Гетероарил-1-пиперидины и пиперазины, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения психозов и ослабления боли



 

Описываются гетероарил-1-пиперидины и пиперазины общей формулы (I), где Х представляет собой О, S, NH или М(R2), R2 выбран из группы: бензоил, (С218)алканоил и алкоксикарбонил, р = 1, Y - водород, хлор, фтор, Q - пиперидинил или пиперазинил, замещенный в 1 положении Y2, Y2 выбирают из 21 группы. Описываются также фармацевтическая композиция на основе этих соединений, способ ослабления боли и лечения психозов с использованием соединений, а также 1-[4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил]-2-гидроксиэтанон, являющийся исходным соединением в синтезе соединений формулы (I). Технический результат - антипсихотические и анальгетические свойства соединений позволяют использовать их для ослабления боли и лечения психозов. 13 с. и 112 з. п. ф-лы, 2 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)г

Формула изобретения

1. Гетероарил-1-пиперидины и пиперазины формулы (I) где Х представляет собой -О-, -S-, -NH- или -N(R2)-; R2 выбран из группы, включающей бензоил, (C2-C18) алканоил и алкоксикарбонил; р = 1; Y представляет собой водород, хлор, фтор; Q1 представляет собой где Z представляет собой -СН- или -N-;
Y2 выбран из группы, включающей

где R1 представляет собой -CR24R27-(СR23R24)n-СR24R27-, где n = 0, 1, 2 или 3; или -chr24-CH= CH-chr24-, связь -СН= СН- является цис или транс; R23 представляет собой водород, (C1-C18) линейный алкил, гидрокси или (C2-C18) алканоилокси; R24 представляет собой водород или (C1-C18) линейный алкил; R27 представляет собой водород, или R24 и R27, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С= 0;
А представляет собой -С(= 0)-, -C(= S)-, -С(= СН2)-, -С(= O)СН2-, -CR26= N- или -CR25R26-; R25 представляет собой водород, гидрокси или (C2-C18) алканоилокси; R26 представляет собой водород или (C1-C6) алкил;
один из By и Bz представляет собой СН или N, а другой обозначает СН;
U представляет собой О или S;
q = 1 или 2;
R4 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, три(C1-C6) алкилсилилокси, амино, (C2-C18) ациламино, (C2-C18) алканоил, хлор, фтор, -O-С (= O) - (C1-C18 прямой или разветвленный)алкил; исключая соединения, где U представляет собой О, А представляет собой -С(= O)-, и By и Bz оба представляют собой СН;

где R1, R4 и q - такие, как указано выше;
R28 представляет собой водород или фенил;

где R1, R4 и q - такие, как указано выше;
R29 и R30 представляют собой водород;
R31 и R32 представляют собой водород;

где R1, R4, R28, R29, R30, R31, R32 и q - такие, как указано выше;

где R1, R4, R29, R30, R31, R32 и q - такие, как указано выше;

где R1 и R4 - такие, как указано выше;
m - такой, как указано далее;

где R1 и R4 - такие, как указано выше;
m - такой, как указано далее;

где R1 и R4 - такие, как указано выше;
m - такой, как указано далее;
(18) -R1-O-R'12
где R'12 выбран из группы, включающей: (C1-C18 прямой или разветвленный)алкил; -С(= O)-(C1-C18 прямой или разветвленный)алкил; -С(= O) -NR13R14, где R13 представляет собой (C1-C18) алкильную группу и R14 представляет собой водород, (C1-C18) алкил; и

где R4 такой, как указано выше,
m - такой, как указано далее;
(19) -R1-NR18R19
где R18 и R19 независимо выбраны из группы, включающей водород, при условии, что только один из R18 и R19 представляет собой водород, -С(= O)-пиридил, -(C1-C18 прямой или разветвленный)алкил; -(C1-C18 алкил) ОС (= O) (C1-C18алкил); и

где NR18R19, взятые вместе, образуют кольцевую структуру, выбранную из группы, включающей пиперидинил и морфолинил, где пиперидинильное кольцо замещено

где X, Y, р, R1, R4 и R28 - такие, как указано выше;
m - такой, как указано далее;
(20) -R1-S-R'12
где R1 и R'12 - такие, как указано выше; и

где R1, R4 и R28 - такие, как указано выше;
m = 1, 2 или 3;
все их геометрические, оптические и стерео изомеры или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

2. Соединение по п. 1, представленное формулой

3. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой

4. Соединение по п. 3, где А представляет собой -СН(ОН)-, By и Вz представляют собой СН и U представляет собой О.

