Производные амида, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе



 

Изобретение относится к производным амида формулы I где R3 представляет собой (1-6С)алкил или галоген; m равно 0, 1, 2 или 3; R1 представляет собой гидрокси, галоген, трифторметил, нитро, амино, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил] амино, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино и т.д. или R1 представляет собой арил, арил-(1-6С)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероарилокси, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероциклил, гетероциклил-(1-6С)алкил или гетероциклилокси, р равно 0, 1 или 2; R2 представляет собой гидрокси, галоген, трифторметил, (1-6С)алкил или (1-6С)алкокси; R4 представляет собой амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил] амино, амино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил и т.д. или R4 представляет собой гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероарилокси, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероциклил и т.д., q равно 0, 1, 2, 3 или 4 и Q2 представляет собой гетероарил, гетероарилокси или гетероарил-(1-6С)алкокси и Q2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, трифторметила, (1-6С)алкила, (2-6С)алкенила, (2-6С)алкинила, (1-6С)-алкокси, амино-(1-6С)алкила и т.д., или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo-расщепляемый эфир. Предложены способы получения производных амида. Также предложена фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим цитокин действием и содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. В качестве активного ингредиента композиция включает эффективное количество амидного производного формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo-расщепляемого эфира. Технический результат - амидные производные формулы I, применяемые в качестве ингибиторов цитокин-опосредованных заболеваний. 4 с. и 10 з. п. ф-лы, 6 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)а

Формула изобретения

1. Амидное производное формулы I

где R3 - (1-6С)алкил или галоген;

m = 0, 1, 2 или 3;

R1 - гидрокси, галоген, трифторметил, нитро, амино, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкил-(1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкил-ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, амино-(2-6С)-алканоиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алканоиламино или ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алканоиламино или R1 - арил, арил-(1-6С)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероарилокси, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероциклил, гетероциклил-(1-6С)алкил или гетероциклилокси, и где любая арильная гетероарильная или гетероциклильная группа заместителя R1 может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси и (1-6С)алкоксикарбонила;

р = 0, 1 или 2;

R2 - гидрокси, галоген, трифторметил, (1-6С)алкил или (1-6C)алкокси;

R4 - амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, амино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, амино-(2-6С)алкокси, (1-6C)алкиламино-(2-6С)алкокси, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С) алкокси, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С) -алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкил-(1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкил-ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)-алкиламино или R4 - гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероарилокси, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероциклил, гетероциклил-(1-6С)алкил, гетероциклилокси, гетероциклил-(1-6С)алкокси, гетероциклиламино, N-(1-6С)алкилгетероциклиламино, гетероциклил-(1-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилгетероциклил-(1-6С)алкиламино, гетероциклил-(1-6С)алкокси-(1-6С)алкил, гетероциклил-(1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил или N-(1-6С)алкилгетероциклил-(1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил и где любые заместители R4, определенные здесь ранее, которые содержат CH2-группу, которая присоединена к двум атомам углерода, или СН3-группу, которая присоединена к углеродному атому, могут необязательно иметь на каждой указанной СН2- или СН3- группе заместитель, выбранный из амино, (1-6С)алкиламино и ди-[(1-6С)алкил]амино, и где любая гетероарильная или гетероциклильная группа заместителя R4 может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкоксикарбонила, амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила и ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила;

q = 0, 1, 2, 3 или 4;

Q2 - гетероарил, гетероарилокси или гетероарил-(1-6С)алкокси и Q2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, трифторметила, (1-6С)алкила, (2-6С)алкенила, (2-6С)алкинила, (1-6С)алкокси, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила, галоген-(2-6С)алкокси, гидрокси-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкокси-(2-6С)алкокси, арила, арил-(1-6С)алкила, арил-(1-6С)алкокси, ариламино, гетероарила, гетероарил-(1-6С)алкила, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероциклила, гетероциклил-(1-6С)алкила и гетероциклил-(1-6С)алкокси, и где любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа заместителя Q2 может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, гидрокси-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила и ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила,

или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo-расщепляемый эфир.

