Серосодержащие производные с ретроамидной связью в качестве ингибиторов эндотелинпревращающих ферментов

 

Изобретение относится к медицине и касается средства для ингибирования эндотелинпревращающих ферментов, представляющего собой продукт формулы (I), способа его получения и фармацевтических композиций, содержащих продукт формулы (I) в качестве активного начала. Продукты формулы (I) обладают ингибирующей активностью в отношении эндотелинпревращающего фермента. 5 c. и 3 з. п.ф-лы, 1 табл.

Текст описания в факсимильнои виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Средство для ингибирования эндотелинпревращающих ферментов, представляющее собой продукт формулы (I) в которой R₁ - это радикал фенил или бифенил, при необходимости, замещенный одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксильного, при необходимости, защищенного, алкокси, линейного или разветвленного, содержащего не более 4 атомов углерода, циано, карбокси, свободного, в виде соли, в виде сложного эфира или в виде амида, бензилокси и радикала диоксол; n₁ и n₂, идентичные или разные, означают целое число 0 или 1; R₂ - атом водорода или радикал метил, замещенный радикалом фенил, фенилтио или индолил и, при необходимости, вторым радикалом фенил, причем эти радикалы фенил, фенилтио и индолил, при необходимости, замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксильного, при необходимости, защищенного, алкокси, линейного или разветвленного, содержащего не более 4 атомов углерода, циано, карбокси, свободного, в виде соли, в виде сложного эфира или в виде амида, бензилокси, тиенила, нафтила и фенила, причем три последних радикала сами, при необходимости, замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксильного, при необходимости, защищенного, алкокси, линейного или разветвленного, содержащего не более 4 атомов углерода, циано и карбокси свободного, в виде соли, в виде сложного эфира или амида; А - радикал карбокси свободный, в виде соли, сложного эфира или амида, радикал тетразолил, свободный или в виде соли, или радикал алкил, содержащий не более 10 атомов углерода и замещенный радикалом, выбранным из радикалов карбокси, свободного, в виде соли, сложного эфира или амида, радикалов гидроксильного, при необходимости, защищенного, алкокси, содержащего не более 4 атомов углерода, фенокси, фенила, нафтила, тиенила, индолила и пиридила, причем эти радикалы, при необходимости, замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксила, при необходимости, защищенного, алкокси, линейного или разветвленного, содержащего не более 4 атомов углерода, циано или карбокси свободного, в виде соли, сложного эфира или амида, при этом при необходимости, указывают асимметричные центры продуктов формулы (I), причем названные продукты формулы (I) могут быть во всех возможных изомерных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также аддитивными солями минеральных и органических кислот или минеральных и органических оснований названных продуктов формулы (I).

2. Средство по п. 1, в котором R₁, R₂ и n₂ имеют значения, указанные в п. 1, n₁ - это целое число 1, а А означает радикал карбокси, свободный, в виде соли, сложного эфира или амида, или радикал алкил, содержащий не более 10 атомов углерода и замещенный радикалом, выбранным из радикалов карбокси, свободного, в виде соли, сложного эфира или амида, радикалов гидроксил, при необходимости, защищенного, алкокси, содержащего не более 4 атомов углерода, и фенокси, причем названные продукты формулы (I) могут быть во всех возможных изомерных рацемических, энантиомерных, диастереоизомерных формах, а также аддитивными солями минеральных или органических кислот или минеральных и органических оснований названных продуктов формулы (I).

3. Средство по п. 1 или 2, в котором R₁ - радикал фенил или бифенил, при необходимости, замещенный атомом галогена или радикалом гидроксил, при необходимости, в виде радикала трифторметилсульфонилокси, n₁ - целое число 1, n₂ - целое число 0, R₂ - атом водорода или радикал метил, замещенный радикалом фенил, который сам, при необходимости, замещен радикалом тиенил или фенил, который сам, при необходимости, замещен радикалом циано, А - радикал карбокси, свободный, в виде соли, сложного эфира или амида, или радикал алкил, содержащий не более 10 атомов углерода, замещенный радикалом фенокси, причем названные продукты формулы (I) могут быть во всех возможных изомерных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также аддитивными солями с минеральными и органическими основаниями названных продуктов формулы (I).

