Бициклические производные, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым бициклическим производным. Описываются бициклические производные общей формулы (I) где R1 обозначает пиримидинил или пиридил, каждый необязательно замещенный независимо одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из алкила, алкокси, алкилтио, галоида, нитро, гидроксиамино, -NRR' (где R и R' независимо друг от друга означают водород, алкил, карбоксиалкил или гетероалкил) или -NHC(0)Rb[где Rb означает алкил, -(алкилен)-Х, где Х означает алкокси, алкиламино, диалкиламино, гетероциклил или гетероарил], --- обозначает связь между либо В и CR1, либо Q и CR1, вследствие чего (I) когда --- обозначает связь между Q и CR1, тогда В обозначает азот, R2 обозначает галоидфенил или пиридил, а Q обозначает -СН-, и (II) когда --- обозначает связь между В и CR1, тогда В обозначает углерод, R2 обозначает фенил, необязательно замещенный галоидом, алкилом, алкокси или галоидалкилом, а Q обозначает -NR4- или -О-, где R4 обозначает водород, алкил, галоидалкил, гетероалкил, гетероаралкил, гетероциклилалкил, -OR5 (где R5 обозначает водород, алкил, гетероалкил или гетероциклилалкил), -SO2R" (где R" обозначает алкил), -(алкилен)-Z- или -(алкилен)-СО-(алкилен)-Z, где обозначает цианогруппу; -COOR7, где R7 обозначает водород или алкил, -CONR8R9, где R8 обозначает водород или алкил, R9 обозначает водород, алкил, алкокси или -(алкилен)-СООR7; -C(=NH)NH2; или -COR13, где R13 обозначает алкил, обозначает группу формулы (S), (Т), (U), (V) или (W), где R6 обозначает водород, алкил, гетероалкил, галоид, алкокси, моноалкиламиногруппу (необязательно замещенную гидрокси, алкокси или амино), диалкиламино, алкилтио, -NHC(О)R" [где R" обозначает алкил], и R3 обозначает водород, алкил, галоидалкил; причем "алкил" и "алкилен" во всех случаях и "алкокси" каждый содержат не более шести атомов углерода; "гетероалкилом" обозначают алкильную группу, содержащую не более шести атомов углерода и имеющую один или два заместителя, выбранных из гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, алкилтио, -NRaRb и SО3Х+, где Ra означает водород, алкил, гдрокси, цианоалкил, гидроксиалкил, аминоалкил или диалкиламиноалкил, и Х+ означает атом щелочного металла; "гетероарилом" обозначают имидазолильную группу, которая может быть замещена алкилом или нитро; "гетероциклилом" обозначают циклический насыщенный радикал, содержащий от 3 до 8 кольцевых атома, в котором 1 или 2 кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из N и О, и который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными независимо из алкила, гидроксиалкила, гидрокси, амино и карбомоила, а также их фармацевтически приемлемые соли, индивидуальные изомеры и смеси изомеров. Также описывается фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (I), предназначенная для лечения и профилактики воспалительных заболеваний, и промежуточные соединения. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 3 с. и 12 з.п. ф-лы, 8 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Формула изобретения

1. Бициклические соединения, выбранные из группы соединений формулы (I)

(I)

в которой R1 - пиримидинил или пиридил, каждый необязательно замещенный независимо одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из алкила, алкокси, алкилтио, галоида, нитро, гидроксиламино, -NRR' (где R и R' независимо друг от друга означают водород, алкил, карбоксиалкил или гетероалкил) или -NHC(O)Rb [где Rb - алкил, -(алкилен)-Х, где Х - алкокси, алкиламино, диалкиламино, гетероциклил или гетероарил];

--- обозначает связь между либо В и CR1, либо Q и CR1, вследствие чего,

(I) когда --- обозначает связь между Q и CR1, тогда В - азот,

R2 обозначает галоидфенил или пиридил, а

Q - -СН-, и (II) когда --- обозначает связь между В и CR1, тогда В - углерод, R2 - фенил, необязательно замещенный галоидом, алкилом, алкокси или галоидалкилом, а Q обозначает -NR4- или -О-,