2. Амидное производное формулы I по п.1, где Q2 - гетероароматическое 5- или 6-членное моноциклическое кольцо или 9- или 10-членное бициклическое кольцо, содержащее до 5 гетероатомов кольца, выбранных из кислорода, азота и серы, которые имеют основной заместитель, выбранный из амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С) алкила, гетероарила, гетероарил-(1-6С)алкила, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероциклила, гетероциклил-(1-6С)алкила и гетероциклил-(1-6С)алкокси, и где любая гетероарильная или гетероциклильная группа основного заместителя Q2 может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, (1-6С)алкила, амино, (1-6С)алкиламино и ди-[(1-6С)алкил]амино.

3. Амидное производное формулы I по п.1, где Q2 - гетероароматическое 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, или 9- или 10-членное бициклическое кольцо, или 13- или 14-членное трициклическое кольцо, каждое содержащее до 5 гетероатомов кольца, выбранных из кислорода, азота и серы, которые необязательно имеют 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, трифторметила, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси.

4. Амидное производное формулы I по п.1, где R4 - амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, амино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, амино-(2-6С)алкокси, (1-6C)алкиламино-(2-6С)алкокси, ди-[(1-6С)алкил] амино-(2-6С) алкокси, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)-алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкил-(1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкил-ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, пиридил, имидазолил, пиридил-(1-6C)алкил, имидазолил-(1-6C)алкил, пиридил-(1-6С)алкокси, имидазолил-(1-6C)алкокси, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-(1-6С)алкилпиперазинил, гомопиперазинил, 4-(1-6С)алкилгомопиперазинил, пирролидинил-(1-6C)алкил, пиперидинил-(1-6C)алкил, морфолинил-(1-6C)алкил, пиперазинил-(1-6C)алкил, 4-(1-6C)алкилпиперазинил-(1-6С)алкил, гомопиперазинил-(1-6C)алкил, 4-(1-6С)алкилгомопиперазинил-(1-6С)алкил, пирролидинилокси, пиперидинилокси, 1-(1-6C)алкилпиперидинилокси, пирролидинил-(2-6С)алкокси, пиперидинил-(2-6С)алкокси, морфолинил-(2-6С)алкокси, пиперазинил-(2-6С)алкокси или 4-(1-6C)алкилпиперазинил-(2-6С)алкокси.

5. Амидное производное формулы I по п.1, где R3 - метил, этил, хлор или бром; m = 0 или 1; R1 - гидрокси, фтор, хлор, бром, трифторметил, амино, метил, этил, метокси, этокси, метиламино, этиламино, диметиламино или диэтиламино; р = 0; R4 - амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метиламинометил, этиламинометил, диметиламинометил, диэтиламинометил, 2-аминоэтокси, 3-аминопропокси, 2-метиламиноэтокси, 2-этиламиноэтокси, 3-метиламинопропокси, 3-этиламинопропокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, пиридил, пиридилметил, пиридилметокси, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, пирролидинилметил, пиперидинилметил, морфолинилметил, пиперазинилметил, 4-метилпиперазинилметил, пиперидинилокси, 1-метилпиперидинилокси, 2-(пирролидинил)этокси, 3-(пирролидинил)пропокси, 2-(пиперидинил)этокси, 3-(пиперидинил)пропокси, 2-(морфолинил)этокси, 3-(морфолинил)пропокси, 2-(пиперазинил)этокси, 3-(пиперазинил)пропокси, 2-(4-метилпиперазинил)этокси или 3-(4-метилпиперазинил)пропокси; q=0 и Q2 - фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, индолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, индазолил, бензофуразанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил или нафтиридинил, которые необязательно имеют 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, фтора, хлора, трифторметила, метила, этила, метокси, этокси, аминометила, метиламинометила, этиламинометила, диметиламинометила, диэтиламинометила, 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 3-этоксипропокси, пиридила, пиридилметила, пиридилметокси, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, 4-метилпиперазинила, пирролидинилметила, пиперидинилметила, морфолинилметила, пиперазинилметила, 4-метилпиперазинилметила, 2-(пирролидинил)этокси, 3-(пирролидинил)пропокси, 2-(пиперидинил)этокси, 3-(пиперидинил)пропокси, 2-(морфолинил)этокси, 3-(морфолинил)пропокси, 2-(пиперазинил)этокси, 3-(пиперазинил)пропокси, 2-(4-метилпиперазинил)этокси и 3-(4-метилпиперазинил)пропокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Амидное производное формулы I по п.1, где R3 - метил; m = 0 или 1 и R1 - гидрокси, фтор, хлор, амино, метил, метокси, метиламино или диметиламино; каждый р и q = 0; R4 находится в 3-м или 4-м положении и выбран из диметиламинометила, диэтиламинометила, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 2-аминоэтиламино, 3-аминопропиламино, 4-аминобутиламино, 3-метиламинопропиламино, 2-диметиламиноэтиламино, 2-диэтиламиноэтиламино, 3-диметиламинопропиламино, 4-диметиламинобутиламино, N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино, пирролидин-1-ила, морфолино, пиперидино, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-этилпиперазин-1-ила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ила, 4-метил-гомопиперазин-1-ила, пиперазин-1-илметила, 4-метилпиперазин-1-илметила, 4-метилгомопиперазин-1-илметила, морфолинометила, 3-аминопирролидин-1-илметила, 3-гидроксипирролидин-1-илметила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметила, пиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси, 2-гидрокси-3-пиперидинопропокси, 2-гидрокси-3-морфолинопропокси, пиперидин-4-иламино, 1-метилпиперидин-4-иламино, 2-пирролидин-1-илэтиламино, 3-пирролидин-1-илпропиламино, 2-морфолиноэтиламино, 3-морфолинопропиламино, 2-пиперидиноэтиламино, 3-пиперидинопропиламино, 2-пиперазин-1-илэтиламино, 3-пиперазин-1-илпропиламино, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино, 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино, 3-(1-метилпирролидин-2-ил)пропиламино, 2-диметиламиноэтиламинометила, 3-диметиламино-пропиламинометила, 3-диметиламино-2,2-диметилпропиламинометила, 2-(1-метилпирролидин-2-илэтил)аминометила, 3-пирролидин-1-илпропиламинометила, 2-морфолиноэтиламинометила, 3-морфолинопропиламинометила, 2-пиперазин-1-илэтиламинометила, 3-(4-метилпиперазин-1-илпропил)аминометила и 2-пиридилметокси; и Q2 - 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, которые имеют заместитель, выбранный из пирролидин-1-ила, 3-гидроксипирролидин-1-ила, 2-гидроксиметилпирролидин-1-ила, морфолино, пиперидино, 4-гидроксипиперидин-1-ила и пиперазин-1-ила, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Амидное производное формулы I по п.1, где R3 - метил;

