Ингибиторы тромбина

Авторы патента:

ЛИ Коо (KR)

ДЗУНГ Вон Хиук (KR)

ПАРК Чеол Вон (KR)

ЛИ Санг Коо (KR)

ЛИ Сун Хва (KR)

ПАРК Хее Донг (KR)

C07K5/06 - дипептиды

C07D417/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D413/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D409/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D407/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D403/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

A61P7/02 - антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов

A61K38/05 - дипептиды

A61K31/40 - содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

A61K31/397 - содержащие четырехчленные кольца, например азетидин

Изобретение относится к соединениям формулы I, значения радикалов определены в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения по изобретению являются ингибиторами тромбина и могут использоваться для модулирования функционирования тромбина, а также в качестве антикоагулянтов. Соединения также обладают высокой биологической доступностью. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)а

Формула изобретения

1. Соединение, имеющее формулу I

и его фармацевтически приемлемые соли,

где n равно 1, 2 или 3;

А обозначает водород, C₁-С₆-алкил, -SO₂R¹, -SO₃R¹, -CO₂R² или -(CH₂)_mCO₂R¹, где R¹ обозначает водород, C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, -(СН₂)_mарил или –NR³R⁴; R² обозначает C₁-С₆-алкил или C₁-С₆-алкенил; m равно 1, 2 или 3; где арил обозначает фенил и R³ и R⁴ независимо означают водород, C₁-С₆-алкил или С₃-С₇-циклоалкил;

В обозначает водород или C₁-С₆-алкил;

С и D независимо означают водород, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя галогенами, или С₃-С₇-циклоалкил;

Е обозначает

или

где X обозначает S, О или NR⁵;

Y и Z независимо означают N или CR⁶, где

R⁵ обозначает водород или С₁-С₄-алкил; R⁶ обозначает водород или С₁-С₄-алкил;

F обозначает -С(NН)N(R⁷)₂, -C(NH₂)NN(R⁷)₂ или CH₂N(R⁷), где R⁷ обозначает водород;

при условии, что, когда Е обозначает

и F обозначает -C(NH)N(R⁷)₂, исключены соединения,

где n равно 1 или 2;

А обозначает водород, C₁-С₆-алкил, SO₂R', -CO₂R² или -(СH₂)_mСО₂R¹; R¹ обозначает водород или C₁-С₆-алкил; R² обозначает C₁-С₆-алкил; R⁵ и R⁶ одновременно не обозначают водород;

В обозначает водород;

С и D независимо означают фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя галогенами, или С₃-С₇-циклоалкил.

2. Соединение по п.1, где А выбран из группы, включающей водород, -SO₂R¹, -SO₃Н, -CO₂R² и -(CH₂)_mCO₂R¹, где m, R¹ и R² такие, как указано в п.1.

3. Соединение по п.2, где А выбран из группы, включающей -SO₂NR³R⁴ и -(CH₂)_mCO₂R¹, где m, R¹, R³ и R⁴ такие, как указано в п.1.

4. Соединение по п.2, где А выбран из группы, включающей водород, -SO₂R¹, -CO₂R², -(СН₂)_mСO₂Н и -(СН₂)_mСO₂(С₁-С₆-алкил), где m равно 1 или 2, и R¹обозначает C₁-С₆-алкил, -(СН₂)_mарил или -NR³R⁴, где R³ и R⁴ такие, как указано в п.1.

5. Соединение по п.1, где С и D независимо выбраны из фенила, незамещенного или замещенного одним или двумя галогенами, или циклогексила.

6. Соединение по п.5, где С и D независимо выбраны из фенила или циклогексила.

7. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, включающей

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-аминометил-2-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L,-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидразоно-2-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-аминометил-2-тиенил)метил]амид,

N-бензилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-трет-бутоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-3,4-дихлорфенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-дициклогексилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-аминометил-2-тиенил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидразоно-3-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-аминометил-3-тиенил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-тиенил)метил]амид,

N-циклогексилсульфамоил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-аллилоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-бензилсульфонил-D-циклогексилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-циклогексилсульфамоил-D-циклогексилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфамоил-D-циклогексилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-циклогексилглицинил-L-пролил-[(5-амидино-3-тиенил)метил]амид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-мeтил-N-кapбoкcимeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo2-тиенил)метил]амид,

N-гидроксисульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-aзeтидин-2-кapбoкcил-[(5-aмидинo-2-тиeнил)метил]амид,

N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-5-мeтил-2-тиенил)метил]амид,

N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-{(5-амидино-2-фуранил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-фуранил)метил]амид,

N-aминocyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-3-фypaнил)мeтил]aмид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-тиазолил)метил]амид,

N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-1-метил-2-пирролил)метил]амид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-тиенил)метил]амид,

N-кapбoкcимeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-2-тиaзoлил)мeтил]aмид,

N-(2-кapбoкcиэтил)-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиeнил)мeтил]aмид,

N-Вос-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидразоно-2-тиенил)метил]амид,

D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидразоно-2-тиенил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-азетидин-2-карбоксил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-(2-карбоксиэтил)-D-дифенилаланил-L-азетидин-2-карбоксил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-(3-кapбoкcипpoпил)-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиeнил)мeтил]aмид,

N-мeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиeнил)мeтил]aмид,

N-фенил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-[(N,N-диэтилкарбоксамидо)метил]-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-[(N,N-диэтилкapбoкcaмидo)этил]-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиенил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиазолил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-тиазолил)метил]амид,

N-aминocyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-2-тиaзoлил)мeтил]aмид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-5-тиазолил)метил]амид,

N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиaзoлил)мeтил]aмид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-тиазолил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-тиазолил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-5-тиазолил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиазолил)метил]амид,

N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-4-тиaзoлил)мeтил]aмид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-тиазолил)метил]амид,

N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-5-тиaзoлил)мeтил]aмид,

N-кapбoкcимeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиaзoлил)мeтил]aмид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-тиазолил)метил]амид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-5-тиазолил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-оксазолил)метил]амид,

N-aминocyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-4-oкcaзoлил)мeтил]aмид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-оксазолил)метил]амид,

N-aминocyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-5-oкcaзoлил)мeтил]aмид,

N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-oкcaзoлил)мeтил]aмид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-оксазолил)метил]амид,

N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-2-oкcaзoлил)мeтил]aмид,

N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-5-oкcaзoлил)мeтил]aмид,

N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-oкcaзoлил)мeтил]aмид,

N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-4-oкcaзoлил)мeтил]aмид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-оксазолил)метил]амид,

N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-5-oкcaзoлил)мeтил]aмид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-оксазолил)метил]амид,

N-кapбoкcимeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-4-oкcaзoлил)мeтил]aмид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-оксазолил)метил]амид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-5-оксазолил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-изоксазолил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-изоксазолил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-изоксазолил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-изоксазолил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-изоксазолил)метил]амид,

N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-2-изoкcaзoлил)мeтил]aмид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-изоксазолил)метил]амид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-изоксазолил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-пиразолил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-пиразолил)метил]амид,

N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-2-пиpaзoлил)мeтил]aмид,

N-кapбoкcимeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-2-пиpaзoлил)мeтил]aмид,

N-aминocyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-пиppoлил)мeтил]aмид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-пирролил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-пирролил)метил]амид,

N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-пиppoлил)мeтил]aмид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-пирролил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-пирролил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-пирролил}метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-пирролил)метил]амид,

N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-3-пиppoлил)мeтил]aмид,

N-кapбoкcимeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-пиppoлил)мeтил]aмид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-пирролил)метил]амид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-пирролил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-бис-(пара-метоксифенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-бис-(пара-метоксифенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-мeтoкcикapбoнил-D-биc-(пapa-мeтoкcифeнил)aлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиенил)метил]амид,

