Гранулы, имеющие ядро, покрытое противогрибковым препаратом и полимером

 

Изобретение относится к фармацевтике. Гранулы включают сахарное ядро размером 710-1180 мкм (16-25 меш), пленочное покрытие из водорастворимого полимера и противогрибкового препарата и защитный покровный слой, где остаточная концентрация дихлорметана ниже 600 ppm. Фармацевтическая лекарственная форма включает указанные гранулы. Осуществляют покрытие сахарных ядер путем распыления на них раствора противогрибкового препарата и водорастворимого полимера в органическом растворителе, состоящем из метиленхлорида и этанола, в грануляторе с псевдоожиженным слоем, сушку полученных ядер с пленочным покрытием в вакууме путем облучения указанных ядер микроволновым или радиочастотным излучением, распыление на высушенные ядра раствора защитного покровного полимера в органическом растворителе, состоящем из метиленхлорида и этанола, в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Изобретение позволяет повысить чистоту продукта. 3 с. и 7 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новым гранулам итраконазола, способу получения указанных гранул и лекарственным формам для перорального введения, включающим терапевтически эффективное количество таких гранул.

Разработка эффективных фармацевтических композиций противогрибковых препаратов на основе азола, таких как итраконазол, в значительной мере затрудняется тем фактом, что указанные противогрибковые препараты обладают только незначительной растворимостью в воде. Растворимость и биодоступность указанных соединений можно увеличить при комплексообразовании с циклодекстринами или их производными, как описано в WO 85/02767 и патенте США 4764604.

В WO 94/05263, опубликованной 17 марта 1994, раскрываются гранулы, имеющие сахарное ядро размером 25-30 меш (600-710 мкм), покрытое противогрибковым препаратом на основе азола, более определенно итраконазолом (или саперконазолом), и полимером, более определенно, гидроксипропилметилцеллюлозой. Покрытые защитным покровным слоем сахарные ядра относятся к гранулам. Примерно 460 мг гранул, что эквивалентно 100 мг итраконазола, помещаются в твердую желатиновую капсулу (размер 0), пригодную для перорального введения. Во многих странах капсулы имеются в продаже под торговой маркой Sporanox^тм. Противогрибковый препарат на основе азола легко высвобождается на поверхности покрытых гранул, что приводит к лучшей биодоступности по сравнению с ранее известными лекарственными формами противогрибковых препаратов на основе азола для перорального введения.

Для приготовления покрытых гранул, описанных в WO 94/05263, требуются специальные методики и специальное оборудование на специально построенном заводе. Действительно, гранулы, описанные в предыдущем уровне техники, готовятся довольно сложным способом, требующим большого количества манипуляций. Вначале готовится раствор препарата пленочного покрытия путем растворения соответствующих количеств противогрибкового препарата и гидрофильного полимера, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), в подходящей системе растворителей. Подходящая система растворителей включает смесь метиленхлорида и спирта. Указанная смесь будет включать, по меньшей мере, 50% по массе метиленхлорида, действующего в качестве растворителя для препарата пленочного покрытия. Поскольку гидроксипропилметилцеллюлоза полностью не растворяется в метиленхлориде, необходимо добавить, по меньшей мере, 10% спирта. Затем сахарные ядра размером 25-30 меш покрываются препаратом в грануляторе с псевдоожиженным слоем, снабженным в днище вкладышем для распыления. Требуется не только тщательно регулировать скорость распыления, но также критическим является контроль температуры в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Следовательно, для способа необходимо большое количество контролирующих устройств для того, чтобы воспроизводимо получать продукт хорошего качества. Кроме того, для этой методики необходимо адекватно решить вопрос о выделении остаточных органических растворителей, таких как метиленхлорид и метанол или этанол, присутствующих в оболочке. Для того чтобы удалить любые растворители, которые могут оставаться в покрытом препаратом промежуточном продукте, требуется стадия вакуумной сушки. Затем на высушенные ядра с пленочным покрытием наносится защитная оболочка.

В WO 94/05263 поясняется, что размер ядер имеет существенное значение. С одной стороны, если ядра слишком большие, имеется меньшая площадь поверхности для нанесения пленочного слоя препарата, что приводит к более толстым пленочным слоям. Это приводит к проблемам в производственном процессе, поскольку необходима стадия интенсивной сушки для снижения остаточного содержания растворителей в покровном слое. Условия интенсивной сушки могут отрицательно повлиять на растворение препарата из гранул и, следовательно, они должны строго контролироваться во время производственного процесса. С другой стороны, небольшие ядра имеют большую общую поверхность, доступную для покрытия, что приводит к более тонким пленочным покрытиям. Следовательно, можно использовать стадию значительно менее интенсивной сушки для снижения остаточного содержания растворителей. Ядра, которые были слишком малы, например размером 500-600 мкм (30-35 меш), однако, имели такой недостаток, что они показывали значительную тенденцию к агломерации во время процесса покрытия. Следовательно, было сделано заключение, что ядра размером 600-710 мкм (25-30 меш) представляли оптимальный размер, где ни агломерация, ни стадия интенсивной сушки не затрудняли способ.

Было бы очень желательно иметь доступ к фармацевтическим лекарственным формам, включающим покрытые препаратом ядра, где ядра являются сравнительно крупными, 710-1180 мкм (25-16 меш), в частности 710-1000 мкм (25-18 меш) и особенно 710-850 мкм (25-20 меш), и где остаточное содержание растворителей в указанных покрытых препаратом ядрах находится в пределах, установленных Международной конференцией по гармонизации (ICH) [ICH Тема Q3C Примеси: остаточные растворители (CPMP/ICH, 283/95), действует с марта 1998]. Там оба, дихлорметан и метанол, относятся к растворителям класса 2, присутствие которых в фармацевтических продуктах должно быть ограничено; их соответственное разрешенное суточное воздействие (PDE) составляет 6 и 30 мг/день; их соответственные пределы концентраций в фармацевтических лекарственных формах равняются 600 ppm и 3000 ppm.

