Композиция для орального введения, способ снижения обжигающего послевкусия композиций пропионовой кислоты

 

Композиция для орального введения содержит анальгетически эффективное количество производного пропионовой кислоты и фумаровую кислоту в отсутствие гидроколлоида. Фумаровую кислоту добавляют в количестве от 50 до 150 мас.%. Количества фумаровой кислоты достаточны для снижения обжигающего послевкусия, которое обычно вызывают производные пропионовой кислоты. Композиция обеспечивает органолептическое маскирование ибупрофена меньшими количествами фумаровой кислоты; более технологичная рецептура обеспечивает большую удельную загрузку по действующему веществу. 2 с. и 11 з.п. ф-лы.

Предпосылки изобретения Настоящее изобретение относится к композициям ибупрофена, более конкретно, к композициям ибупрофена с пониженными свойствами жжения.

Для того чтобы придать лекарственным препаратам более приятный вкус и маскировать обычное для многих лекарств жжение и оставшийся привкус, к ним добавляют много вкусовых и подслащивающих агентов. Несмотря на многочисленные попытки найти эффективные средства для устранения этого жжения сохраняется необходимость в способе эффективного устранения чувства жжения посредством лекарственных средств, предпочтительно жжение можно снизить до такого уровня, какой может обеспечить жевательная композиция.

Ибупрофен является хорошо известным лекарственным средством, которое после приема внутрь дает неприятное чувство жжения во рту и горле.

В Японской патентной заявке 9 (1997) - 2949, переданной American Home Products, раскрываются попытки устранения неприятного послевкусия обеспечением только одного энантиомера. Патентная заявка раскрывает выделение ибупрофена из его рацемической смеси для получения лекарственной композиции для орального приема, которая содержит только S(+)-ибупрофен и по существу не содержит R(-)-ибупрофен. При том, что такой подход может обеспечить более приятную на вкус форму ибупрофена, разделение и выделение энантиомеров является трудной задачей.

Патент США 4762702 раскрывает частицы ибупрофена, покрытые оболочкой из гидроколлоида и фумаровой кислоты. Предпочтительная композиция гидроколлоида включает ксантановую смолу и/или мальтодекстрин. Полученный продукт представляет собой шипучую смесь, которую сушат в вакууме. Патент раскрывает этот способ как преодоление недостатка препаратов уровня техники благодаря покрытию кристаллов ибупрофена гидроколлоидом в присутствии фумаровой кислоты.

Несмотря на раскрытие указанного выше патента и применение более простой и менее дорогой способ обеспечивает композицию ибупрофена, маскирующую вкус.

Краткое описание изобретения Настоящее изобретение обеспечивает производные пропионовой кислоты с фумаровой кислотой в количестве от примерно 50 до примерно 150% количества производного пропионовой кислоты. Настоящее изобретение обеспечивает фумаровую кислоту, достаточную для снижения обжигающего послевкусия пропионовой кислоты в отсутствие гидроколлоидного агента. В предпочтительном варианте композиция производного пропионовой кислоты - фумаровой кислоты представлена в пригодном для жевания виде.

Настоящее изобретение обеспечивает также способ ингибирования обжигающего послевкусия производных пропионовой кислоты посредством обеспечения эффективного количества фумаровой кислоты.

Подробное описание изобретения Производные пропионовой кислоты являются хорошо известным классом обезболивающих соединений. В описании подразумевается, что производные пропионовой кислоты включают, но не ограничиваются ими, ибупрофен, напроксенбеноксапрофен, напроксен натрий, флурбипрофен, фенопрофен, фенбупрофен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, капрофен, оксапрофен, пранопрофен, микропрофен, тиоксапрофен, супропрофен, альминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен и буклоксиновую кислоту. Структурная формула представлена в Патенте США 4923898 и включена в описание в качестве ссылки. Производные пропионовой кислоты определены здесь как фармацевтически приемлемые болеутоляющие/нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты, имеющие свободную -СН(СН3)СООН или CH2CH2COOH группу или группу фармацевтически приемлемой соли, такую как -СН(СН3)COO-Na+ или CH2CH2COO-Na+, которые обычно присоединены непосредственно или через карбонильную функциональную группу к ароматической циклической системе.