N-карбоксиметил-D-бис-(пара-метоксифенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-бис-(пара-аминофенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-бис-(пара-аминофенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-бис-(пара-аминофенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-карбоксиметил-D-бис-(пара-аминофенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-бис-(пара-хлорфенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-бис-(пара-хлорфенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-бис-(пара-хлорфенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-кapбoкcимeтил-D-биc-(пapa-xлopфeнил)aлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиенил)метил]амид,

N-(тpeт-бyтoкcикapбoнил)мeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиенил)метил]амид,

N-(трет-бутоксикарбонил)метил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-гидроксиамидино-2-тиенил)метил]амид,

N-[2-(метоксикарбонил)этил]-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-гидроксиамидино-2-тиенил)метил]амид,

N-(метоксикарбонил)метил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-гидроксиамидино-2-тиенил}метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дициклогексилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-мeтилcyльфoнил-D-дициклoгeкcилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиeнил)мeтил]aмид,

N-кapбoкcимeтил-D-дициклoгeкcилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиeнил)мeтил]aмид,

и их фармацевтически приемлемые соли.

8. Способ модуляции тромбина, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по п.1.

9. Способ по п.8, представляющий собой ингибирование тромбина.

Приоритет по пунктам и признакам:

29.12.1998 - по пп.1-9;

14.08.1999 - по пп.1-9 (уточнение радикалов).

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92

Изобретение относится к средству для ингибирования адгезии, или миграции лейкоцитов, или ингибирования VLA-4-рецептора, представляющему собой гетероциклы общей формулы (I), где W означает R1-A-C (R13), Y означает карбонил, Z означает N(R0), А означает двухвалентный остаток фенилена, двухвалентный (С1-С6)-алкиленовый остаток, В означает двухвалентный (С1-С6)-алкиленовый остаток, который может быть замещен (С1-С8)-алкилом, D означает C(R2) (R3), E означает R10CO, R и R0 независимо друг от друга означают водород, в случае необходимости замещенный (С6-С14)-арил, в случае необходимости замещенный гетероарил, в случае необходимости замещенный в арильном остатке (С6-С14)-арил-(С1-С6)-алкил или в случае необходимости замещенный в гетероарильном остатке гетероарил-(С1-С6)-алкил, R1 означает водород, Гет, остаток R28N (R21)-C(O)-, R2 означает водород, R3 означает CONHR4, R11NH, R4 означает (С1-С28)-алкил, который при необходимости может быть одно- или многократно замещен одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда гидроксикарбонила, (C1-С6)-алкоксикарбонила и R5, R5 означает в случае необходимости замещенный (С6-С14)-арил, R10 означает гидроксил или (С1-С6)-алкокси, R11 означает R12CO, R12 означает R15-O-, R13 означает (С1-С6)-алкил, R15 означает R16-(С1-С6)-алкил, R16 означает 7-12-членный бициклический или трициклический остаток, насыщенный или частично ненасыщенный и который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными (С1-С4)-алкильными остатками, R21 означает водород, R28 означает R21, Гет означает моно- или полициклический, 4-14-членный, ароматический или неароматический цикл, который может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, b, с, d и f независимо друг от друга означают 0 или 1, однако одновременно не могут означать нуль, е, g и h независимо друг от друга означают 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, а также их физиологически приемлемых солей

Способ получения n2-(1(s)-карбокси-3-фенилпропил)-l-лизил- l- пролина // 2220152

Изобретение относится к простому, эффективному способу получения N2-(1(S)-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил-L-пролина (2), который включает первую стадию осуществления щелочного гидролиза N2-(1(S)-алкоксикарбонил-3-фенилпропил)-N6-трифторацетил-L-лизил-L-пролина (1) в смешанном растворе, состоящем из воды и гидрофильного органического растворителя с использованием неорганического основания в количестве n молярных эквивалентов (n3) на моль вышеуказанного соединения (1), вторую стадию нейтрализации продукта гидролиза при использовании неорганической кислоты в количестве от (n-1) до n молярных эквивалентов (n3) и удаления неорганической соли, получаемой при ее осаждении из системы растворителей, пригодной для уменьшения растворимости неорганической соли, и третью стадию - кристаллизацию соединения (2), присутствующего в смеси после удаления неорганической соли, из системы растворителей в его изоэлектрической точке и тем самым извлечение соединения (2) в форме кристаллов, при этом соли, содержащие соль органической кислоты - производную трифторуксусной кислоты, остаются в растворенном состоянии в маточном растворе

