Способ получения паклитакселя и промежуточные продукты для его частичного синтеза

 

Изобретение относится к новому способу получения паклитакселя - противоопухолевому агенту и промежуточным продуктам для его частичного синтеза: соединению формулы (II) где А представляет собой группу R₁ - группа защиты гидроксила или атом водорода и R₂ - атом водорода, и соединению формулы (III) где каждая из групп R₄ и R₅ - арил, и каждая из групп R₆ и R₇ - галоидированный метил. Технический результат - способ получения паклитакселя и его аналогов с применением новых промежуточных продуктов. 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Промежуточный продукт для использования в частичном синтезе паклитакселя общей формулы (II)
где А представляет собой группу

R₁ - группа защиты гидроксила или атом водорода;
R₂ - атом водорода.

2. Промежуточный продукт по п.1, в котором R₁ - группа А или ацетил.

3. Промежуточный продукт по п.1, в котором R₁ представляет собой водород.

4. Промежуточный продукт по п.1, в котором R₁ представляет собой ацетил.

5. Промежуточный продукт для использования в частичном синтезе паклитакселя общей формулы (III)

где каждая из групп R₄ и R₅ - арил;
каждая из групп R₆ и R₇ - галоидированный метил.

6. Промежуточный продукт по п.5, в котором R₄ и R₅ представляют собой фенилы, а каждая из групп R₆ и R₇ представляет собой группу ClCH₂-, ВrСН₂- или F₃С-.

7. Способ получения паклитакселя, включающий (i) получение промежуточного соединения путем проведения реакции 10-деацетилбаккатина III с трет-бутоксипирокарбонатом с получением 7-трет-бутоксикарбонил-10-деацетилбаккатина III, (ii) ацетилирование 7-трет-бутоксикарбонил-10-деацетилбаккатина III в положение 10 с получением 7-трет-бутоксикарбонилбаккатина III, (iii) введение группы

в которой R₃ - группа защиты гидроксила, например, трет-бутоксикарбонил, метоксиметил, 1-этоксиэтил, бензилоксиметил, β-триалкилсилилэтоксиметил, в котором каждая алкильная группа содержит от 1 атома до 3 атомов углерода, тетрагидропиранил или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, либо атом водорода,
в положение 13 7-трет-бутоксикарбонилбаккатина III путем проведения реакции защищенного баккатина III с производным оксазолидина формулы (III)

где каждая из групп R₄ и R₅ - фенил;
каждая из групп R₆ и R₇ -галоидированный метил;
(iv) селективное отщепление групп А и R₃ в кислой среде в мягких условиях с применением минеральной или органической кислоты.

8. Способ по п.7, в котором каждая из групп R₆ и R₇ представляет собой группу ClСН₂-, ВrСН₂- или F₃C-.

9. Способ по п. 7 или 8, в котором используют избыток 7-трет-бутоксикарбонилбаккатина III по отношению к производному оксазолидина.

10. Способ по п. 7, в котором ацетилирование производят с применением галоидного ацетила или дикетена.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20