Использованные в изобретении производные уксусной кислоты включают, но не ограничиваются ими, индометацин, сулиндак, толметин, диклофенак, фенклофенак, алзоклофенак, ибуфенак, изоксепак, фурофенак, тиопинак, зидометацин, ацеминетацин, фентиазак, клиданак и оксепинак. Структурно похожие производные уксусной кислоты, имеющие аналогичные болеутоляющие и противовоспалительные свойства и включенные в объем данного изобретения, включают толметин, сулиндак, индометацин, диклофенак, алклофенак, фенклозиновую кислоту и ибуфенак.

Производные пропионовой кислоты обычно принимают ежедневно в количестве от примерно 50 до примерно 2000 миллиграммов, предпочтительно от примерно 100 до 1600, и наиболее предпочтительно от примерно 200 до примерно 1200 миллиграммов.

Ибупрофен является широко применяемым, хорошо известным нестероидным противовоспалительным производным пропионовой кислоты. Ибупрофен известен в химии как 2-(4-изобутилфенил)пропионовая кислота. Как использовано в описании, термин ибупрофен включает 2-(4-изобутилфенил)пропионовую кислоту, а также ее фармацевтически приемлемые соли. Подходящие соли ибупрофена включают аргинин, лизин, гистадин, а также другие соли, описанные в Патентах США 4279926; 4873231; 5424075; 5510385, содержание которых включено в описание в виде ссылок.

Фумаровая кислота является широко доступной фармацевтически приемлемой кислотой. Концентрация фумаровой кислоты, присутствующей для ингибирования жжения производного пропионовой кислоты, будет изменяться в зависимости от требуемого уменьшения жжения. Как правило, содержание фумаровой кислоты составляет от примерно 50 до примерно 150 мас.% дозы производного пропионовой кислоты. Обычно содержание фумаровой кислоты составляет от примерно 60 до примерно 100 мас. % содержания производного пропионовой кислоты и наиболее предпочтительно от примерно 70 до примерно 90 мас.% дозы производного пропионовой кислоты.

В противоположность учению предыдущих описаний настоящее изобретение не требует введения гидроколлоидного материала для эффективности. Настоящее изобретение можно включить в следующие воплощения.

Самым простым и предпочтительным воплощением является введение фумаровой кислоты в матрицу, то есть свободно и хаотично обеспеченную в смеси. В этом воплощении производное пропионовой кислоты, предпочтительно ибупрофен, и фумаровую кислоту включают в матрицу внутри каплета, таблетки или капсулы.

В другом воплощении данного изобретения ибупрофен и фумаровую кислоту обеспечивают при гранулировании. Обычно этот способ включает смешивание вместе производного пропионовой кислоты, фумаровой кислоты, а также сахаров, связующих, воды и других ингредиентов, используя хорошо известное в данной области оборудование.

Например, Патент США 5429825 раскрывает способы гранулирования расплава при вращении (rotomelt granulation), содержание которых включено в описание во всем своем объеме в виде ссылки. Затем смесь сушат и перемалывают. Затем перемолотый продукт прессуют в таблетки в подходящей форме. С целью доставки (освобождения) активных ингредиентов потребителю предпочтительно добавляют к смеси разрыхлители. В очень предпочтительном воплощении пропионовую кислоту и фумаровую кислоту обеспечивают в виде жевательных таблеток для тех, кому трудно глотать таблетки.

В другом воплощении настоящего изобретения обеспечивают фумаровую кислоту/пропионовую кислоту в присутствии негидроколлоидного связующего. Предпочтительно негидроколлоидным связующим является фармацевтически приемлемый парафин или жир. Подходящие парафины и жиры включают глицерилмоностеарат, гидрированный жир, миристиловый спирт, миристиновую кислоту, стеариловый спирт, замещенные моноглицериды, замещенные диглицериды, замещенные триглицериды, пчелиный воск, карнаубский воск, масло плодов сумаха, моноглицериды ацетилатов и подобные. Можно использовать комбинации двух или более неколлоидных связующих. Предпочтительно точка плавления неколлоидных связующих данного изобретения составляет от примерно 30 до примерно 100oС, наиболее предпочтительно от примерно 40 до примерно 85oС.

Негидроколлоидное связующее получают посредством первого плавления парафина или жира и последующего примешивания комбинации ибупрофена и фумаровой кислоты. Затем комбинацию перемалывают до соответствующего размера и прессуют в таблетки, используя хорошо известные специалистам технологии.

Композиция настоящего изобретения может также содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, наполнители, агенты для вкуса и запаха, разбавители, смазывающие агенты, разрыхлители, суспендирующие агенты, стабилизаторы, связующие, красители, носители и подобное.