Производные оксадиазола, тиадиазола или триазола, являющиеся ингибиторами сериновых протеаз, и содержащие их фармацевтические композиции // 2217436

Изобретение относится к соединениям формулы (1), где Х и Y - N или О; R1 - замещенный алкил, замещенный арилалкил или циклоалкилалкил; R2 и R3 - Н или алкил; А - -С(O)-, -ОС(O)-, -S(O)2-; R4 - алкил, циклоалкил или (С5-С12)арил; соединениям формулы (2), где Х и Y - О, S или N; R1 - алкил, необязательно замещенный арилалкил; R2 и R3 - Н или алкил; В - -С(O)-; R6 - заместитель, включающий систему конденсированных гетероциклических колец; и соединениям формулы (3), где Х и Y - О, S или N; R1 - алкил, алкилциклоалкил, (С5-С12)арилалкил, (C5-С12)арил; R2 и R3 - Н или алкил; R2' и R3' - Н; R11, R12 и Е вместе образуют моно- или бициклическое кольцо, которое может содержать гетероатомы

Гетероциклические производные глицил-бета-аланина в качестве антагонистов витронектина // 2215746

Изобретение относится к группе новых соединений - гетероциклических производных глицил-бета-аланина общей формулы I или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, где является 5-8-членным моноциклическим гетероциклическим, необязательно ненасыщенным кольцом, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N и S, причем 1 выбран из группы, включающей СН, СН2, N, NH, О и S, при условии, что не является пирролидинилом, когда V обозначает NH; А представляет собой группу формулы где Y1 выбран из группы, включающей N-R2, причем R2 означает водород; R2 означает водород, R7, когда не вместе с R2, и R8 означают водород, алкил, замещенный алкокси группой, или R2 вместе с R7 образуют 4-12-членный, содержащий 2 атома азота гетероцикл, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, С1-С10алкил, галоид, спиродиоксалан; А обозначает группу где R2 вместе с R7 образуют 5-8-членный, содержащий два атома азота гетероцикл, R5 означает водород, R8 означает алкил, необязательно замещенный акоксигруппой; или A обозначает группу где R2 вместе с R7 образуют 5-8-членный, содержащий 2 атома азота гетероцикл, необязательно замещенный гидроксигруппой; R8 - алкил, замещенный алкоксигруппой; V означает -N-(R6)-; R6 - водород; Y и Z означают водород, t = 0, n и р = 1, 2; R означает Х-R3, где Х -О-; R3 - водород, алкил; R1 выбран из группы, включающей арил, алкил, необязательно замещенный однократно или многократно галоидом, алкилом, ОН; моноциклический гетероцикл; галоидалкил; R11 означает водород, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения; фармацевтической композиции, обладающей свойствами антагониста V3-интегрина, а также к способу лечения заболеваний, опосредованных V3-интегрином у млекопитающих

Производные бензо(b)тиепин-1,1-диоксидов, способ их получения, лекарственное средство и способ его получения // 2215001

Изобретение относится к замещенным производным бензо (b) тиепин-1,1-диоксидов и их аддитивным солям с кислотами формулы I, в которой R1 - метил, этил, пропил, бутил; R2 - Н, ОН; R3 - остаток аминокислоты, остаток диаминокислоты, причем остаток аминокислоты, остаток диаминокислоты в случае необходимости одно- или многократно замещены аминозащитной группой; R4 - метил, этил, пропил, бутил; R5 - метил, этил, пропил, бутил; Z - ковалентная связь

Новые производные имидазолидина, их получение, их применение и содержащие их фармацевтические препараты // 2213737