5. Соединение по п. 4, где Х представляет собой -О-.

6. Соединение по п. 5, представляющее собой 2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2,3-дигидро-3-гидрокси-1Н-изоиндол-1-он или 2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-иловый эфир декановой кислоты, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

7. Соединение по п. 4, где Х представляет собой -S-.

8. Соединение по п. 7, представляющее собой 2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2,3-дигидро-3-гидрокси-1Н-изоиндол-1-он, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

9. Соединение по п. 4, где Х представляет собой -NH-.

10. Соединение по п. 9, представляющее собой 2-[2-[4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил] -2,3-дигидро-3-гидрокси-1Н-изоиндол-1-он, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

11. Соединение по п. 3, где А представляет собой -С(= S)-, y и Вz представляют собой СН и U представляет собой О.

12. Соединение по п. 11, где Х представляет собой -О-.

13. Соединение по п. 12, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] тиафталимид, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

14. Соединение по п. 3, где А представляет собой -С(= S)-, y и Bz представляют собой СН и U представляет собой S.

15. Соединение по п. 14, где Х представляет собой -О-.

16. Соединение по п. 15, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -1,3-бис-тиафталимид, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

17. Соединение по п. 3, где А представляет собой -С(СН3)ОН-, By и Bz представляют собой СН и U представляет собой О.

18. Соединение по п. 17, где Х представляет собой -О-.

19. Соединение по п. 18, представляющее собой 2,3-дигидро-2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -3-гидрокси-3-метил-1Н-изоиндол-1-он, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

20. Соединение по п. 3, где А представляет собой -СН(СН3)-, By и Bz представляют собой СН и U представляет собой О.

21. Соединение по п. 20, где Х представляет собой -О-.

22. Соединение по п. 21, представляющее собой 2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2,3-дигидро-3-метил-1Н-изоиндол-1-он, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

23. Соединение по п. 3, где А представляет собой -С(= СН2)-, By и Bz представляют собой СН и U представляет собой О.

24. Соединение по п. 23, где Х представляет собой -О-.

25. Соединение по п. 24, представляющее собой 2,3-дигидро-2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -3-метилен-1Н-изоиндол-1-он, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

26. Соединение по п. 3, где А представляет собой -СН2-, By и Вz представляют собой СН и U представляет собой О.

27. Соединение по п. 26, где Х представляет собой -О-.

28. Соединение по п. 27, представляющее собой 2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

29. Соединение по п. 3, где А представляет собой -С(= O)СН2-, By и Bz представляют собой СН и U представляет собой О.

30. Соединение по п. 29, где Х представляет собой -О-.

31. Соединение по п. 30, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -1,2,3,4-тетра-гидроизохинолин-1,3-дион, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

32. Соединение по п. 3, где А представляет собой -С(= O)-, y представляет собой СН, Bz представляет собой N и U представляет собой О.

33. Соединение по п. 32, где Х представляет собой -О-.

34. Соединение по п. 33, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -6-пирроло[3,4-b] пиридин-5,7-дион, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

35. Соединение по п. 3, где А представляет собой -CR26= N-, By и Bz представляют собой СН и U представляет собой О.

36. Соединение по п. 35, где Х представляет собой -О-.

37. Соединение по п. 36, представляющее собой 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2-метил-3Н-хиназолин-4-он, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

38. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой

39. Соединение по п. 38, где Х представляет собой -О- и Z представляет собой -СН-.

40. Соединение по п. 39, выбранное из группы, включающей:
4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-[3-(2,3-дигидро-lH-изоиндол-2-ил)пропил] пиперидин, 4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-[(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)этил] пиперидин, 4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-[2-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)этил] пиперидин, 4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-[2-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)пропил] пиперидин, N-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол, N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2,3-дигидро-5-(триизопропилсилил)окси-1H-изоиндол, N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2,3-дигидро-5-гидрокси-1H-изоиндол и [2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -1-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)этанон, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

41. Соединение по п. 38, где Х представляет собой -NH- и Z представляет собой -СН-.