где R4 - водород, алкил, галоидалкил, гетероалкил, гетероаралкил, гетероциклилалкил, -OR5 (где R5 - водород, алкил, гетероалкил или гетероциклилалкил), -SO2R" (где R" - алкил), -(алкилен)-Z или -(алкилен)-СО-(алкилен)-Z, где Z - цианогруппа; -СОOOR7, где R7 обозначает водород или алкил, -CONR8R9, где R8 - водород или алкил, R9 - водород, алкил, алкокси или -(алкилен)-СООR7; - C(=NH)NH2 или -COR13, где R13 - алкил,

- группа формулы (S), (Т), (U), (V) или (W)

или

где R6 - водород, алкил, гетероалкил, галоид, алкокси, моноалкиламиногруппа (необязательно замещенная гидрокси, алкокси или амино), диалкиламино, алкилтио, -NHC(O)R" [где R" - алкил];

R3 - водород, алкил, галоидалкил;

причем "алкил" и "алкилен" во всех соединениях и "алкокси" каждый содержат не более шести атомов углерода;

"гетероалкилом" обозначают алкильную группу, содержащую не более шести атомов углерода и имеющую один или два заместителя, выбранных из гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, алкилтио, -NRaRb и –SO3Х+, где Ra - водород, алкил, гидрокси, цианоалкил, гидроксиалкил, аминоалкил или диалкиламиноалкил и Rb - водород, алкил, гидроксиалкил, аминоалкил или диалкиламиноалкил, X+ - атом щелочного металла;

"гетероарилом" обозначают имидазолильную группу, которая может быть замещена алкилом или нитро;

"гетероциклилом" обозначают циклический насыщенный радикал, содержащий от 3 до 8 кольцевых атома, в котором 1 или 2 кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из N и О, и который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными независимо из алкила, гидроксиалкила, гидрокси, амино и карбамоила;

а также их фармацевтически приемлемые соли, индивидуальные изомеры и смеси изомеров.

2. Соединения по п. 1, в которых R6 - водород, алкил, галоид, алкокси, моноалкиламино (необязательно замещенный гидрокси, алкокси или амино), диалкиламино или гетероалкил.

3. Соединения по п. 1 или 2, выбранные из соединений формулы (Iа)

в которой R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1;

Q обозначает -NR4- или -О-, где R4 имеет значения, указанные в п.1, кроме –SO2R";

один из А и D - атом азота, а другой обозначает –CR6-, где R6 - водород, алкил, галоид, алкокси, моноалкиламино (необязательно замещенный гидрокси, алкокси или амино), диалкиламино или гетероалкил,

а также их фармацевтически приемлемые соли, индивидуальные изомеры и смеси изомеров.

4. Соединение по п. 1 или 2, в котором --- обозначает связь между В и -CR1-, представляет собой группу формулы (S), (V) или (W), a Q обозначает -NR4-.

5. Соединение по п. 1, 2 или 4, в котором R1 обозначает 4-пиридильное или 4-пиримидинильное кольцо, необязательно замещенное заместителем, выбранным из -NRR' (где каждый из R и R' независимо друг от друга - водород, алкил или гетероалкил) и -NHC(O)Rb [где Rb - алкил или -(алкилен)-Х, где Х - алкокси, алкиламино-, диалкиламиногруппу, гетероциклил или гетероарил].

6. Соединение по п. 1, 2, 4 или 5, в котором R2 обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, галоида или алкокси.

7. Соединение по любому из пп. 1, 2 и 4-6, в котором R6 - водород, метил, метокси, фтор или хлор, а R1 - 4-пиридильное кольцо, необязательно замещенное во 2-м положении заместителем, выбранным из амино-, метиламино-, диметиламино-, ацетиламино-, 2-гидроксиэтиламино-, 3-гидроксипропиламино-, 2-аминоэтиламино- и метоксигрупп.

8. Соединение по любому из пп. 1, 2 и 4-7, в котором R6 - водород, R2 - фенильное кольцо, замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из метила, фтора, хлора и метокси, а R3 - водород, метил, хлор или фтор.