Как указывалось ранее, достичь этих значений остаточного содержания растворителей в гранулах со сравнительно крупным ядром и относительно толстым пленочным слоем препарата/ полимера является затруднительным. Поскольку пленка из препарата становится толще, требуется больше времени для диффузии наружу остаточного растворителя. Скорость диффузии растворителя пропорциональна градиенту его концентрации, отсюда следует, что снижение давления будет помогать снизить остаточное содержание растворителя.

Однако в то же время пониженное давление снижает эффективность передачи тепла к покрытым препаратом гранулам, когда используются обычные методы нагревания и, таким образом, замедляется испарение остаточных растворителей. Настоящее изобретение раскрывает способ эффективной передачи тепла к покрытым пленочным покрытием ядрам при низком давлении, давая возможность тем самым получать покрытые пленочным покрытием ядра, которые удовлетворяют вышеупомянутым указаниям, изданным ICH. Впервые способ позволяет получать относительно большие гранулы, согласующиеся с новейшими международными пределами остаточных растворителей в фармацевтических продуктах.

Итраконазол, или (±)-цис-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-1,3-диоксолан-4-ил] метокси] фенил]-1-пиперазинил]фенил] -2,4-дигидро-2-(1-метилпропил)-3Н-1,2,4-триазол-3-он, является противогрибковым препаратом с широким спектром действия, разработанным для перорального, парентерального и местного применения и раскрывается в патенте США 4267179. Его дифторсодержащий аналог, саперконазол, или (±)-цис-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-[1Н-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-1,3-диоксолан-4-ил] метокси] фенил] -1-пиперазинил] фенил] -2,4-дигидро-2-(1-метоксипропил)-3Н-1,2,4-триазол-3-он, обладает улучшенной активностью против Aspergillus spp, и раскрывается в патенте США 4916134. Как итраконазол, так и саперконазол состоят из смеси четырех диастереоизомеров, получение и применение которых раскрывается в WO 93/19061; диастереоизомеры итраконазола и саперконазола обозначаются [2R-[2α, 4α, 4(R*)]], [2R-[2α, 4α, 4(S*)]], [2S-[2α, 4α, 4(S*)] ] и [2S-[2α, 4α, 4(R*)] ] . Термин "итраконазол", как используется ниже, следует интерпретировать широко, и он включает свободное основание и фармацевтически приемлемые аддитивные соли итраконазола или одного из его стереоизомеров, или смеси двух или трех его стереоизомеров. Предпочтительным соединением итраконазола является (±)-(цис)-форма свободного основания. Кислые аддитивные соли можно получить реакцией свободного основания с соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например соляная и бромистоводородная кислота; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и тому подобное, или органические кислоты такие, например, как уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропионовая, 2-оксопропионовая, этандионовая кислота, пропандионовая кислота, бутандионовая кислота, (Z)-бутендионовая кислота, (Е)-бутендионовая кислота, 2-гидроксибутандионовая кислота, 2,3-дигидроксибутандионовая кислота, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная и 4-амино-2-гидроксибензойная и подобные кислоты.

Можно отметить, что терапевтически эффективные уровни итраконазола в плазме крови можно легко поддерживать в течение, по меньшей мере, 24 часов, поскольку период его полураспада довольно большой. Условием является то, что итраконазол должен достичь плазмы крови. Всасывание растворенного итраконазола из желудка само по себе не является проблемой. Таким образом, нет нужды в лекарственной форме итраконазола с длительным высвобождением, форма с немедленным высвобождением выполняет свою задачу. Другими словами, основная проблема при введении итраконазола в терапевтически эффективных количествах прежде всего связана с обеспечением того, чтобы достаточное количество итраконазола осталось в растворе в течение достаточно длительного периода времени, чтобы позволить ему попасть в кровоток и не превратиться в форму, которая не является легко биодоступной, в частности в кристаллический итраконазол (который образуется, когда итраконазол осаждается в водной среде).

Неожиданно сейчас было обнаружено, что гранулы крупнее, чем таковые, описанные в WO 94/05263, и где остаточное содержание растворителей находится в пределах, указанных ICH, можно преимущественно производить, несмотря на это. В этих новых гранулах остаточное содержание растворителей снижается при облучении гранул в вакууме микроволновым или радиочастотным излучением. Возможно улучшенную эффективность способа сушки при использовании излучения можно объяснить превосходной передачей тепла; в то время как общепринятое нагревание основывается на передаче энергии при столкновении частиц, облучение непосредственно передает энергию, необходимую для испарения растворителя, к частицам с пленочным покрытием.

Настоящее изобретение также раскрывает фармацевтические композиции итраконазола и водорастворимого полимера, которые можно вводить пациенту, страдающему грибковым заболеванием. Лекарственные формы включают эффективное количество новых гранул, как детально описано ниже.

В частности, настоящее изобретение относится к гранулам, которые включают а) центральное, округлой или сферической формы ядро, имеющее диаметр около 710-1180 мкм (25-16 меш), в частности 710-1000 мкм (25-18 меш) и особенно 710-850 мкм (25-20 меш), b) пленочное покрытие из водорастворимого полимера и противогрибкового препарата и с) защитный покровный полимерный слой, отличающийся тем, что остаточное содержание растворителей в указанных гранулах находится в пределах, установленных Международной конференцией по гармонизации (ICH) [ICT Тема Q3C Примеси: остаточные растворители (CPMP/ICH/ 283/95), действует с марта 1998 г.], т.е. концентрация дихлорметана в указанных гранулах составляет меньше 600 ppm, предпочтительно меньше 300 ppm и наиболее предпочтительно меньше 250 ppm.