42. Соединение по п. 41, представляющее собой 4-(6-фтор-lH-индазол-3-ил)-1-[2-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)этил] пиперидин или 4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-[2-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)этил] пиперидин, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

43. Соединение по п. 38, где Х представляет собой -NH- и Z представляет собой -N-.

44. Соединение по п. 43, представляющее собой 4-(1Н-индазол-3-ил)-1-[2-(2,3-дигидро-5-фтор-1Н-изоиндол-2-ил)этил] пиперазин, 4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-[2-(2,3-дигидро-4-метил-1Н-изоиндол-2-ил)этил] пиперазин, 4-(6-фтор-1H-индазол-3-ил)-1-[2-(2,3-дигидро-5-метил-1Н-изоиндол-2-ил)этил] пиперазин или 4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-[2-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)этил] пиперазин, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

45. Соединение по п. 43, представляющее собой 4-(1Н-индазол-3-ил)-1-[2-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)этил] пиперазин, 4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-[2-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)этил] пиперазин или 4-(6-фтор-1H-индазол-3-ил)-1-[3-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)пропил] пиперазин, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

46. Соединение по п. 38, где Х представляет собой -N(R2)-и Z представляет собой -N-.

47. Соединение по п. 46, представляющее собой 4-(1-деканоил-6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-[2-(2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)этил] пиперазин, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

48. 6-Фтор-3-[4-[2-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)этил] -1-пиперазинил] -N-фенил-1Н-индазол-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

49. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой

50. Соединение по п. 49, где X представляет собой -О- и Z представляет собой -СН-.

51. Соединение по п. 50, представляющее собой 2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -1-(2,3-дигидроиндол-1-ил)этанон, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

52. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой

53. Соединение по п. 52, где Х представляет собой -О- и Z представляет собой -СН-.

54. Соединение по п. 53, представляющее собой 1-(1,2,3,4-тетрагидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этанон, N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 2-(1,2,3,4-тетрагидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этанон, N-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или 6,7-диметокси-2-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

55. Соединение по п. 52, где Х представляет собой -NH- и Z представляет собой -СН-.

56. Соединение по п. 55, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

57. Соединение по п. 52, где Х представляет собой -NH- и Z представляет собой -N-.

58. Соединение по п. 57, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или 2-[4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] -1-(1,2,3,4-тетрагидро-1Н-изохинолин-2-ил)этанон, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

59. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой

60. Соединение по п. 59, где Х представляет собой -О- и Z представляет собой -СН-.

61. Соединение по п. 60, представляющее собой 1-(1,2,3,4-тетрагидро-1Н-хинолин-1-ил)-2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этанон, N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -1,2,3,4-тетрагидрохинолин или N-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропил] -1,2,3,4-тетрагидрохинолин, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

62. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой

63. Соединение по п. 62, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] ацетил] -10,11-дигидро-5Н-дибенз[b, f] азепин, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

64. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой

65. Соединение по п. 64, где R1 представляет собой -СН2СН2-.

66. Соединение по п. 65, представляющее собой 6-хлор-2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -1Н-бенз[d, е] изохинолин-1,3(2Н)-дион, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

67. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой

68. Соединение по п. 67, где R1 представляет собой -СН2СН2-.

69. Соединение по п. 68, представляющее собой N-2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2,3-нафталимид, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

70. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой -R1-O-R'12.

71. Соединение по п. 70, где R'12 представляет собой

72. Соединение по п. 71, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси] фталимид, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

73. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой -R1NR18R19.

74. Соединение по п. 73, где R18 представляет собой водород и R19 представляет собой -(С= O)-пиридил.

75. Соединение по п. 74, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -3-пиридинкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

76. Соединение по п. 73, где NR18R19 образует кольцевую структуру, выбранную из группы, включающей пиперидинил, где пиперидинильное кольцо замещено

где X, Y и р - такие, как указано выше.