Например, подходящие носители включают лактозу, крахмал, дикальцийфосфат, сульфат кальция, каолин, маннит и порошкообразный сахар. Типичные связующие включают крахмал, желатин, сахара, такие как декстроза, маннит, ксилит, сорбит, малодекстрины, фруктоза, сахароза, мальтоза, лактоза; природные и синтетические смолы, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, этилцеллюлозу и парафины. Смазывающие агенты включают борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, полиэтиленгликоль и подобное. Типичные разрыхлители включают крахмал из древесины, кукурузы, картофеля и риса, метилцеллюлозу, силикаты магния, силикаты алюминия, сахарозу, декстрозу, малодекстрозу, агар, беноит, альгиновую кислоту, продукты переработки древесины, кизельгуровую смолу, лимонную пульпу, лаурилсульфат натрия и подобное.

Продукт настоящего изобретения можно обеспечить в виде жидкости, например эликсира, суспензии или сиропа. Жидкие композиции готовят, применяя известные в данной области способы производства и фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, диспергирующие агенты и разбавители. Предпочтительно обеспечить продукт настоящего изобретения в виде каплет, капсул, таблеток и наиболее предпочтительно в виде жевательного препарата.

Как используется в описании, под термином "жжение" следует понимать послевкусие, обычно идентифицируемое как металлическое, отмеченное при приеме ибупрофена. Это послевкусие отличается от горечи, так как добавление подслащивающего агента неэффективно в уменьшении послевкусия.

Альтернативно композицию ибупрофена/фумаровой кислоты можно добавлять при соответствующих уровнях в напитки, пищу и другие необходимые пищевые композиции. Ожидается также, что композиции ибупрофена/фумаровой кислоты настоящего изобретения можно также применять в ветеринарии.

Не желая быть связанными какой-либо теорией, считается, что включение фумаровой кислоты в производное пропионовой кислоты уменьшает характеристическое обжигающее послевкусие путем подкисления слюны в достаточной степени, чтобы сохранять протонированную форму производного пропионовой кислоты. Протонированная форма производного пропионовой кислоты имеет низкую растворимость и, следовательно, слабо раздражает слизистую оболочку горла. В отличие от других подкисляющих агентов фумаровая кислота растворяется медленно, так что ее кислый вкус во рту минимален, но достаточен для подкисления горла. Другие фармацевтически приемлемые кислоты, такие как лимонная, яблочная, винная кислоты, имеют значительно большую растворимость, чем фумаровая кислота. Эти и другие кислоты очень быстро придают неприемлемый кислый вкус во рту. Растворение является таким быстрым, что кислый вкус хорошо ощущается до того, как слюна достаточно подкислится.

Далее данное изобретение будет проиллюстрировано приведенными ниже примерами, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

В этих примерах все части считаются массовыми, если не указано иное.

Пример 1 Жевательные таблетки, содержащие 100 мг ибупрофена, получают либо с 70 мг фумаровой кислоты, либо без фумаровой кислоты. Жевательные таблетки, не содержащие фумаровой кислоты, используют в качестве контроля. Группе для определения вкуса из восемнадцати человек предлагают для жевания две контрольные таблетки и просят оценить жжение горла по шкале от 1 до 9 (максимальная степень). Через один час группе предлагают для жевания таблетки, содержащие комбинацию ибупрофена/фумаровой кислоты, и просят оценить результаты по той же шкале 1-9.

Члены группы оценивают действие контрольных таблеток как умеренно сильное, соответствующее значению 7 по 9-балльной шкале, тогда как действие таблеток, содержащих комбинацию ибупрофена/фумаровой кислоты, оценивают как умеренно слабое, соответствующее значению 3 или 4 по 9-балльной шкале.

Пример 2 Было обнаружено, что следующий состав эффективен в устранении обжигающего послевкусия. Ибупрофен 100 мг; подкрашивающий агент 1,76 мг; микрокристаллическая целлюлоза 84 мг; подслащивающий агент 11 мг; второй подслащивающий агент 4 мг; агент для вкуса и запаха 2 мг; смазывающий агент 6 мг; эксципиент 465 мг; фумаровая кислота 65 мг.