m = 0 или 1 и R1 - нитро или амино; каждый р и q = 0; R4 находится в 3-м или 4-м положении и выбран из диэтиламинометила, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино, пирролидин-1-ила, морфолино, пиперидино, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метилгомопиперазин-1-ил, пирролидин-1-илметила, пиперидинометила, морфолинометила, пиперазин-1-илметила, 4-метилпиперазин-1-илметила, гомопиперазин-1-илметила, 4-метилгомопиперазин-1-илметила, 3-аминопирролидин-1-илметила, 3-гидроксипирролидин-1-илметила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметила, пирролидин-3-илокси, N-метилперролидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, N-метилпиперидин-4-илокси, N-этилпиперидин-4-илокси, N-изопропилпиперидин-4-илокси, гомопиперидин-4-илокси, N-метилгомопиперидин-4-илокси, 3-пирролидин-1-илпропиламинометила, 2-(1-метилпирролидин-2-илэтил)аминометила, 2-морфолиноэтиламинометила, 3-морфолинопропиламинометила, 3-(4-метилпиперазин-1-илпропил)аминометила, пирид-2-илметокси, тиазол-4-илметокси и 2-метилтиазол-4-илметокси; и Q2 - 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, которые имеют заместитель, выбранный из пирролидин-1-ила, 2-гидроксиметилпирролидин-1-ила, морфолино и пиперидино, и где любые из 4 последних заместителей могут необязательно иметь 1 или 2 метильные группы, или Q2 - 2- или 4-дибензофуранил; или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Амидное производное формулы I по п.1, где R3 - метил; m = 0 или 1 и R1 - нитро или амино; каждый р и q = 0; R4 находится в 3-м или 4-м положении и выбран из диэтиламинометила, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино, пирролидин-1-ила, морфолино, пиперидино, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метилгомопиперазин-1-ила, пирролидин-1-илметила, пиперидинометила, морфолинометила, пиперазин-1-илметила, 4-метилпиперазин-1-илметила, гомопиперазин-1-илметила, 4-метилгомопиперазин-1-илметила, 3-аминопирролидин-1-илметила, 3-гидроксипирролидин-1-илметила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметила, пирролидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, 3-пирролидин-1-илпропиламинометила, 2-(1-метилпирролидин-2-илэтил)аминометила, 2-морфолиноэтиламинометила, 3-морфолинопропиламинометила, 3-(4-метилпиперазин-1-илпропил)аминометила или пирид-2-илметокси; и Q2 - 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, которые имеют заместитель, выбранный из пирролидин-1-ила, 2-гидроксиметилпирролидин-1-ила, морфолино и пиперидино, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Амидное производное формулы I по п.1, где R3 - метил; каждый m, р и q = 0;