77. Соединение по п. 76, представляющее собой 1,2-бис-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этан или 1,2-бис-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидроксипропан, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

78. Соединение по п. 72, где R18 представляет собой водород и R19 представляет собой

79. Соединение по п. 78, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил] -3-фенил-2-хиноксалинамин, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

80. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой

81. Соединение по п. 80, представляющее собой 2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2-фенил-1,3-индандион, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

82. Гетероарил-1-пиперидины и пиперазины формулы А

где Х представляет собой -О-, -S-, -NH- или -N(R2)-;
R2 выбран из группы, включающей бензоил и (C2-C18) алканоил;
р = 1;
Y представляет собой водород, хлор, фтор или низший алкокси;
Q1 представляет собой:

где Z представляет собой -СН- или -N-;
Y2 выбран из группы, содержащей

где R1 представляет собой -CR24R27- (CR23R24)n-CR24R27-, где n = 0, 1, 2 или 3; или -chr24-CH= CH-chr24-, связь -СН= СН- является цис или транс; R23 представляет собой водород, (C1-C18) линейный алкил, гидрокси или (C2-C18) алканоилокси; R24 представляет собой водород или (C1-C18) линейный алкил; R27 представляет собой водород, или R24 и R27, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С= O;
R и m - такие, как указано далее;
при условии, что R23 не представляет собой водород или (C1-C6) линейный алкил, когда R27 представляет собой водород и R24 представляет собой водород или (C1-C6)линейный алкил; при условии, что R24 не представляет собой водород или (C1-C6)линейный алкил, когда R27 представляет собой водород и n = 0, или когда R27 представляет собой водород и R23 представляет собой водород или (C1-C6) линейный алкил;

где R1 - такой, как указано выше;
R3 представляет собой водород или -ОСН3;

где R1 - такой, как указано выше;
R"4 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, амино, (С27) ациламино, (C2-C18) алканоил, хлор, фтор, бром или -O-С(= O)-(C1-C18 прямой или разветвленный алкил);

где R1 и R"4 - такие, как указано выше;

где один из Ху или Xz представляет собой -С(= O)-, а другой представляет собой -СН2-;
R'5 представляет собой низший алкокси,
R1 - такой, как указано выше;

где R1 - такой, как указано выше;
R"4 представляет собой (C1-C6) алканоил;

где А представляет собой -С(= O)-;
оба By и Вz представляют собой СН;
U представляет собой О;
q = 1 или 2, R1 - такой, как указано выше;
R4 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, три(С16) алкилсилилокси, амино, (C2-C18) ациламино, (C2-C18) алканоил, хлор, фтор, бром или -O-С(= O)- (C1-C18 прямой или разветвленный)алкил;

где R1 - такой, как указано выше;

где R1 - такой, как указано выше;
Q2 представляет собой -S-, -NH- или -СН2-;
R и m - такие, как указано далее;

где R1 - такой, как указано выше;
(18) -R1-O-R''12
где R"12 выбран из группы, включающей водород, -С(= O)-(C1-C12 прямой или разветвленный)алкил, и -C(= O)-NR13R14, где R13 выбран из группы, включающей водород и (C1-C12) алкил; Ri4 выбран из группы, включающей водород и (C1-C12) алкил;
R1 - такой, как указано выше;
(19) -R1-NR18R19
где R18 и R19 независимо выбраны из группы, включающей водород, - (C1-C18 прямой или разветвленный)алкил, и -(C1-C18 алкил) ОС(= O) (C1-C18 алкил);
NR18R19, взятые вместе, образуют кольцевую структуру, выбранную из группы, содержащей пиперидинил и морфолинил;
R1 - такой, как указано выше;
(20) -R1-S-R"12
где R1 и R"12 - такие, как указаны выше;
R представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, бром, амино, низший моно- или диалкиламино, низший алкилтио, циано, ациламино, трифторацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, формил, -С(= O)-алкил, -С(= O)-фенил, -CH(OR7) -алкил, или -С(= W)-алкил, алкил является (C1-C18) алкилом; W представляет собой СН2 или N-R9; R7 представляет собой водород, алкил или (C2-C18) алканоил; R9 представляет собой гидрокси, алкокси или -NHR10; R10 представляет собой водород;
m = 1, 2 или 3;
и любая гидроксильная группа, присоединенная к алифатическому или ароматическому атому углерода, или любой первичный или вторичный атом азота могут быть ацилированы (C4-C18)алканоильной группой; кроме того, любой атом азота может быть, альтернативно, ацилирован (C4-C18) алкоксикарбонильной группой;
все его геометрические, оптические и стереоизомеры или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

83. Соединение по п. 82 формулы

84. Соединение по п. 83, где Y2 представляет собой

85. Соединение по п. 84, где R1 представляет собой -СН2СН(ОН)СН2- или -СН2СН[ОС(= O)(C1-C18)алкил] СН2-.