Пример 3 Двум пациентам предлагают определить эффективное количество фумаровой кислоты для 100 мг дозы ибупрофена. Пациенты оценивают композицию ибупрофена/фумаровой кислоты по следующей шкале. Интенсивность жжения: максимальная 9; очень сильная 8; умеренно сильная 7; слабо сильная 6; ни сильная, ни слабая 5; слабее среднего 4; умеренно слабая 3; очень слабая 2; минимальная 1; отсутствие горечи или жжения 0. Ниже приведены средние оценки результатов тестирования: 30 мг фумаровой кислоты - 7 40 мг фумаровой кислоты - 6 50 мг фумаровой кислоты - 3
60 мг фумаровой кислоты - 1
Этот пример показывает, что 50 мг фумаровой кислоты (по массе) на 100 мг ибупрофена эффективны в снижении обжигающего послевкусия ибупрофена.


Формула изобретения

1. Композиция для орального введения, содержащая анальгетически эффективное количество производного пропионовой кислоты и от примерно 50 до примерно 150 мас.% фумаровой кислоты в отсутствие гидроколлоида.

2. Композиция по п.1, где производное пропионовой кислоты является ибупрофеном.

3. Композиция по п.1, где фумаровую кислоту/производное пропионовой кислоты обеспечивают в форме жевательной таблетки.

4. Композиция по п.2, которая представлена в форме жевательной таблетки.

5. Композиция по п.1, которая вводится в виде жидкости.

6. Композиция по п.1, где содержание фумаровой кислоты составляет от примерно 60 до примерно 100 мас.% содержания производного пропионовой кислоты.

7. Композиция по п.1, где содержание фумаровой кислоты составляет от примерно 70 до примерно 90 мас.% производного пропионовой кислоты.

8. Способ снижения обжигающего послевкусия композиций производного пропионовой кислоты, включающий: обеспечение анальгетически эффективного количества производного пропионовой кислоты; примешивание от примерно 50 до примерно 150 мас.% фумаровой кислоты относительно массы производного пропионовой кислоты, причем фумаровую кислоту и производное пропионовой кислоты смешивают в отсутствие гидроколлоида.

9. Способ по п.8, где производное пропионовой кислоты является ибупрофеном.

10. Способ по п.8, где фумаровую кислоту и производное пропионовой кислоты смешивают в процессе гранулирования.

11. Способ по п.10, где процесс гранулирования проводят с негидроколлоидным связующим.

12. Способ по п.8, где содержание фумаровой кислоты составляет от примерно 60 до примерно 100 мас.% содержания производного пропионовой кислоты.

13. Способ по п.8, где содержание фумаровой кислоты составляет от примерно 70 до примерно 90 мас.% производного пропионовой кислоты.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным амина формулы (I), где R1 представляет карбамоильную группу (которая может иметь один или два заместителя , описанных далее), тиокарбамоильную группу (которая может иметь один или два заместителя , описанных далее), сульфонильную группу (которая имеет один заместитель , описанный далее) или карбонильную группу (которая имеет один заместитель , описанный далее); R2 представляет атом водорода; R3 представляет C1-С10 алкильную группу; W1, W2 и W3, каждый, представляет одинарную связь или C1-C8 алкиленовую группу; Х представляет атом кислорода или атом серы; Y представляет атом кислорода; Q представляет атом серы; Z представляет = СН-группу или атом азота; Ar представляет бензольное или нафталиновое кольцо; L представляет от 1 до 2 заместителей в Ar кольце и каждый заместитель представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу; заместитель представляет (i) C1-С10 алкильную группу, (ii) С3-С10 циклоалкильную группу, (iii) фенильную группу (которая может иметь от 1 до 3 заместителей , описанных далее) и т.д.; заместитель представляет (i) C1-С6 алкильную группу, (ii) C1-С6 галогеналкильную группу, (iii) C1-С6 алкоксильную группу, (iv) атом галогена, (v) гидроксильную группу, (vi) цианогруппу, (vii) нитрогруппу, (viii) алкилендиоксигруппу; или его фармакологически приемлемым солям или эфирам

Изобретение относится к медицине, конкретно к нестероидному противовоспалительному препарату диклофенаку натрия