Спиртовой сорастворитель, необходимый для нанесения пленочного покрытия препарата на ядра, предпочтительно является этанолом, растворитель 3 класса, в большей степени, чем метанолом, растворитель 2 класса, несмотря на то, что этанол имеет более высокую точку кипения и несколько более высокое скрытое тепловое испарение и, таким образом, для него требуется большая подача энергии, чем для метанола.

Ядра указанных здесь размеров можно получить при просеивании через номинальные стандартные опытные сита, как описано в CRC Handbook, 64^th ed., page F-114. Номинальные, стандартные сита, характеризуются стандартными показателями меш/ширина отверстия (мкм), DIN 4188 (мм), ASTM Е 11-70 (No), Tyler^R (меш) или BS 410 (меш). В этом описании и в формуле изобретения размеры частиц обозначены при обращении к показателю меш/ширина отверстия в мкм и к соответствующему номеру сита в стандартной системе ASTM Е-11-70.

Вещества, пригодные для использования в качестве ядер в гранулах по настоящему изобретению, являются многообразными, при условии, что указанные вещества являются фармацевтически приемлемыми и имеют соответствующие размеры (примерно 16-25 меш, предпочтительно примерно 20-25 меш) и неогнеопасны. Примерами таких соединений являются полимеры, например пластмассы; неорганические вещества, например кремнезем, стекло, гидроксиапатит, соли (хлорид натрия или калия, карбонат кальция или магния) и тому подобное; органические вещества, например активированный уголь, кислоты (лимонная, фумаровая, винная, аскорбиновая и подобные кислоты) и сахариды и их производные. Наиболее подходящими веществами являются сахариды, такие как сахара, олигосахариды, полисахариды и их производные, например глюкоза, рамноза, галактоза, лактоза, сахароза, маннит, сорбит, декстрин, мальтодекстрин, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, крахмалы (кукурузный, рисовый, картофельный, пшеничный, тапиоковый) и подобные сахариды.

Особенно предпочтительным материалом, пригодным для использования в качестве ядер в гранулах по настоящему изобретению, являются сахарные ядра размером 20-25 меш (USP 22/NF XVII, р. 1989), которые состоят из 62,5-91,5% (масса к массе) сахарозы, оставшаяся часть является крахмалом и, возможно, также декстринами и которые являются фармацевтически инертными или нейтральными. Следовательно, эти ядра являются также хорошо известными в этой области в качестве нейтральных гранул.

Гранулы, получаемые на основе сахарных ядер размером 20-25 меш, включают примерно по массе, основываясь на общей массе, гранулы а) от 35 до 60% вещества ядра; b) от 23 до 37% водорастворимого полимера; с) от 15 до 25% противогрибкового препарата и d) от 2 до 4% заделывающего покровного полимера.

Водорастворимым полимером в гранулах по настоящему изобретению является полимер, который имеет кажущуюся вязкость от 1 до 100 мПа•с, будучи растворенным в 2% водном растворе при 20^oС. Например, водорастворимый полимер можно выбрать из группы, включающей - алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза; - гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксибутилцеллюлоза; - гидроксиалкилалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза; - карбоксиалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза; - соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы; - карбоксиалкилалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилэтилцеллюлоза; - эфиры карбоксиалкилцеллюлоз; - крахмалы; - пектины, такие как натриевая соль карбоксиметиламилопектина;
- производные хитина, такие как хитозан;
- полисахариды, такие как альгиновая кислота, ее соли щелочного металла и аммония, каррагенаны, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, аравийская камедь, гуаровая камедь и ксантановая камедь;
- полиакриловые кислоты и их соли;
- полиметакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилата;
- поливиниловый спирт;
- поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом;
- полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид, и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида.

Не перечисленные полимеры, которые являются фармацевтически приемлемыми и имеют соответствующие физико-химические свойства, как определено ранее, в равной степени подходят для получения покрытых препаратом ядер по настоящему изобретению.

Покровный слой препарата предпочтительно включает водорастворимый полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза (Methocel®, Pharmacoat®), метакрилат (Eudragit E®), гидроксипропилцеллюлоза (Klucel®) или поливидон. Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы или НРМС. Указанные НРМС содержат достаточное количество гидроксипропильных и метоксильных групп, чтобы сделать их водорастворимыми. НРМС, имеющие степень замещения метоксильными группами примерно от 0,8 до примерно 2,5 и молярное замещение гидроксипропильными группами примерно от 0,05 до примерно 3,0, обычно являются водорастворимыми. Степень замещения метоксильными группами относится к среднему числу метильных эфирных групп, приходящихся на ангидроглюкозную единицу в молекуле целлюлозы. Молярное замещение гидроксипропильными группами относится к среднему числу молей пропиленоксида, которые реагируют с каждой ангидроглюкозной единицей в молекуле целлюлозы. Гидроксипропилметилцеллюлоза является принятым в США названием для гипромеллозы (смотри Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29^th edition, page 1435). Предпочтительно используется гидроксипропилметилцеллюлоза с низкой вязкостью, т.е. примерно 5 мПа•с, например гидроксипропилметилцеллюлоза 2910, 5 мПа•с. В четырехзначном числе "2910" первые две цифры означают примерный процент метоксильных групп, а третья и четвертая цифры - примерное процентное содержание гидроксипропильных групп. 5 мПа•с является значением, показывающим кажущуюся вязкость 2% водного раствора при 20^oС.

Пригодные НРМС включают таковые, имеющие вязкость примерно от 1 до 100 мПа•с, в частности примерно от 3 до примерно 15 мПа•с, предпочтительно примерно 5 мПа•с. Наиболее предпочтительным типом НРМС, имеющим вязкость 5 мПа•с, является доступная в продаже НРМС 2910 5 мПа•с.