9. Соединение по любому из пп. 1, 2 и 4-8, в котором R4 - водород, метил, этил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метиламиноэтил, 3-метиламинопропил, 2-диметиламиноэтил, 3 -диметиламинопропил, 2 - (морфолин - 4 - ил) этил, 3 - (морфолин- 4 - ил) пропил,

2-(пиперидин-1-ил)этил, 3-(пиперидин-1-ил) пропил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 3-(пиперазин-1-ил)пропил, гидроксил, метокси, 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2-метиламиноэтокси, 3-метиламинопропокси, 2-диметиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 2-(морфолин-4-ил)этокси, 3-(морфолин-4-ил)пропокси, 2-(пиперидин-1-ил)этокси, 3-(пиперидин-1-ил)пропокси, 2-(пиперазин-1-ил)этокси или 3-(пиперазин-1-ил)пропокси.

10. Соединения по любому из пп. 1 и 4-9, выбранные 3-(4-фторфенил)-2-[2- (2-гидроксиэтиламино)пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[3,2-b] пиридина и 6-(2-ацетиламинопиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-5Н-пирроло [2,3-b] пиразина.

11. Соединения по любому из пп. 2 и 4-9, выбранные из 3-(4-фторфенил)-1-метил-2-(пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b] пиридина и 7-(4-фторфенил) -6- (пиридин-4-ил) -5Н-пирроло [2,3-b] пиразина.

12. Соединения по любому из пп. 3-9, выбранные из 3-(4-фторфенил)-2-(пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b] пиридина, 3-(4-фторфенил)-1-метокси-2-(пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b] пиридина, 3-(4-фторфенил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-2-(пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b] пиридина, 3-(4-фторфенил)-1-гидрокси-2-(пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b] пиридина, 3-(4-фторфенил)-1-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-2-(пиридин-4-ил)-lH-пирроло[3,2-b]пиридина, 3-(4-фторфенил)-1-[2-(пиперидин-1-ил)этил]-2-(пиридин-4-ил)-lH-пирроло13,2-b] пиридина и 3-(4-фторфенил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил] -2- (пиридин-4-ил) –1H-пирроло [3,2-b] пиридина.

13. Соединения по любому из пп. 1-12, предназначенные для применения в качестве фармацевтически действующих веществ, в частности для лечения воспалительных заболеваний.

14. Соединения формул

где Y - галоид, Z - -NH-CR1 =chr2 , или

Y - -COR2 и Z - -NH-COR1, или

Y - атом водорода и Z - -NHN=CR1 –CH2R2 ; или

Y обозначает -C=CR1 и Z обозначает –NHR2;

R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1.

15. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из п. 1 или 2 и терапевтически инертный носитель и предназначенная прежде всего для лечения и профилактики воспалительных заболеваний.

Приоритет по пунктам:

20.10.1997 по п.3;

20.02.1998 по пп.1-2, 4-9, 13-16;

18.08.1998 по пп.10-12.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к трехъядерным конденсированным гетероциклическим соединениям формулы I, Х означает, например, СН, СН2, СНR (где R означает низшую алкильную группу или замещенную низшую алкильную группу) или CRR' (где R и R' имеют значения, указанные выше для R); Y означает, например, СН, СН2 или С=О; z означает, например, S, S=O=; U означает С; R1-R4 независимо означают, например, атом водорода, SR (где R имеет указанные выше значения), фенильную группу, замещенную фенильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, бензофурил или бензотиенил, по крайней мере один элемент из R5 и R8 означает, например, ОН и остальные элементы R5 и R8 независимо означают, например, атом водорода; а также к их оптическим изомерам, конъюгатам и фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к производным 1,3-диоксол/4,5-h//2,3/бензодиазепина формулы I, способу получения этих соединений и фармацевтическим композициям, содержащим эти активные вещества, которые используются для селективного ингибирования АМРА/каинатных рецепторов

Изобретение относится к новым производным 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3/бензодиазепина формулы I, способу получения этих соединений и фармацевтическим композициям, содержащим эти активные вещества

Изобретение относится к новым 1,8-аннелированным производным 2-хинолинона формулы (I), где А, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 такие, как определено в формуле изобретения

Изобретение относится к новым нестероидным соединениям, которые представляют собой высокоаффинные модуляторы стероидных рецепторов

Изобретение относится к новым производным карбоновой кислоты общей формулы I, содержащим гетероциклические кольца