86. Соединение по п. 85, где R независимо выбран из водорода, (С16)алкокси или (C1-C18)алканоила, и m = 1 или 2.

87. Соединение по п. 86, где Х представляет собой -О- и Z представляет собой -СН-.

88. Соединение по п. 87, представляющее собой 4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропокси] фенилметиловый эфир, 4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропокси] -3-метоксифенилметанон или 1-[(4-ацето-2-метокси)фенокси] -3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-пропилдеканоат, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

89. Соединение по п. 83, где Y2 представляет собой

где А представляет собой -С(= O)-;
By и Вz оба представляют собой СН;
U представляет собой О;
R1 представляет собой -СН2СН(ОН)CH2- или -СН2СН[ОС(= O)(C1-C18)алкил] СН2-.

90. Соединение по п. 89, где Х представляет собой -О- и Z представляет собой -СН-.

91. Соединение по п. 90, представляющее собой N-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропил] фталимид или 1-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -3-фталимидо-2-пропилдеканоат, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

92. Соединение по п. 82, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -4-(1-деканоил)аминофталимид или N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил) -1-пиперидинил] этил] -4-(1-деканоил)оксифталимид, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

93. Соединение по п. 83, где Y2 представляет собой -R1-O-R"12.

94. Соединение по п. 93, где R"12 представляет собой водород.

95. Соединение по п. 94, где Х представляет собой -О-.

96. 1-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] циклогексанол или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

97. 1-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] циклопентанол или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

98. Соединение по п. 83, где Y2 представляет собой -R1NR18R19.

99. Соединение по п. 98, где R18 и R19 оба представляют собой водород.

100. Соединение по п. 99, представляющее собой 3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропиламин, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

101. Этил 3-[4-(6-фтор-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропионат, этил 3-[4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропионат, 2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] ацетонитрил, 3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил) -1-пиперидинил] пропионитрил, [4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] ацетонитрил или 1-[4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил] -2-гидроксиэтанон, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

102. Соединение по п. 82, представляющее собой (S)-6-фтор-3-[1-(3-метоксифенил-2-метилпропил)-4-пиперидинил] -1,2-бензизоксазол или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

103. N-(2,3-эпоксипропил)-4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

104. 1-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-пропанон или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

105. 1-феноксикарбонил-3-(1-феноксикарбонил-4-пиперидинил)-1H-индазол или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

106. Соединение по п. 82, представляющее собой 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил] -2-гидроксиэтанон или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

107. Соединение по п. 82, представляющее собой гидрохлорид N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] фталимида.

108. Гетероарил-1-пиперидины и пиперазины формулы

где Х представляет собой -N(R2)-; R2 представляет (C1-C18)алкоксикарбонил;
р = 1;
Y представляет собой водород или фтор;
Q1 представляет собой

где Z представляет собой -СН- или -N-;
Y2 выбран из группы, включающей
(7)
где А представляет собой -С(= O)-;
U представляет собой О;
By и Вz представляют собой СН;
q = 1;
R1 представляет собой -CR24R27- (СR23R24)n-СR24R27-, где n = 0, 1, 2 или 3; R23 представляет собой водород, (C1-C18) линейный алкил, арил, гидрокси или (C2-C18) алканоилокси; R24 представляет собой водород или (C1-C18) линейный ал кил; R27 представляет собой водород, или R24 и R27, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С= O;
R4 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, три (C1-C6) алкилсилилокси, амино, (C2-C18) ациламино, (C2-C18) алканоил, хлор, фтор или -O-С(= O) - (C1-C18 прямой или разветвленный)алкил,
все их геометрические, оптические и стереоизомеры, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

109. Соединение по п. 108, где Х представляет собой -N(R2)- и Z представляет собой -N-, где R2 представляет собой (C1-C18) алкоксикарбонил.