Предпочтительными противогрибковыми препаратами для использования в качестве препаратов в указанном пленочном покрытии препарата являются липофильные противогрибковые азоловые препараты, в частности итраконазол. Оптимальные результаты при растворении получают, когда препарат находится в виде твердой дисперсии или раствора, что может быть подтверждено дифференциальной сканирующей калориметрией.

Соотношение (масса к массе) препарата : полимера находится в пределах от 1: 1 до 1:5, предпочтительно от 1:1 до 1:3. В случае (итраконазола) : (НРМС 2910 5 мПа•с) указанное соотношение может колебаться в пределах примерно от 1: 1 до примерно 1:2 и оптимально равняется примерно 1:1,5 (или 2:3). Соотношение масса-к-массе итраконазола к другим водорастворимым полимерам может определить специалист в этой области путем прямого экспериментирования. Низкий предел определяется практическими соображениями. В самом деле, задавая терапевтически эффективное количество итраконазола (примерно от 50 мг до примерно 300 мг, предпочтительно примерно 200 мг в день), низший предел соотношения определяется максимальным количеством смеси, которое может быть загружено в одну лекарственную форму, приемлемого для практики размера. Когда относительное количество водорастворимого полимера является слишком высоким, абсолютное количество смеси, необходимое для достижения терапевтического уровня, будет слишком высоким для загрузки в одну капсулу или таблетку. Капсулы размера 0 могут содержать примерно 460 мг, минимум 35% от которых составляют ядра, оставшиеся 65% (300 мг) являются максимальным количеством противогрибкового препарата и полимера. Следовательно, низший предел соотношения количества итраконазола и гидроксипропилметилцеллюлозы будет составлять примерно 1:5 (50 мг итраконазола +250 мг водорастворимого полимера).

С другой стороны, если соотношение является слишком высоким, это означает, что количество итраконазола является относительно высоким по сравнению с количеством водорастворимого полимера, тогда возникает риск того, что итраконазол не будет в достаточной мере растворен в водорастворимом полимере, и, таким образом, не будет получена требуемая биодоступность. Верхний предел 1: 1 определяется наблюдениями о том, что при указанном выше соотношении не весь итраконазол растворяется в НРМС. Понятно, что верхний предел 1:1 может быть недооценен для отдельных водорастворимых полимеров. Поскольку это легко установить, но для экспериментов требуется время, то твердые дисперсии с соотношением препарата и полимера больше чем 1:1 также включаются в объем настоящего изобретения.

Пленочное покрытие у гранул, как описано выше, может дополнительно включать один или более фармацевтически приемлемый наполнитель, такой, например, как пластификаторы, вкусовые вещества, окрашивающие соединения, консерванты и тому подобное. Указанные наполнители должны быть инертными, другими словами, они не должны проявлять какой-либо деградации или разложения в производственных условиях.

В наиболее употребительных композициях итраконазола (НРМС 2910 5 мПа•с) количество пластификатора предпочтительно является небольшим, порядка от 0 до 15% (масса к массе), предпочтительно меньше 5% (масса к массе), наиболее предпочтительно 0% (масса к массе). Хотя с другими водорастворимыми полимерами пластификаторы можно использовать в других, часто более высоких количествах. Пригодные пластификаторы являются фармацевтически приемлемыми и включают низкомолекулярные полиспирты, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль, 1,2-бутиленгликоль, 2,3-бутиленгликоль, стиролгликоль; полиэтиленгликоли, такие как диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль; другие полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу ниже 1000 г/моль; полипропиленгликоли, имеющие молекулярную массу ниже 200 г/моль; гликолевые эфиры, такие как монопропиленгликоля моноизопропиловый эфир, пропиленгликоля моноэтиловый эфир, диэтиленгликоля моноэтиловый эфир; пластификаторы типа эфиров, такие как сорбитлактат, этиловый эфир молочной кислоты, бутиловый эфир молочной кислоты, этиловый эфир гликолевой кислоты, аллиловый эфир гликолевой кислоты, и амины, такие как моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, моноизопропаноламин, триэтилентетрамин, 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол, и тому подобное. Из них низкомолекулярные полиэтиленгликоли, этиленгликоль, низкомолекулярные полипропиленгликоли, особенно пропиленгликоль, являются предпочтительными.

Защитный покровный полимерный слой наносится на покрытые препаратом ядра для предупреждения слипания гранул, которое будет оказывать нежелательное действие, проявляющееся в сопутствующем снижении скорости растворения и биодоступности. Предпочтительно используется в качестве защитного покровного полимерного слоя тонкий слой из полиэтиленгликоля (ПЭГ), в частности полиэтиленгликоля 20000 (Macrogol 20000).

Предпочтительные гранулы включают примерно а) от 40 до 43% сахарного ядра; b) от 30 до 35% гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 5 мПа•с; с) от 20 до 25% итраконазола и d) от 2 до 4% полиэтиленгликоля 20000.

Кроме того, гранулы по настоящему изобретению могут дополнительно включать различные добавки, такие как загустители, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, консерванты, комплексообразующие и хелатообразующие соединения, электролиты и другие активные ингредиенты, например противовоспалительные препараты, антибактериальные препараты, дезинфекционные средства или витамины.

Гранулы по настоящему изобретению можно преимущественно включать в различные фармацевтические лекарственные формы. Пригодные лекарственные формы включают эффективное количество противогрибковых гранул, как описано ранее. Предпочтительно гранулы помещаются в твердые желатиновые капсулы так, что количество, равное 100 мг активного ингредиента, находится в лекарственной форме. Например, твердые желатиновые капсулы размера 0 являются пригодными для включения гранул, содержащих от 20 до 25% по массе итраконазола или саперконазола, что эквивалентно примерно 100 мг активного ингредиента.