4. Средство по п. 1, соответствующее продуктам, которые имеют следующие названия: [S-(R*, S*)] N-[1-(меркаптометил)-2-фанилэтил] -альфа-[[(фенилметокси)карбонил] амино] -1Н-индол-3-пропанамид, 2'-циано-альфа-[[[1-(меркаптометил)-2-фенилэтил] амино] карбонил] (1,1'-бифенил)-4-пропановая кислота, (R)N-(1-меркаптометил)-2-фенилэтил)-11-фенокси-ундеканамид, причем названные продукты формулы (I) представлены во всех возможных изомерных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также аддитивными солями минеральных и органических оснований названных продуктов формулы (I).

5. Способ получения продуктов вышеназванной формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что подвергают соединение формулы (II)
в которой n₁ имеет значение, указанное в п. 1, a R'₁ имеет значение, указанное в п. 1 для R₁, в котором возможные реактивные функции являются, при необходимости, защищенными, воздействию соединения формулы (III)

в которой R'₂ имеет значение, указанное в п. 1 для R₂, в котором возможные реакционные группы являются, при необходимости, защищенными, a R -радикал алкил или арилалкил, чтобы получить продукт формулы (IV)

в которой n₁, R'₁, R'₂ и R имеют вышеназванные значения, продукт формулы (IV), который, чтобы получить продукты формулы (I) или чтобы преобразовать продукты формулы (I) в другие продукты формулы (I), можно подвергнуть, при необходимости, одной или нескольким из нижеследующих реакций, в каком угодно порядке: реакции омыления функциональной группы сложного эфира в кислотную группу, реакции преобразования функциональной группы циано в кислотную группу или тетразолил, реакции преобразования функциональной группы алкокси в гидроксильную группу, реакции этерификации, солеобразования или амидирования кислотной группы, реакции высвобождения функциональной группы тиола из радикала: реакции удаления защитных групп, которые могут нести защитные реактивные функции, реакции солеобразования с минеральной или органической кислотой или минеральным или органическим основанием для получения соответствующей соли, причем названные продукты формулы (I), полученные таким образом, могут быть во всех возможных изомерных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах.

6. Способ получения продуктов вышеназванной формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что подвергают соединение формулы (II)

в которой n₁ имеет значение, указанное в п. 1;
R'₁ имеет значение, указанное в п. 1 для R₁,
в котором возможные реактивные функции являются, при необходимости, защищенными, воздействию галогенида кислоты формулы (V)

в которой n₂ имеет значение, указанное в п. 1;
Hal - атом галогена;
R'₂ имеет вышеназванное значение;
А' имеет значение, указанное в п. 1 для А, в котором возможные реакционные группы являются, при необходимости, защищенными, например, А' не означает свободный радикал карбокси,
для получения продукта формулы (VI)

в которой n₁, n₂, R'₁, R'₂ и А' имеют вышеназванные значения,
продукт формулы (VI), который, чтобы получить продукты формулы (I) или чтобы преобразовать продукты формулы (I) в другие продукты формулы (I), можно подвергнуть при необходимости, одной или нескольким из нижеследующих реакций, в каком угодно порядке: реакции омыления функциональной группы сложного эфира в кислотную группу, реакции преобразования функциональной группы циано в кислотную группу или тетразолил, реакции преобразования функциональной группы алкокси в гидроксильную группу, реакции этерификации, солеобразования или амидирования кислотной группы, реакции высвобождения функциональной группы тиола из радикала: реакции удаления защитных групп, которые могут нести защитные реактивные функции, реакции солеобразования с минеральной или органической кислотой или минеральным или органическим основанием для получения соответствующей соли,
причем названные продукты формулы (I), полученные таким образом, могут быть во всех возможных изомерных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах.

7. Соединения:
[S-(R*, S*)] N-[1-(меркаптометил)-2-фенилэтил] -альфа-[[(фенилметокси)карбонил] амино] -1H-индол-3-пропанамид,
2'-циано-альфа-[[[1-(меркаптометил)-2-фенилэтил] амино] карбонил] (1,1'-бифенил)-4-пропановая кислота,
(R)N-(1-меркаптометил)-2-фенилэтил)-11-фенокси ундеканамид,
причем названные продукты формулы (I) могут быть во всех возможных изомерных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также аддитивными солями фармацевтически приемлемых минеральных и органических оснований названных продуктов формулы (I).

8. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала по меньшей мере один из продуктов, указанных в п. 7.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34