R4 находится в 3-м или 4-м положении и выбран из диэтиламинометила, 4-метилпиперазин-1-ила, морфолинометила, пиперазин-1-илметила, 4-метилпиперазин-1-илметила, 4-метилгомопиперазин-1-илметила, 3-гидроксипирролидин-1-илметила, пирролидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, N-метилпиперидин-4-илокси, N-изопропилпиперидин-4-илокси, N-метилгомопиперидин-4-илокси, 2-(N-метилпирролидин-2-ил)этокси, 3-диметиламино-2,2-диметилпропиламинометила, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламинометила, 3-морфолинопропиламинометила и 2-метилтиазол-4-илметокси; и 2 - 4-пиридил, который имеет заместитель, выбранный из морфолино, пиперидино, 3-метилпиперидин-1-ила и гомопиперидин-1-ила, или Q2 представляет собой 4-дибензофуранил, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Амидное производное формулы I по п.1, выбранное из

N-{4-метил-3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамидо]фенил}фуран-2-карбоксамида;

N-{4-метил-3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамидо]фенил} изоксазол-5-карбоксамида;

N-[3-(4-диэтиламинометилбензамидо)-4-метилфенил]-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;

N-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамидо]-4-метилфенил}-2-пирролидин-1-илпиридин-4-карбоксамида;

N-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамидо]-4-метилфенил}-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;

N-{3-[3-(4-метилгомопиперазин-1-илметил)бензамидо]-4-метилфенил}-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;

N-{3-[4-(4-метилгомопиперазин-1-илметил)бензамидо]-4-метилфенил}-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;

N-[3-(3-пиперазин-1-илметилбензамидо)-4-метилфенил]-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;

N-{3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-илметил)бензамидо]-4-метилфенил}-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;

N-{3-[3-(3-пирролидин-1-илпропиламинометил)бензамидо]-4-метилфенил}-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;

N-{3-[4-(3-морфолинопропиламинометил)бензамидо]-4-метилфенил}-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;

N-[3-(3-диэтиламинометилбензамидо)-4-метилфенил]-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;

N-[3-(4-диэтиламинометилбензамидо)-4-метилфенил]-5-морфолинопиридин-3-карбоксамида;

N-[3-(4-диэтиламинометилбензамидо)-4-метилфенил]-2-пиперидинопиридин-4-карбоксамида;

N-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамидо]-4-метилфенил}-2-(3-метилпиперидин-1-ил)пиридин-4-карбоксамида;

N-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамидо]-4-метилфенил}-2-гомопиперидин-1-илпиридин-4-карбоксамида;

N-[4-метил-3-(4-морфолинометилбензамидо)фенил]-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;

N-{3-[3-(3-диметиламино-2,2-диметилпропиламинометил)-бензамидо]-4-метилфенил}-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;

N-{3-[4-(3-диметиламино-2,2-диметилпропиламинометил)-бензамидо]-4-метилфенил}-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;

N-(3-{4-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламинометил]-бензамидо]-4-метилфенил)-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;

N-[4-метил-3-(3-пиперидин-4-илоксибензамидо)фенил]-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;

N-[4-метил-3-(3-пирролидин-3-илоксибензамидо)фенил]-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;

N-{3-[3-(N-метилгомопиперидин-4-илокси)бензамидо]-4-метилфенил}-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;

N-(3-{3-[2-(N-метилпирролидин-2-ил)этокси]бензамидо}-4-метилфенил)-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;

N-{4-метил-3-[4-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамидо]фенил}-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида и

N-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамидо]-4-метилфенил}дибензофуран-4-карбоксамида,

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Способ получения амидного производного формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo-расщепляемого эфира по п.1, который включает взаимодействие анилина формулы II

с кислотой формулы III

или ее активным производным

в стандартных условиях образования амидной связи, где различные группы определены в п.1 и где любая функциональная группа при необходимости защищена, и