Гранулы по настоящему изобретению удобно готовить следующим образом. Раствор препарата пленочного покрытия готовят растворением в пригодной системе растворителей соответствующих количеств противогрибкового препарата и водорастворимого полимера. Пригодная система растворителей включает смесь метиленхлорида и спирта, предпочтительно этанола, который может быть денатурированным, например бутаноном. Указанная смесь должна включать, по меньшей мере, 50% по массе метиленхлорида, действующего в качестве растворителя для препарата. Поскольку гидроксипропилметилцеллюлоза полностью не растворяется в метиленхлориде, нужно добавить, по меньшей мере, 10% спирта. Предпочтительно в растворе пленочного покрытия использовать относительно низкое соотношение метиленхлорида/спирта, например соотношение метиленхлорида/этанола в пределах от 75/25 (масса к массе) до 55/45 (масса к массе), в частности примерно 60/40 (масса к массе). Количества твердых веществ, т.е противогрибкового препарата и водорастворимого полимера в растворе покрывающего препарата, находится в пределах от 7 до 10% (масса к массе) и предпочтительно равняется примерно 8,7%.

Способ нанесения пленочного покрытия (в промышленном масштабе) удобно проводить в грануляторе с псевдоожиженным слоем (например, Glatt типа WSG-30 или GPCG-30), снабженным вкладышем Wurster для распыления в днище (например, 18-дюймовым вкладышем Wurster). Разработку способа в лабораторных условиях можно проводить на Glatt типа WSG-1 с 6-дюймовым вкладышем Wurster. Ясно, что параметры процесса зависят от используемого оборудования.

Следует тщательно контролировать скорость распыления. Слишком низкая скорость распыления может вызвать распылительную сушку раствора покрывающего препарата и привести к потере продукта. Слишком высокая скорость распыления будет вызывать переувлажнение с последующей агломерацией. Агломерация является наиболее серьезной проблемой, поэтому первоначально можно использовать низкие скорости распыления, а по мере протекания процесса покрытия и увеличения гранул ее следует увеличить.

Давление воздуха при распылении, с которым наносится раствор покрывающего препарата, также влияет на протекание покрытия. Низкое давление воздуха при распылении приводит к образованию более крупных капель и повышенной тенденции к агломерации. Высокое давление воздуха при распылении может иметь риск протекания распылительной сушки раствора препарата, но это не было найдено проблемой. Следовательно, давление воздуха при распылении может быть установлено на уровнях, близких к максимальным.

Объем воздуха для псевдоожижения можно контролировать, регулируя выпускным, воздушным клапаном аппарата, и его следует установить таким образом, чтобы была получена оптимальная циркуляция гранул. Слишком низкий объем воздуха будет вызывать недостаточное псевдоожижение гранул; слишком большой объем воздуха будет мешать циркуляции гранул за счет противотоков воздуха, развивающихся в аппарате. В настоящем способе оптимальные условия были получены при открытии выпускного воздушного клапана примерно на 50% от максимального и по мере протекания процесса постепенном увеличении его открытия до примерно 60% от максимального.

Способ покрытия преимущественно проводится при использовании температуры на отверстии для впуска воздуха в пределах примерно от 50 до 55^oС. Более высокие температуры могут ускорять процесс, но они имеют такой недостаток, что испарение растворителя происходит так быстро, что покрывающая жидкость не распределяется равномерно по поверхности гранул, приводя к образованию покровного слоя препарата с высокой пористостью. Поскольку увеличивается массовый объем покрытых гранул, то может значительно уменьшиться, до неприемлемых уровней, растворение препарата. Ясно, что оптимальная температура процесса будет дополнительно зависеть от используемого оборудования, природы ядра и противогрибкового препарата, объема партии, растворителя и скорости распыления.

Установленные параметры для оптимального покрытия более детально описываются в примерах ниже. Было обнаружено, что при проведении способа покрытия в этих условиях получаются очень воспроизводимые результаты.

Для того чтобы снизить остаточное содержание растворителей в пленочном покрытии ядра, можно преимущественно высушить в микроволновом вакуумном аппарате, например, как описано в патенте США 4882851 Fitzpatrick Co. of Elmhurst, 111, США. Хорошие результаты можно получить, используя вакуум в пределах примерно от 150 до 400 мбар (15-40 кПа), предпочтительно 200-300 мбар (20-30 кПа). Микроволновую (или радиочастотную) мощность можно прикладывать непрерывно, но предпочтительно в импульсном режиме, как описано в патенте США 5440104. После высушивания ядра с пленочным покрытием можно просеять.

Защитный покровный полимерный слой наносится на покрытые препаратом ядра в грануляторе с псевдоожиженным слоем с вкладышем Wurster для распыления в днище. Защитный покрывающий раствор можно приготовить растворением соответствующего количества защитного покровного полимера в соответствующей системе растворителей. Такой системой является, например, смесь метиленхлорида и спирта, предпочтительно этанола, который может быть денатурированным, например бутаноном. Использованное соотношение метиленхлорида/спирта может быть аналогичным соотношению, используемому в способе покрытия препаратом, и, таким образом, может находиться в пределах примерно от 75/25 (масса к массе) до примерно 55/45 (масса к массе) и, в частности, равняется примерно 60/40 (масса к массе). Количество защитного покровного полимера в защитном покрывающем растворе для распыления может колебаться от 7 до 12 (масса к массе) и предпочтительно составляет примерно 10%. Защитный покрывающий раствор для распыления преимущественно перемешивается во время способа нанесения защитного покрытия. Установленные параметры для проведения этой последней стадии в основном аналогичны тем, которые применяются в способе покрытия препаратом. Соответствующие условия описываются более детально в примерах ниже.

Как способ покрытия препаратом, так и способ защитного покрытия предпочтительно проводится в инертной атмосфере, например, азота. Оборудование для покрытия предпочтительно следует заземлить и обеспечить соответствующей системой для улавливания растворителей, включающей эффективную систему охлаждения.