Изобретение относится к новым производным бензотиадиазолов, бензоксазолов и бензодиазинов формулы I в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, которые могут быть использованы в качестве анксиолитического средства при лечении любого состояния, которое связано с повышенным эндогенным уровнем CRF или при котором нарушается регуляция НРА (система гипоталамус - гипофиз), или различных болезней, которые вызваны CRF1 или проявлению которых способствует CRF1, такие как артрит, астма, аллергия, состояние тревоги, депрессии и т.д

Изобретение относится к новым, обладающим избирательным сродством к 5НТ6-рецепторам, пиразоло[1,5-а]пиримидинам и пиразоло[1,5-а]триазинам общей формулы I, где Х обозначает =C(R4)- или =N-, R1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами низшего алкила, галоген, низшую алкоксигруппу, толил, пиридил, нафтил или тиофенил, R2 обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)тиоалкил или гидрокси(низш.) алкоксигруппу, R3 обозначает амино(низш.)алкиламиногруппу, ди(низш.)алкиламиногруппу, пиперазинил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами низшего алкила, бензил, фенил или гидрокси(низш

Изобретение относится к тетрагидро-гамма-карболинам формулы (I), где R1, R2, D, Alk и n такие, как определено в формуле изобретения

Изобретение относится к новым орто-сульфонамидобициклическим гетероарильным гидроксамовым кислотам формулы где W и Х оба являются углеродом, Т является азотом, U представляет собой CR1, где R1 представляет собой водород, или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, Р представляет собой -N(CH2R5)-SO2-Z, Q представляет собой -(C=O)-NHOH, при этом является бензольным кольцом или является гетероарильным кольцом с 5-6 атомами в цикле, которое может содержать 0-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, в дополнение к гетероатому азота, обозначенному как W; где бензольное или гетероарильное кольцо может необязательно содержать один или два заместителя R1, где это допустимо; Z является фенилом, который необязательно замещен фенилом, алкилом с 1-8 атомами углерода, или группой OR2; R1 представляет собой галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, перфторалкил с 1-4 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный 1-2 группами -OR2, группу -NO2, группу -(СH2)nZ, где Z является фенилом и n=1-6, тиенил и группу -OR2, где R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода; R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный галогеном, или гетероарильный радикал, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; R5 представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, или гетероарил, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; или их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к группе новых соединений, имеющей формулу I или формулу II: где R1 представляет Н, низший алкилтио или R1 вместе с R2 образуют -СН2-; каждый из R2 и R3 независимо представляет Н или низший алкил; R4 представляет О или Н2; R5 представляет Н, незамещенный низший алкил, циклогексил - низший алкил; каждый из R6 и R7 независимо представляет водород, фенил, нафтил, -С(O)-NHCHR13CO2R14, или замещенный фенил, где заместитель представляет собой галоген, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, или фенил - низший алкокси; R8 представляет Н или низший алкил; R9 представляет Н или низший алкил; R12 представляет NR9 или S; R13 представляет низший алкилтио; R14 представляет Н или низший алкил; или их фармацевтически приемлемым солям, за исключением 4,5-бис(4-метоксифенил)-2-(4-тиазолидинилкарбониламинометил)тиазола и его гидрохлорида

Изобретение относится к сульфонамидному соединению формулы I, где R1 - алкил, алкенил, алкинил; А представляет необязательно замещенную гетероциклическую группу, исключая бензимидазолил, индолил, 4,7-дигидробензимидазолил и 2,3-дигидробензоксазинил; Х - алкилен, окса, окса(низший) алкилен; R2 - необязательно замещенный арил, замещенный бифенил, его соли и фармацевтической композиции, включающей это соединение

Изобретение относится к новым производным 4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамиду формулы I где Х= Н, галоген, метил-, метокси-, фенилметокси-; Y-Н, 1 или 2 атома галогена, ОН, СН3О-, NO2-, СН3; R1-Н, C1-C4 алкил; R2 и R3 каждый, независимо друг от друга, представляет Н, С1-С4 алкил, фенилметильную группу, или R2 и R3 образуют с атомом азота, который их несет, азетидинильную, пирролидинильную, 3-этоксипирролидинильную, пиперидинальную, морфолинильную, 4-метилпиперазинильную или 1,3-тиазолидинильную группу
Наверх