(i) удаляются любые защитные группы и (ii) необязательно образуются фармацевтически приемлемые соли или in vivo-расщепляемый эфир; и затем (а) для получения соединения формулы I, где R1, R4 или заместитель Q2 представляют собой (1-6С)алкокси или замещенную (1-6С)алкоксигруппу, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино или замещенную (1-6С)алкиламиногруппу, алкилирование, удобно в присутствии подходящего основания, амидного производного формулы I, где 1, R4 или заместитель Q2 представляют собой соответственно гидрокси или амино; b) для получения соединения формулы I, где заместитель Q2 представляет собой N-связанную гетероциклильную группу, взаимодействие, удобно в присутствии подходящего основания, амидного производного формулы I, где заместитель Q2 представляет собой подходящую удаляемую группу, с соответствующим амином; (с) для получения соединения формулы I, где R1, R4 или заместитель Q2 представляют собой (1-6С)алканоиламино или замещенную (2-6С)алканоиламиногруппу, ацилирование соединения формулы I, где R1, R4 или заместитель Q2 представляют собой амино.

12. Способ получения амидного производного формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или in vivo-расщепляемого эфира по п.1, который включает взаимодействие кислоты формулы V или ее активного производного

с анилином формулы (VII)

в стандартных условиях образования амидной связи, где различные группы представляют ранее определенные в п.1 и где любая функциональная группа при необходимости защищена, (i) удаляются любые защитные группы и

(ii) необязательно образуются фармацевтически приемлемая соль или in vivo-расщепляемый эфир, и затем (а) для получения соединения формулы I, где R1, R4 или заместитель Q2 представляют собой (1-6С)алкокси или замещенную (1-6С)алкоксигруппу, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино или замещенную (1-6С)алкиламиногруппу, алкилирование, удобно в присутствии подходящего основания, амидного производного формулы I, где R1, R4 или заместитель Q2 представляют собой соответственно гидрокси или амино; (b) для получения соединения формулы I, где заместитель Q2 представляет собой N-связанную гетероциклильную группу, взаимодействие, удобно в присутствии подходящего основания, амидного производного формулы I, где заместитель Q2 представляет собой подходящую удаляемую группу, с соответствующим амидом; (с) для получения соединения формулы I, где R1, R4 или заместитель Q2 представляют собой (1-6С)алканоиламино или замещенную (1-6С)алканоиламиногруппу, ацилирование соединения формулы I, где R1, R4 или заместитель Q2 представляет собой амино.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим цитокин действием и содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента композиция включает эффективное количество амидного производного формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или in vivo расщепляемого эфира по любому из пп.1-10.

14. Амидное производное формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo-расщепляемый эфир в качестве активного ингредиента лекарственного препарата для лечения терапевтических состояний, вызванных цитокинами.

Приоритет по пунктам:

25.09.1998 по пп.2, 5, 10, 11, 12, 13 и 14;

09.12.1998 по пп.1, 6 и 10;

17.03.1999 по пп.4 и 8.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160, Рисунок 161, Рисунок 162, Рисунок 163, Рисунок 164, Рисунок 165, Рисунок 166, Рисунок 167, Рисунок 168, Рисунок 169, Рисунок 170, Рисунок 171, Рисунок 172, Рисунок 173, Рисунок 174, Рисунок 175, Рисунок 176, Рисунок 177, Рисунок 178, Рисунок 179, Рисунок 180, Рисунок 181, Рисунок 182, Рисунок 183, Рисунок 184, Рисунок 185



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (1), где Х и Y - N или О; R1 - замещенный алкил, замещенный арилалкил или циклоалкилалкил; R2 и R3 - Н или алкил; А - -С(O)-, -ОС(O)-, -S(O)2-; R4 - алкил, циклоалкил или (С5-С12)арил; соединениям формулы (2), где Х и Y - О, S или N; R1 - алкил, необязательно замещенный арилалкил; R2 и R3 - Н или алкил; В - -С(O)-; R6 - заместитель, включающий систему конденсированных гетероциклических колец; и соединениям формулы (3), где Х и Y - О, S или N; R1 - алкил, алкилциклоалкил, (С5-С12)арилалкил, (C5-С12)арил; R2 и R3 - Н или алкил; R2' и R3' - Н; R11, R12 и Е вместе образуют моно- или бициклическое кольцо, которое может содержать гетероатомы