Изобретение относится к новым производным имидазолидина формулы (I), где W обозначает R1-A-C(R13), Z обозначает кислород, А обозначает простую связь или алкилен, В обозначает двухвалентный остаток из группы (C1-С6)-алкилен, фенилен, причем двухвалентный алкиленовый остаток может быть замещенным или незамещенным, Е обозначает R10CO, R обозначает водород или (C1-С8)-алкил, R0 обозначает водород, (C1-C8)-алкил, в случае необходимости замещенный (С6-С14)-арил, замещенный гетероарил, R1 обозначает в случае необходимости замещенный остаток из ряда фенил, тиенил или пиридил, R2 обозначает водород или алкил, R3 обозначает водород, алкил, замещенный арил, замещенный гетероарил, R11NH, CONHR4, CONHR15, R4 обозначает водород, алкил, который может быть многократно замещен, R5 обозначает замещенный арил, R10 обозначает гидрокси или алкокси, R11 обозначает водород, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-СО, R12a обозначает алкил, алкенил, циклоалкил, замещенный арил, R12b обозначает R12a-NH, R13 обозначает водород или алкил, R15 обозначает R16-алкил или R16, R16 обозначает 6-членный до 24-членный трициклический остаток, который является насыщенным или частично насыщенным и который может быть замещен также одним или более алкилом

Гетероциклы в качестве ингибиторов адгезии лейкоцитов и vla- 4-антагонистов // 2213097

Изобретение относится к гетероциклам формулы I, значения радикалов см

Производные аминокислот и фармацевтические композиции, содержащие их в качестве активных ингредиентов // 2211830

Изобретение относится к аминокислотным производным формулы I или его нетоксичной соли, или его гидрату, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием на кальциевый канал iv-типа; ингибитору кальциевого канала N-типа; фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения церебрального инфаркта и фармацевтической композиции для лечения боли

Нитрилы дипептидов // 2201420

Изобретение относится к группе новых индивидуальных соединений формулы I где R обозначает необязательно замещенный арил, арил(низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил или N-содержащий гетероциклил; R2 и R3 каждый независимо друг от друга обозначает водород или необязательно замещенный (низш.)алкил, арил(низш.)алкил, циклоалкил(низш.)алкил или R2 и R3 совместно обозначают (низш

Ингибирование протеасом 26s и 20s инданонами // 2195310

Изобретение относится к области медицины

Производные аминов // 2221796

Изобретение относится к новым производным амина формулы (I), где R1 представляет карбамоильную группу (которая может иметь один или два заместителя , описанных далее), тиокарбамоильную группу (которая может иметь один или два заместителя , описанных далее), сульфонильную группу (которая имеет один заместитель , описанный далее) или карбонильную группу (которая имеет один заместитель , описанный далее); R2 представляет атом водорода; R3 представляет C1-С10 алкильную группу; W1, W2 и W3, каждый, представляет одинарную связь или C1-C8 алкиленовую группу; Х представляет атом кислорода или атом серы; Y представляет атом кислорода; Q представляет атом серы; Z представляет = СН-группу или атом азота; Ar представляет бензольное или нафталиновое кольцо; L представляет от 1 до 2 заместителей в Ar кольце и каждый заместитель представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу; заместитель представляет (i) C1-С10 алкильную группу, (ii) С3-С10 циклоалкильную группу, (iii) фенильную группу (которая может иметь от 1 до 3 заместителей , описанных далее) и т.д.; заместитель представляет (i) C1-С6 алкильную группу, (ii) C1-С6 галогеналкильную группу, (iii) C1-С6 алкоксильную группу, (iv) атом галогена, (v) гидроксильную группу, (vi) цианогруппу, (vii) нитрогруппу, (viii) алкилендиоксигруппу; или его фармакологически приемлемым солям или эфирам

Гетероциклическое производное, фармацевтическая композиция, его содержащая, и промежуточный продукт // 2221785

Производные фенилсульфонилмочевины (варианты) // 2220962

Изобретение относится к новым производным фенилсульфонилмочевины общей формулы (I), которые обладают гербицидными и регулирующими рост растений свойствами и могут найти применение в сельском хозяйстве