Покрытые препаратом и покрытые заделывающей оболочкой гранулы можно поместить в твердые желатиновые капсулы, используя обычные автоматические машины для набивки капсул. Пригодное оборудование для заземления и деионизации может преимущественно предупредить развитие электростатических зарядов.

Скорость набивки капсул может повлиять на распределение массы, и ее следует контролировать. Хорошие результаты получаются при эксплуатации оборудования примерно на 75-85% от максимальной скорости, и во многих случаях при работе на полной скорости.

Также предусматриваются фармацевтические лекарственные формы для перорального введения, такие как таблетки, включающие ядра с пленочным покрытием (предпочтительно без заделывающей оболочки). Их можно готовить обычными методами таблетирования с общепринятыми ингредиентами или наполнителями и с обычными машинами для таблетирования. Кроме того, их можно производить при низких затратах. Форма таблеток может быть округлой, овальной или удлиненной. Для того чтобы облегчить пациенту проглатывание крупных лекарственных форм, преимущественно придают таблеткам соответствующую форму. Таблетки, которые можно легко глотать, следовательно, предпочтительно являются в большей степени удлиненной формы, чем округлой. Особенно предпочтительны двояковыпуклые, сплющенные таблетки. Как обсуждается более детально ниже, тонкая пленка на таблетке дополнительно облегчает ее проглатывание.

Таблетки, которые предоставляют мгновенное высвобождение противогрибкового препарата при пероральном введении и которые имеют хорошую биодоступность, сконструированы таким образом, что таблетки быстро распадаются в желудке (немедленное высвобождение) и что ядра с пленочным покрытием, которые высвобождаются при этом, отделяются друг от друга так, что они не слипаются. Таким образом, локальные концентрации противогрибкового препарата остаются низкими, и имеется незначительный шанс того, что препарат будет осаждаться (биодоступность). Желаемый эффект можно получить при гомогенном распределении указанных покрытых препаратом ядер в смеси разрыхляющего агента и разбавителя.

Пригодными разрыхляющими агентами являются те, которые имеют большой коэффициент распространения. Примерами их являются гидрофильные, нерастворимые или слаборастворимые в воде сшитые полимеры, такие как кросповидон (сшитый поливинилпирролидон) и кроскармелоза (натриевая соль сшитой карбоксиметилцеллюлозы). Количество разрыхляющего агента в таблетках с немедленным высвобождением по настоящему изобретению может преимущественно колебаться примерно от 3 до, примерно 15% (масса к массе) и предпочтительно равняется примерно от 7 до 9%, в частности примерно 8,5% (масса к массе). Это количество больше в таблетках, чем обычно, для гарантии того, что покрытые препаратом ядра распределятся в большом объеме содержимого желудка при заглатывании. В результате того, что разрыхляющие агенты по своей природе дают композиции с длительным высвобождением при их использовании в большом количестве, выгодно разбавлять их инертным веществом, называемым разбавителем или наполнителем.

Разнообразные вещества можно использовать в качестве разбавителей или наполнителей. Примерами являются высушенные распылением или безводные лактоза, сахароза, декстроза, маннит, сорбит, крахмал, целлюлоза (например, микрокристаллическая целлюлоза Avicel^тм), дигидрат или безводный двухосновный кальцийфосфат и другие известные в этой области и их смеси. Предпочтительной является имеющаяся в продаже высушенная распылением смесь лактозы моногидрата (75%) с микрокристаллической целлюлозой (25%), которая имеется в продаже под торговой маркой Microcelac^тм. Количество разбавителя или наполнителя в таблетках может соответственно колебаться примерно от 20 до примерно 40% (масса к массе) и предпочтительно находится в пределах примерно от 25 до примерно 32% (масса к массе).

Таблетка может включать разнообразные один или более других общепринятых наполнителей, таких как связующие вещества, буферные агенты, смазывающие вещества, скользящие вещества, загустители, подсластители, вкусовые вещества и окрашивающие соединения. Некоторые наполнители могут служить многим целям.

Смазывающие и скользящие вещества можно использовать в производстве некоторых лекарственных форм, и они обычно будут использоваться при изготовлении таблеток. Примерами смазывающих и скользящих веществ являются гидрогенизированные растительные масла, например гидрогенизированное масло семян хлопчатника, стеарат магния, стеариновая кислота, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, коллоидный кремнезем, тальк, их смеси и другие известные в этой области. Вызывающими интерес смазывающими и скользящими веществами являются стеарат магния и смеси стеарата магния с коллоидным кремнеземом. Предпочтительным смазывающим веществом является гидрогенизированное масло типа I (микронизированное), наиболее предпочтительно гидрогенизированное дезодорированное масло семян хлопчатника (имеющееся в продаже от Karlshamns в виде Akofine NF^тм (ранее называвшееся Sterotex^тм). Смазывающие и скользящие вещества обычно составляют от 0,2 до 7,0% от общей массы таблетки.

К таблеткам по настоящему изобретению можно добавлять другие наполнители, такие как окрашивающие соединения и пигменты. Окрашивающие соединения и пигменты включают двуокись титана и краски, пригодные для пищевых продуктов. Окрашивающее соединение является необязательным ингредиентом в таблетке по настоящему изобретению, но когда используется, окрашивающее соединение может присутствовать в количестве до 3,5%, основываясь на общей массе таблетки.

Вкусовые вещества являются необязательными в композиции и могут быть выбраны из синтетических ароматизирующих масел и вкусовых ароматизаторов или натуральных масел, экстрактов листьев растений, цветов, фруктов и так далее и их комбинаций. Они могут включать коричное масло, винтергреновое масло, масла из перечной мяты, лавровое масло, анисовое масло, эвкалипт, тимьяновое масло. Также в качестве вкусовых веществ пригодными являются ванилин, масло из цитрусовых, включая лимон, апельсин, виноград, лайм и грейпфрут, и фруктовые эссенции, включая яблоко, банан, грушу, персик, клубнику, малину, вишню, сливу, ананас, абрикос и так далее. Количество вкусового вещества может зависеть от ряда факторов, включая желаемый органолептический эффект. Обычно вкусовое вещество будет присутствовать в количестве примерно от 0 до примерно 3% (масса к массе).