Изобретение относится к новым полициклическим дигидротиазолам общей формулы (I), где Y - простая связь; Х - СН2; R1 - Н, F, Cl, NO2, CN, СООН, (C1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкинил, O-(С1-С6)-алкил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором; (СН2)n-фенил, SO2-(С1-С6)-алкил, причем n = 0 и фенильный остаток вплоть до двукратно может быть замещен F, Cl, CF3, OCF3, O-(С1-С6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом; O-(СН2)n-фенил, причем n = 0 и фенильный цикл может быть одно- до двукратно замещен Cl, (С1-С6)-алкилом; 1- или 2-нафтил, 2- или 3-тиенил; R1' - водород; R2 - Н, (С1-С6)-алкил, R3 - водород; R4 - (С1-С8)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (СН2)n-арил, причем n = 0-1 и арил может представлять собой фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, индол-3-ил, индол-5-ил, причем арильный или гетероарильный остаток вплоть до двукратно может быть замещен F, Cl, ОН, OCF3, O-(С1-С6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом, 2-, 3-, 4-пиридилом, пиррол-1-илом, при этом пиридильное кольцо может быть замещено CF3; а также их физиологически приемлемым солям

Изобретение относится к 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-диону гидрохлориду

Изобретение относится к новым производным бензотиазола общей формулы (I) или его соль, где р обозначает 1; X1 и Х2 вместе образуют =О; R1 обозначает водород, галоид, алкил, алкокси; R2 обозначает водород; R3 обозначает -Z4-R6, -Z13-NR7R8; Z4 обозначает -Z11-C(О)-Z12-, -Z11-C(О)-О-Z12-; Z11 и Z12 представляют простую связь или алкилен; Z13 обозначает -Z11-C(О)-Z12-; R4 обозначает водород; R5 обозначает фенил, замещенный группами Z1, Z2, выбранными из алкила, галоида, нитро, -ОН, гидроксиалкил, -C(О)Z6, -C(О)OZ6-Z4-NZ7Z8, где Z4 представляет простую связь; бифенил, замещенный алкилом; нафталинил, который необязательно может быть замещен -ОН; хинолинил, замещенный алкилом; гетероциклоалкокси; Z6 обозначает алкил, который может быть необязательно замещен группой -Z4-NZ7Z8, морфолинилом; Z7, Z8 каждый независимо обозначает алкил; R6 обозначает алкил необязательно замещенный циано, метокси, фенилом, -Z4-NZ7Z8, и т.д.; R7 обозначает водород, алкил; R8 обозначает алкил необязательно замещенный одним или более заместителем, выбранным из -ОН, низшего алкила, алкинила, -SZ6, метокси, -Z4-NZ7Z8; и т

Изобретение относится к новым производным аминотиазола формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где R1 и R2 независимо друг от друга обозначают водород, фтор или низший алкил; R3 обозначает гетероарил, выбранный из оксазолила, который замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, карбамоила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси; или бензоксазола; R4 обозначает водород; СО-алкил, который может быть необязательно замещен галогеном, алкокси, гидрокси, алкилоксикарбонилом, алкилкарбонилокси, амино, карбамоилом; СО-циклоалкил; СО-арил, где арил представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, амино, циано или нафтилом и т.д.; или СОО-алкил; СОО-циклоалкил; СОО-фенил; СОО-алкил-фенил; SO2-алкил; SO2-фенил; С(NCN)NH-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном; R5 обозначает водород; m обозначает целое число от 0 до 2; n равно 0

Изобретение относится к аминокислотным производным формулы I или его нетоксичной соли, или его гидрату, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием на кальциевый канал iv-типа; ингибитору кальциевого канала N-типа; фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения церебрального инфаркта и фармацевтической композиции для лечения боли

Изобретение относится к производным сульфониламинокислоты и сульфониламиногидроксаминовой кислоты формулы I, его фармацевтически приемлемым солям, где W представляет -ОН или -NHOH; Х обозначает а) гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей имидазолинил, дигидробензоизотиазолил и т.д., б) -NR1SO2R2, где R1 обозначает атом водорода, R2 обозначает незамещенный фенилалкил и т.д.; Y обозначает углерод или серу, при условии, что когда Y обозначает углерод, n равно 2; Z обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, незамещенный алкокси, фенилокси, необязательно замещенный галогеном, фенилоксиимидазолил, 4-метилпиперазинил, 4-фенилпиперидинил, пиридинилокси, -NR'1COR'2, -SO2R'2, где R'1 обозначает атом водорода, R'2 обозначает фенил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом, пиридинил, замещенный -CF3; m обозначает целое число от 1 до 4, n обозначает целое число 1 или 2