Ароматические гетероциклические соединения как противовоспалительные средства // 2220142

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой Ar1 обозначает гетероциклическую группу, представляющую собой пиразол, который может быть замещен одним или несколькими радикалами R1, R2 или R3; Ar2 обозначает фенил, нафтил или тетрагидронафтил, причем каждый из них необязательно замещен одной-тремя группами R2; L обозначает насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную углеродную C1-С10цепь; в которой одна или несколько метиленовых групп необязательно независимо заменены О, NH или S и в которой связующая группа необязательно замещена 0-2 оксогруппами; Q имеет значения, выбранные из ряда: а) фенил, нафтил, пиридин, имидазол, пиран и т.д., б) тетрагидропиран, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолинсульфоксид и т

Производные бензотиадиазолов, бензоксадиазолов и бензодиазинов, способ их получения и фармацевтическая композиция // 2219177

Изобретение относится к новым производным бензотиадиазолов, бензоксазолов и бензодиазинов формулы I в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, которые могут быть использованы в качестве анксиолитического средства при лечении любого состояния, которое связано с повышенным эндогенным уровнем CRF или при котором нарушается регуляция НРА (система гипоталамус - гипофиз), или различных болезней, которые вызваны CRF1 или проявлению которых способствует CRF1, такие как артрит, астма, аллергия, состояние тревоги, депрессии и т.д

Производные 2-аминопиридинов, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения // 2219176

Изобретение относится к новым производным 2-аминопиридинов ф-лы (1), где С обозначает незамещенные или замещенные фенил, пиридил, тиенил, тиазолил, хинолил, хиноксалин-2-ил или их бензоаннелированные производные; D - незамещенные или замещенные фенил, пиридил, тиенил, пиримидил, индолил, тиазолил, имидазолил, хинолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил или их бензоаннелированные производные при условии, что С и D не имеют одновременно следующие значения: С - фенил и D - фенил, С - фенил и D - пиридил, С - пиридил и D - фенил, С - пиридил и D - пиридил; R1 - R4 - водород, NO2 или NH2

Производные амида, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2219171

Изобретение относится к производным амида формулы I где R3 представляет собой (1-6С)алкил или галоген; m равно 0, 1, 2 или 3; R1 представляет собой гидрокси, галоген, трифторметил, нитро, амино, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил] амино, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино и т.д

Полициклические дигидротиазолы, анорексическое лекарственное средство и способ его получения // 2217427

Изобретение относится к новым полициклическим дигидротиазолам общей формулы (I), где Y - простая связь; Х - СН2; R1 - Н, F, Cl, NO2, CN, СООН, (C1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкинил, O-(С1-С6)-алкил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором; (СН2)n-фенил, SO2-(С1-С6)-алкил, причем n = 0 и фенильный остаток вплоть до двукратно может быть замещен F, Cl, CF3, OCF3, O-(С1-С6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом; O-(СН2)n-фенил, причем n = 0 и фенильный цикл может быть одно- до двукратно замещен Cl, (С1-С6)-алкилом; 1- или 2-нафтил, 2- или 3-тиенил; R1' - водород; R2 - Н, (С1-С6)-алкил, R3 - водород; R4 - (С1-С8)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (СН2)n-арил, причем n = 0-1 и арил может представлять собой фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, индол-3-ил, индол-5-ил, причем арильный или гетероарильный остаток вплоть до двукратно может быть замещен F, Cl, ОН, OCF3, O-(С1-С6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом, 2-, 3-, 4-пиридилом, пиррол-1-илом, при этом пиридильное кольцо может быть замещено CF3; а также их физиологически приемлемым солям

5-[4-(6-метокси-1-метил-1н-бензимидазол-2-илметокси)бензил]- тиазолидин-2,4 -дион гидрохлорид, обладающий гипогликемической активностью // 2214410

Изобретение относится к 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-диону гидрохлориду

Гетероциклическое производное, фармацевтическая композиция, его содержащая, и промежуточный продукт // 2221785