110. Соединение по п. 109, представляющее собой N-[2-[4-(1-деканоксикарбонил-6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил] фталимид или N-[2-[4-(1-этоксикарбонил-6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил] фталимид, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

111. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения по любому из пп. 1, 82 и 108 и фармацевтически приемлемый носитель.

112. Фармацевтическая композиция по п. 111, являющаяся антипсихотической фармацевтической композицией.

113. Соединение по любому из пп. 1, 82, 106, 107 и 108 для производства лекарственных средств для лечения психозов и ослабления боли.

114. Фармацевтическая композиция по п. 111, являющаяся аналгетической фармацевтической композицией.

115. Фармацевтическая композиция по п. 111, являющаяся фармацевтической депо-композицией, где соединение по любому из пп. 1, 82 или 108, содержит ацилированные гидроксигруппу, аминогруппу или азот в положении 1 индазольного кольца.

116. Фармацевтическая депо-композиция по п. 115, где гидрокси или аминогруппа ацилированы (C4-C18)алканоильной группой или (C4-C18)алкоксикарбонильной группой.

117. Композиция по п. 115 или 116, содержащая фармацевтически приемлемое масло.

118. Композиция по п. 117, где указанное масло выбрано из группы, включающей кокосовое масло, арахисовое масло, сезамовое масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, оливковое масло и сложные эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов.

119. Фармацевтическая депо-композиция по п. 115, где соединение выбрано из группы, включающей: 2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2,3-дигидро-3-гидрокси-1Н-изоиндол-1-он, 2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-иловый эфир декановой кислоты, 4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропокси] фенилметиловый эфир, 4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропокси] -3-метоксифенилметанон, 1-[(4-ацето-2-метокси)фенокси] -3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-пропилдеканоат, N-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропил] фталимид, 1-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -3-фталимидо-2-пропилдеканоат, N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -4-(1-деканоил)аминофталимид, N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -4-(1-деканоил)оксифталимид, N-[2-[4-(1-деканоксикарбонил-6-фтор-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил] фталимид и N-[2-[4-(1-этоксикарбонил-6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил] фталимид, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

120. Способ ослабления боли и/или лечения психозов, включающий введение млекопитающему эффективного для ослабления боли или для лечения психоза количества соединения по любому из пп. 1, 82 или 108.

121. Способ по п. 120, где для обеспечения длительного антипсихотического эффекта млекопитающему инъецируют композицию по любому из пп. 115-119, взятую в количестве, достаточном для создания длительного антипсихотического эффекта.

122. Композиция по любому из пп. 115-119 в качестве активного ингредиента лекарственного средства, создающего длительный антипсихотический эффект.

123. 1-[4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил1-2-гидроксиэтанон.

124. Композиция по п. 119, содержащая фармацевтически приемлемое масло.

125. Композиция по п. 124, где указанное масло выбрано из группы, включающей кокосовое масло, арахисовое масло, сезамовое масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, оливковое масло и сложные эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов.

Приоритет по пунктам:
28.10.1993 по пп. 1-81 и 108-110;
25.10.1994 по пп. 82-107;
28.10.1993 и 25.10.1994 по пп. 111-125 - множественный.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным сульфониламинокислоты и сульфониламиногидроксаминовой кислоты формулы I, его фармацевтически приемлемым солям, где W представляет -ОН или -NHOH; Х обозначает а) гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей имидазолинил, дигидробензоизотиазолил и т.д., б) -NR1SO2R2, где R1 обозначает атом водорода, R2 обозначает незамещенный фенилалкил и т.д.; Y обозначает углерод или серу, при условии, что когда Y обозначает углерод, n равно 2; Z обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, незамещенный алкокси, фенилокси, необязательно замещенный галогеном, фенилоксиимидазолил, 4-метилпиперазинил, 4-фенилпиперидинил, пиридинилокси, -NR'1COR'2, -SO2R'2, где R'1 обозначает атом водорода, R'2 обозначает фенил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом, пиридинил, замещенный -CF3; m обозначает целое число от 1 до 4, n обозначает целое число 1 или 2

