы (I) где R=ОMе, Me; Х=Me, SMe, Ph, CH₂COOEt, СH₂CONH₂, с выделением продукта известными приемами, отличающийся тем, что в среду концентрированной серной кислоты одновременно вводят изомасляный альдегид, 1,2- или 1,4-диметокси-(или -диметил) замещенный бензол и нитрил формулы RCN, где R= Me, SMe, Ph, CH₂COOEt, CH₂CONH₂, при мольном соотношении реагентов соответственно 1:1:1.