Как известно в этой области, таблеточные композиции можно подвергнуть сухому или влажному гранулированию перед таблетированием. Способ таблетирования сам по себе является так или иначе стандартным и легко осуществляется на практике формированием таблетки из желаемой композиции или смеси ингредиентов в соответствующую форму, используя обычный пресс для таблетирования.

Таблетки по настоящему изобретению можно дополнительно покрыть пленкой для улучшения вкуса, для обеспечения легкого проглатывания и изящного внешнего вида. В этой области известны многие пригодные полимерные вещества для пленочного покрытия. Предпочтительным веществом для пленочной оболочки является гидроксипропилметилцеллюлоза НРМС, особенно НРМС 2910 5 мПа•с. Также здесь можно использовать другие пригодные полимеры, образующие пленку, включая гидроксипропилцеллюлозу и сополимеры акрилата-метакрилата. Помимо полимера, образующего пленку, пленочная оболочка может дополнительно включать пластификатор (например, пропиленгликоль) и необязательно пигмент (например, двуокись титана). Суспензия пленочной оболочки также может включать тальк в качестве антисклеивающего средства. В таблетках с немедленным высвобождением по изобретению пленочная оболочка является небольшой и при выражении в массе составляет меньше чем примерно 3,5% (масса к массе) от общей массы таблетки.

Предпочтительными лекарственными формами являются те, в которых масса покрытых препаратом ядер находится в пределах от 40 до 60% от общей массы всей лекарственной формы, таковая для разбавителя колеблется в пределах от 20 до 40% и таковая для разрыхляющего агента колеблется в пределах от 3 до 10%, остаток приходится на один или более наполнителей, описанных выше.

В качестве примера лекарственной формы для перорального введения, включающей 100 мг итраконазола, может быть представлен следующий состав:
сахарные ядра 710-850 мкм (20-25 меш/192 мг),
итраконазол (100 мг),
НРМС 2910 5 мПа•с (150 мг),
микрокристаллическая целлюлоза (452 мг),
гидрогенизированное растительное масло тип I микронизированное (6 мг).

Используя параметры способа, описанные выше, можно получить удобный воспроизводимый производственный способ получения гранул, включающих ядро размером 20-25 меш, пленочное покрытие, состоящее из противогрибкового препарата и водорастворимого полимера, и тонкий защитный покровный полимерный слой. Фармакокинетические исследования показывают, что полученные таким образом гранулы имеют превосходные свойства в отношении растворения и биодоступности.

Предпочтительными лекарственными формами по настоящему изобретению являются те, из которых, по меньшей мере, 85% доступного итраконазола растворяется в течение 60 мин, когда лекарственная форма, эквивалентная 100 мг итраконазола, тестируется, как излагается в USP тесте <711> в аппарате для растворения USP-2 в условиях, по меньшей мере, точно соответствующих следующим: 900 мл искусственного желудочного сока (1,8 г NaCl, 6,3 мл концентрированной НСl и 9 г полисорбата 20, разбавленных дистиллированной водой до 900 мл), 37^oС при скорости вращения мешалки 100 об/мин. Можно сказать, что капсулы, удовлетворяющие предыдущему определению, имеют Q>85% (60'). Предпочтительно капсулы по настоящему изобретению будут растворяться быстрее и имеют Q>85% (30').

Пример.

a) Раствор итраконазола для распыления 1
В сосуд из нержавеющей стали (10 л) загрузили метиленхлорид (4,722 кг) и этанол (3,147 кг) через фильтр (5 мк). При перемешивании добавили итраконазол (300 г) и гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 5 мПа•с (450 г). Перемешивание раствора итраконазола для распыления продолжали до полного растворения.

b) Защитный покрывающий раствор для распыления
В сосуд из нержавеющей стали (5 л) загрузили метиленхлорид (291,6 г) и этанол (194,4 г) при перемешивании. Добавили полиэтиленгликоль 20000 (Macrogol 20000) (54 г) и раствор перемешивали, пока он не стал гомогенным.

c) Способ нанесения покрытия препаратом
В гранулятор с псевдоожиженным слоем (Glatt, тип WSG 1), снабженный вкладышем Wurster (донное распыление), загрузили сахарные ядра размером 710-850 мкм (20-25 меш) (575 г). Ядра нагрели сухим воздухом с температурой примерно 50^oС. Объем воздуха для псевдоожижения контролировали открытием выпускного воздушного клапана примерно до 45% от его максимума. Раствор итраконазола для распыления затем распылили на ядра, движущиеся в аппарате. Раствор распыляли со скоростью подачи примерно 15 г•мин^-1 при давлении воздуха при распылении примерно 1,9-2,0 бар (0,19-0,2 мПа). Когда процесс распыления был завершен, покрытые ядра высушили при дополнительной подаче сухого воздуха с температурой 60^oС в течение 2 мин. Ядрам с пленочным покрытием затем дали охладиться в аппарате при подаче сухого воздуха с температурой 20-25^oС в течение примерно от 10 до 20 мин. Аппарат разгрузили и ядра с пленочным покрытием собрали и хранили в цилиндре из нержавеющей стали.

d) Микроволновая сушка
Для того чтобы снизить остаточное содержание растворителей, покрытые ядра затем перенесли в вакуумный процессор (Gral 25), снабженный микроволновым генератором (Collette) и облучали в течение 1 ч при 25 кПа и от 1 до 1,2 кВт. Гранулы перемешивали каждые три минуты, чтобы получить гомогенную сушку.