Изобретение относится к новым производным пиримидина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим высокой антисекреторной активностью со свойствами обратимого ингибитора протонного насоса, которые могут быть использованы при получении ценных лекарственных средств

Изобретение относится к 2-(иминометил)аминофенильным производным общей формулы I, где А ароматический остаток формулы Ia, R1 и R2 независимо Н, галоген, ОН, линейный или разветвленный С1-С6 алкил, линейный или разветвленный С1-С6 алкоксил, R3 -Н, линейный или разветвленный С1-С6 алкил, или -COR4, где R4 -С1-С6 алкил или остаток Iв, в линейный или разветвленный С1-С6 алкил или пятичленный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из О, S, N, и в частности: тиофен, фуран, пиррол или тиазол, атомы углерода которых незамещены или замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из линейного или разветвленного С1-С6 алкила, С1-С6 алкоксила или галогена; Х-СО-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=,-CO- или связь, причем X' означает -(СН2)n-, где n = 0-6; Y означает -Y'-, -Y'-NH-CO-, -CO-Y', Y'-CO-, -N(R3)-Y'-, -Y-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -Y'-O-, -Y'-O-Y', - или связь, причем Y' означает -(СН2)n-, где n = 0-6; Неt-пиррол, пирролидин, фуран, тиофен, имидазол, имидазолин, оксазол, изоксазол, оксазолин, изоксазолин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, тиазолидинон, азетидин, пиперидин, имидазолидиндион, имидазолидинон

Изобретение относится к 4-гетероциклилсульфонамидил-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридилпиримидиновым производным формулы I, в которых R1 обозначает гетероциклический фрагмент, выбранный из пиридила и тиазолила, где этот гетероциклический фрагмент необязательно может быть замещен (низш

Изобретение относится к производным 1,2,4-тиадиазола, замещенным в 5-м положении, общей формулы I, в которой Х - N; R1 - C1-6 алкил; R2 - водород, R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из водорода; трифторметила; представляет Ar2, Ar2CH2- или Het2; Аr2 - фенил; Het2 - моноциклический гетероцикл, выбранный из тиадиазолила, пиридинила, пиримидинила или пиразинила, их N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям и стереохимическим изомерным формам

Изобретение относится к органической химии, а именно к новым производным бензофурилпирона

Изобретение относится к производным пирролидина формулы I где R1- Н, С1-С6алкил; фенил, возможно замещенный; бифенил, возможно замещенный; 1Н, 5Н - пиридо [3,2,1-ij] хинолил; фенил С1-С6алкил, необязательно замещенный; бифенил С1-С6алкил, необязательно замещенный; бифенилкарбонил; терфенил; нафтил, необязательно замещенный; Z означает -S-, -О-, -ОСН2-, -N(R16), где R16- Н, С1-С6алкил, С3-С8циклоалкилС1-С6алкил, фенилС1-С6алкил, химическая связь; Х1 означает -СО-, -(СН2)r-СО-N(R17), где R17 означает Н, С1-С6 алкил (где r = 0 или 1), -СН2NHSO2-, -(СН2)s-N (R18)-СО- (где R18- Н, s=1-3), - СН2NHCОСН2О-, -СН2N (R19)СОСН = СН- (где R19- Н), -СН2ОСН2-, -СН2-N (R20)-СН2- (где R20- Н, С1-С6алкил, С1-С6алкилкарбонил, фенилкарбонил), С1-С5алкилен, С2-С4алкенилен, химическая связь; Х2 - фенилен, необязательно замещенный гидрокси, тиофендиил, фурандиил, пиперидиндиил, , химическая связь; Х3 - С1-С5алкилен, С2-С4алкенилен, химическая связь; А - кислород; В и E - каждый независимо означает -О- или -S-; D-Н; V1-СО-; Y2 заместитель формулы: R2 и R3 каждый - Н; R4- фенил, возможно замещенный галогеном; R5 - фенил, возможно замещенный; цикл G - фенил, С3-С7циклоалкил, пиридил, тиенил; цикл J - фенил; L - фенил; р=0-2; ----- означает наличие или отсутствие химической связи; отображает цис- или транс-конфигурацию D относительно Е; при условии, что Х1 означает -СН2NHCО-, Х2 означает 1,4-фенилен и Х3 означает химическую связь или С1-С5алкилен, когда атом углерода, связанный СD и смежный с ним атом углерода в цикле связаны простой связью и V1 не означает химическую связь, когда Х1 означает -СН2О-; фармацевтически приемлемая соль или гидрат соединения