Изобретение относится к новым циклическим соединениям диамина формулы I, где представляет необязательно замещенный двухвалентный остаток бензола, где заместители выбраны из незамещенной низшей алкильной группы, незамещенной низшей алкоксигруппы, незамещенной низшей ацильной группы, низшей алкилтиогруппы, низшей алкилсульфонильной группы, атома галогена, и т.д., или незамещенный пиридин; Ar представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена от одной до четырех групп, выбранных из незамещенной низшей алкильной группы, незамещенной алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы, низшей алкилсульфонильной группы, и т.д., необязательно замещенной аминогруппы, алкилендиоксигруппы; Х - -NH-, атом кислорода или атом серы; Y - атом серы, сульфоксид или сульфон; Z представляет собой одинарную связь или -NR2-; R2 - атом водорода или незамещенную низшую алкильную группу; l = 2 или 3; m = 2 или 3; n = 1, 2 или 3, или к их солям, или их сольватам

Изобретение относится к новым производным изотиазолкарбоновой кислоты формулы I, где R означает группу -OR1 или -SR2, в которой R1 означает алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный однократно остатками, выбранными из группы, включающей галогеналкоксил с 1-6 атомами углерода и 1-5 атомами галогена, диалкиламино с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной части, фенилалкоксил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части и пирролидинилалкоксил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части, и двукратно гидроксилом, или т.д., m и n равно 2, R3 означает фенил, R4 означает алкил с 1-4 атомами углерода, R2 означает алкил с 1-6 атомами углерода или R2 означает фенилалкил с 1-2 атомами углерода в алкильной части, при этом фенильная часть может быть замещена галогеном

Изобретение относится к новым производным фенил- и аминофенилалкилсульфонамида формулы где А обозначает (R1SO2NR2-), (R3R60NSO2NR2-); X обозначает -NH-, -СН2- или -OCH2-; Y обозначает 2-имидазолин, 2-оксазолин или 4-имидазол; R1 обозначает (низш

Изобретение относится к соединениям формулы (1), где Х и Y - N или О; R1 - замещенный алкил, замещенный арилалкил или циклоалкилалкил; R2 и R3 - Н или алкил; А - -С(O)-, -ОС(O)-, -S(O)2-; R4 - алкил, циклоалкил или (С5-С12)арил; соединениям формулы (2), где Х и Y - О, S или N; R1 - алкил, необязательно замещенный арилалкил; R2 и R3 - Н или алкил; В - -С(O)-; R6 - заместитель, включающий систему конденсированных гетероциклических колец; и соединениям формулы (3), где Х и Y - О, S или N; R1 - алкил, алкилциклоалкил, (С5-С12)арилалкил, (C5-С12)арил; R2 и R3 - Н или алкил; R2' и R3' - Н; R11, R12 и Е вместе образуют моно- или бициклическое кольцо, которое может содержать гетероатомы

Изобретение относится к новым производным оксииминоалкановой кислоты формулы (I), где R1 представляет оксазолил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, фенила, тиенила, фурила; тиазолил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, фенила; незамещенный хинолинил и т.д.; Х представляет связь или группу -NR6-, где R6 представляет водород или С1-4алкил; n представляет целое число от 1 до 3; Y представляет атом кислорода или группу -NR7-, где R7 представляет водород; кольцо А представляет бензольное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя С1-4алкокси; р представляет целое число от 1 до 3; R2 представляет фенил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном, и т.д.; незамещенный фурил; незамещенный пиридил; пиридинил-1-оксид; q представляет целое число от 0 до 6; m представляет 0 или 1; R3 представляет гидроксигруппу, низший алкокси или -NR9R10, где R9 и R10 представляют одинаковые или разные группы, выбранные из водорода, низшего алкила и низшего алкилсульфонила; R4 и R5 представляют одинаковые или разные группы, выбранные из водорода или низшего алкила; или их соль