e) Способ нанесения защитного покрытия
Высушенные покрытые ядра вновь поместили в гранулятор с псевдоожиженным слоем, снабженным вкладышем Wurster, и нагрели сухим воздухом с температурой примерно 50^oС. Защитный покрывающий раствор для распыления затем распылили на покрытые ядра, движущиеся в аппарате. Раствор распыляли со скоростью подачи примерно 15 г•мин^-1 при давлении воздуха при распылении примерно 1,6 бар (0,16 мПа). Когда процесс распыления был завершен, гранулы высушили при дополнительной подаче сухого воздуха с температурой 60^oС в течение 4 мин. Покрытым ядрам затем дали охладиться в аппарате при подаче сухого воздуха с температурой 20-25^oС в течение примерно от 5 до 15 мин. Гранулы выгрузили из аппарата и хранили в пригодных контейнерах.

f) Заполнение капсул
Покрытые защитным полимерным слоем гранулы набили в твердые желатиновые капсулы (размер 0), используя стандартные автоматические машины для заполнения капсул (например, Model GFK-1500, Höfflinger and Karg, Германия). Для того чтобы получить капсулы с хорошим распределением массы, скорость заполнения капсул уменьшили примерно до 75-85% от максимальной скорости. В каждую капсулу загрузили примерно 460 мг ядер, что эквивалентно примерно 100 мг итраконазола. Используя параметры способа, описанные выше, получили твердые желатиновые капсулы со 100 мг итраконазола, которые отвечали всем требованиям, в частности техническим условиям в отношении растворения.

g) Свойства растворения
В условиях in vitro провели опыты по растворению с капсулами, содержащими 100 мг итраконазола. Среда представляла собой 900 мл искусственного желудочного сока (1,8 г NaCl, 6,3 мл концентрированной НСl и 9 г полисорбата 20, разбавленных дистиллированной водой до 900 мл) при 37^oС в аппарате 2 (USP 23, <711>, Dissolution, p. 1791-1793 (мешалка, 100 об/мин).

h) Приготовление таблеток
Следуя методике, описанной ранее, приготовили партию гранул, имеющих соотношение масса к массе (итраконазола): (НРМС 2910, 5 мПа•с)=1:1,5. 460 мг гранул (включающих 192 мг сахарных ядер размером 710-850 мкм; 100 мг итраконазола и 150 мг полимера) смешали с 452 мг микрокристаллической целлюлозы и 6 мг гидрогенизированного растительного масла типа 1 (микронизированного) и спрессовали на Exenterpress Courtois 27, получая таблетку, имеющую номинальную массу 900 мг.

i) Сравнение с гранулами, высушенными с использованием обычного нагревания
Партию гранул, приготовленных, как описано в параграфе с), тестировали на остаточное содержание дихлорметана перед высушиванием и после высушивания при 60^oС в течение 8, 24, 32 и 48 ч в вакуумной барабанной сушилке (25 кПа).

Условие - Концентрация дихлорметана (ррm)
Перед высушиванием - 2550
60^oС, 8 ч - 2160
60^oС, 24 ч - 1710
60^oС, 32 ч - 1530
60^oС, 48 ч - 1310
Пробы гранул, высушенных следуя методике параграфа d), дали следующие данные.

Условие - Концентрация дихлорметана (ррm)
Перед высушиванием - 2550
1 ч - <250л

Формула изобретения

1. Гранула, включающая а) центральное, округлой или сферической формы ядро, имеющее диаметр примерно от 710 до 1180 мкм (16-25 меш.), b) пленочное покрытие из водорастворимого полимера и противогрибкового препарата и с) защитный покровный полимерный слой, отличающаяся тем, что остаточная концентрация дихлорметана в упомянутой грануле меньше чем 600 ч./млн.

2. Гранула по п.1, включающая по массе, по отношению к общей массе гранулы: а) от 35 до 60% вещества ядра, b) от 23 до 37% водорастворимого полимера, с) от 15 до 25% противогрибкового препарата, и d) от 2 до 4% защитного покровного полимера.

3. Гранула по п.2, где материалом ядра является сахарное ядро размером 710-850 мкм (20-25 меш.), водорастворимым полимером является гидроксипропилметилцеллюлоза и противогрибковым препаратом является итраконазол.

4. Гранула по п.3, где соотношение по массе противогрибкового препарата: водорастворимого полимера составляет от 1:1 до 1:2.

5. Гранула по п.2, где защитным покровным полимером является полиэтиленгликоль.

6. Гранула по п.3, включающая а) от 40 до 43% сахарного ядра, b) от 30 до 35% гидроксипропилметилцеллюлозы, вязкость 5 мПа·с, с) от 20 до 25% итраконазола или саперконазола, и d) от 2 до 4% полиэтиленгликоля со средней молекулярной массой 20000.

7. Фармацевтическая лекарственная форма, включающая гранулы с эффективным количеством противогрибкового препарата по любому из пп.1-6.

8. Лекарственная форма по п.7, где лекарственная форма представляет собой твердую желатиновую капсулу.

9. Способ получения гранул по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что а) покрытие сахарных ядер осуществляют путем распыления на них раствора противогрибкового препарата и водорастворимого полимера в органическом растворителе, состоящем из метиленхлорида и этанола в грануляторе с псевдоожиженным слоем, снабженном вкладышем для донного распыления, b) полученные ядра с пленочным покрытием сушат в вакууме путем облучения указанных ядер микроволновым или радиочастотным излучением, и с) распыляют на высушенные с пленочным покрытием ядра раствор защитного покровного полимера в органическом растворителе, состоящем из метиленхлорида и этанола, в грануляторе с псевдоожиженным слоем, снабженном вкладышем для донного распыления.

10. Гранула по п.1, полученная способом по п.9.