Изобретение относится к биарильным соединениям или замещенным пиридинам формулы (I), где Х обозначает N или CR8, где R8 обозначает водород, галоген, фенил, алкил, алкокси, алкоксикарбонил, карбокси, формил или -NR4R5, где R4 и R5 обозначают водород, алкил, алкенил, циклоалкил, фенил, нафтил; R1a и R1в обозначают трифторметил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алканоил; R2 обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил; R3 обозначает гидрокси, трифторацетил, алканоил, алкенил; Аr обозначает ароматическое или гетероароматическое кольцо, например фенил, нафтил, пиридил, фуранил, тиофенил

Изобретение относится к новым нестероидным соединениям, которые представляют собой высокоаффинные модуляторы стероидных рецепторов

Изобретение относится к новым производным 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,4-тиадиазола формулы I, в которой R1 означает атом водорода, С1-4 алкильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, С1-4 алкоксигруппы, (С1-4 алкил) аминогруппы и ди(С1-4 алкил)аминогруппы; или группы формулы (а) Z означает атом водорода или С1-4 алкоксигруппу, R0 означает группу формулы Alk-NR4R5, где Alk является алкиленовой группой, имеющей прямую или разветвленную С1-6 цепь, один из R2 и R3 является аминогруппой, а другой является аминогруппой или 5-6-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один или два атом(ов) азота и/или кислорода и присоединенной через ее атом азота, причем указанная гетероциклическая группа может быть замещена С1-4 алкильной группой, фенильной группой или галогенофенильной группой, или последний из R2 и R3 является группой формулы - SR

Изобретение относится к использованию в качестве лекарственного вещества лекарственного средства для лечения болезней, связанных с нарушением венозной функции и/или воспалительными отеками трициклических производных 1,4-дигидро-1,4-диоксо-1Н-нафталина и его новым соединениям общей формулы I, где А является либо атомом серы, кислорода, либо радикалом R3Н, где R3 является атомом водорода, С1-С5-алкилом; R1 является либо С1-С5-алкилом, либо фенильным кольцом, незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из метила, метокси, фтора, хлора, либо 5-6-членным гетероароматическим кольцом, имеющим один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, азота, незамещенным или замещенным группой, выбранной из хлора, брома, нитро, амино, ацетамидо, ацетоксиметил, метила, фенила; R2 является атомом водорода, галогеном, С1-С5-алкилом, гидрокси, метокси; и их фармацевтически приемлемых солей

Изобретение относится к новым производным изоксазола общей формулы I, где R1 обозначает необязательно замещенную С6-С14арилгруппу или 5-6-членную гетероциклическую группу, имеющую один гетероатом, выбранный из азота, кислорода, серы; R2 обозначает атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-С6алкильную группу, С2-С6алкенильную группу, С2-С6алкинильную группу, С3-С10циклоалкильную группу, С3-С10циклоалкенильную группу, цианогруппу, карбоксилгруппу, С1-С7алканоилгруппу, С2-С7алкоксикарбонильную группу или необязательно замещенную карбамоилгруппу; R3 обозначает необязательно замещенную аминогруппу или насыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую атом азота; Х обозначает атом кислорода или атом серы; n обозначает целое число от 2 до 6, и их фармацевтически приемлемые соли

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям с ценными биологическими свойствами, в частности к производным диоксида бензотиазина, фармацевтической композиции на их основе, обладающей ингибирующей рецептор эндотелина активностью, и способу ингибирования рецептора эндотелина

Изобретение относится к производным циклических аминов и их использованию в качестве лекарственных средств, конкретно к соединению, представленному общей формулой (I), его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или его фармацевтически приемлемой C1-С6 алкиладдитивной соли, R1-фенил, С3-8-циклоалкил, ароматический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, S, N или их комбинации, причем указанные группы могут быть сконденсированы с бензольным кольцом или ароматической гетероциклической группой с гетероатомами, выбранными из О, S или N, или их комбинации, а также могут иметь различные заместители
Наверх