Изобретение относится к новым циклическим соединениям диамина формулы I, где представляет необязательно замещенный двухвалентный остаток бензола, где заместители выбраны из незамещенной низшей алкильной группы, незамещенной низшей алкоксигруппы, незамещенной низшей ацильной группы, низшей алкилтиогруппы, низшей алкилсульфонильной группы, атома галогена, и т.д., или незамещенный пиридин; Ar представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена от одной до четырех групп, выбранных из незамещенной низшей алкильной группы, незамещенной алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы, низшей алкилсульфонильной группы, и т.д., необязательно замещенной аминогруппы, алкилендиоксигруппы; Х - -NH-, атом кислорода или атом серы; Y - атом серы, сульфоксид или сульфон; Z представляет собой одинарную связь или -NR2-; R2 - атом водорода или незамещенную низшую алкильную группу; l = 2 или 3; m = 2 или 3; n = 1, 2 или 3, или к их солям, или их сольватам

Изобретение относится к производным бензамидина формулы I, где R1 обозначает -С(=NH)-NH2; R2 обозначает Н; R3 обозначает -[С(R5)2]m-СООR5, R3 и Х вместе обозначают также -СО-N-, образуя 5-членное кольцо, при этом R3 обозначает - С = О, а Х обозначает N, R4 обозначает А, циклоалкил, -[С(R5)2] mAr; Х обозначает О, NR5 или СН2, Y обозначает О, NR5, N[С(R5)2]m-Ar, N[С(R5)2] m-Het, N[С(R5)2] m-СООR5, W обозначает связь, -SO2-, -СО- или -СОNR5-

Изобретение относится к замещенным 3-цианохинолинам формулы (1), где R1, R2, R3, R4, Y и X, такие как определено в формуле изобретения

Изобретение относится к 2-(иминометил)аминофенильным производным общей формулы I, где А ароматический остаток формулы Ia, R1 и R2 независимо Н, галоген, ОН, линейный или разветвленный С1-С6 алкил, линейный или разветвленный С1-С6 алкоксил, R3 -Н, линейный или разветвленный С1-С6 алкил, или -COR4, где R4 -С1-С6 алкил или остаток Iв, в линейный или разветвленный С1-С6 алкил или пятичленный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из О, S, N, и в частности: тиофен, фуран, пиррол или тиазол, атомы углерода которых незамещены или замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из линейного или разветвленного С1-С6 алкила, С1-С6 алкоксила или галогена; Х-СО-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=,-CO- или связь, причем X' означает -(СН2)n-, где n = 0-6; Y означает -Y'-, -Y'-NH-CO-, -CO-Y', Y'-CO-, -N(R3)-Y'-, -Y-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -Y'-O-, -Y'-O-Y', - или связь, причем Y' означает -(СН2)n-, где n = 0-6; Неt-пиррол, пирролидин, фуран, тиофен, имидазол, имидазолин, оксазол, изоксазол, оксазолин, изоксазолин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, тиазолидинон, азетидин, пиперидин, имидазолидиндион, имидазолидинон

Изобретение относится к новому производному азолидиндиона формулы (I), где один из X, Y и Z обозначает С=O или C=S, и один из оставшихся X, Y и Z обозначает группу С=, а другие группу С=С; R1, R2 и R3 являются заместителями или по X, Y и Z, или по атому азота и могут быть одинаковыми или различными и обозначать водород, галоген, гидрокси, нитро, и т.д., группа -(CH2)n-O- и может присоединяться через атом азота или X, Y, Z, n равно 1-4, Ar обозначает фенилен или нафтилен, R4 обозначает водород или образует связь с группой А, А обозначает азот или CR5, R5 обозначает водород, галоген или образует связь с R4, В означает О или S, когда А является CR5, и В означает О, когда А является N, его таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфные формы, фармацевтически приемлемые соли и сольваты

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным амидов гетерилзамещенных бутеновых кислот, обладающих противовоспалительной активностью

Изобретение относится к производным циклических аминов и их использованию в качестве лекарственных средств, конкретно к соединению, представленному общей формулой (I), его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или его фармацевтически приемлемой C1-С6 алкиладдитивной соли, R1-фенил, С3-8-циклоалкил, ароматический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, S, N или их комбинации, причем указанные группы могут быть сконденсированы с бензольным кольцом или ароматической гетероциклической группой с гетероатомами, выбранными из О, S или N, или их комбинации, а также могут иметь различные заместители
Наверх