Изобретение относится к арилпиперазинам общей формулы I где В - фенил, пиридил или пиримидил; каждый R3 - Н, галоген, NO2, СООR, где R - Н, С1-6 алкил, CN, CF3, С1-6 алкил, -S- С1-6 алкил, -SO-Cl- С1-6 алкил, -SO2-Cl-С1-6 алкил, С1-6 алкокси и вплоть до С10 арилокси, n= 1, 2 или 3; р - прямая связь; А - пиперазинил, Х1 и Х2 - N; Y - -SO2-; Z - N(ОН)-СНО; Q - СН2-; R1 - Н, С1-6 алкил, С5-7 циклоалкил, вплоть до С10 арил, вплоть до С10 гетероарил, вплоть до С1-2 аралкил или вплоть до С12 гетероарилалкил, R4 - Н, С1-6 алкил, и др.; R2 - Н, С1-6 алкил или вместе с R1 - карбоциклическое или гетероциклическое спиро 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее по крайней мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, и группа Q может быть связана либо с R1, либо с R2 с образованием 5,- 6- или 7-членного алкильного или гетероалкильного кольца, включающего один или несколько О, S или N

Изобретение относится к карбамоилоксисоединениям общей формулы I где R1 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероарил и замещенный гетероарил; R2 представляет собой алкил, и R1 и R2 вместе с атомом азота, связанным с R2, и SO2 группой, связанной с R1, могут образовывать гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу; R3 представляет собой водород и, когда R2 не образует гетероциклическую группу с R1, тогда R2 и R3 вместе с атомом азота, связанным с R2, и атомом углерода, связанным с R3, могут образовывать гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу; R5 представляет собой -(CH2)x-Ar-R5', где R5' выбран из группы, включающей -O-Z-NR8R8' и -O-Z-R12, где R8 и R8' независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, гетероциклил, и где R8 и R8' объединены с образованием гетероцикла или замещенного гетероцикла, R12 выбран из группы, включающей гетероцикл и замещенный гетероцикл, и Z представляет собой -С(O)-, Ar представляет собой арил, гетероарил, замещенный арил или замещенный гетероарил, х является целым числом от 1 до 4; Q представляет собой -C(X)NR7-, где R7 представляет собой водород, и Х представляет собой кислород; и его фармацевтически приемлемым солям; соединениям формулы IA, где вместо гидроксильной группы по С-концу - радикал R6, представляющий собой алкокси, замещенный алкокси, циклоалкокси, или -NH-адамантил; двум фармацевтическим композициям, обладающим способностью блокировать или ингибировать клеточную адгезию, содержащим в качестве активного ингредиента соединение I или соединения IA; способу связывания VLA-4 в биологическом образце, а также способу лечения воспалительных состояний у пациента-млекопитающего

Изобретение относится к N-алканоилфенилаланиновым производным формулы (I), значения радикалов X, X', Y, Z определены в формуле изобретения, к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к анальгезирующему, спазмолитическому, противовоспалительному лекарственному средству

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой Ar1 обозначает гетероциклическую группу, представляющую собой пиразол, который может быть замещен одним или несколькими радикалами R1, R2 или R3; Ar2 обозначает фенил, нафтил или тетрагидронафтил, причем каждый из них необязательно замещен одной-тремя группами R2; L обозначает насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную углеродную C1-С10цепь; в которой одна или несколько метиленовых групп необязательно независимо заменены О, NH или S и в которой связующая группа необязательно замещена 0-2 оксогруппами; Q имеет значения, выбранные из ряда: а) фенил, нафтил, пиридин, имидазол, пиран и т.д., б) тетрагидропиран, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолинсульфоксид и т

Изобретение относится к фармацевтике и касается быстроразлагающейся композиции

Изобретение относится к медицине и касается средства, оказывающего влияние на сердечно-сосудистую систему

Изобретение относится к единичной дозированной твердой форме рапамицина для орального применения, которая содержит сердцевину и сахарное защитное покрытие, причем указанное сахарное защитное покрытие содержит рапамицин, один или более агентов, модифицирующих поверхность, один или более сахаров, а также необязательно одно или более связующих веществ

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к анальгезирующему, спазмолитическому, противовоспалительному лекарственному средству
Изобретение относится к медицине и касается лечебно-профилактических средств, нормализующих функции половых органов, купирующих аменорею, развитие неврологических и остеопорозных проявлений в предклимактерический или климактерический периоды
Изобретение относится к медицине

Изобретение относится к области медицины, в частности к парафармацевтической промышленности, производящей препараты лечебного и профилактического назначения, и может быть использовано для освежения дыхания и в качестве вспомогательного средства в комплексном лечении воспалительных заболеваний полости рта

Изобретение относится к области медицины, в частности к парафармацевтической промышленности, и может быть использовано в качестве вспомогательного общеукрепляющего средства при переохлаждении, при начальных стадиях простудных заболеваний, при хронических воспалительных заболеваниях бронхолегочной системы

Изобретение относится к парафармацевтической промышленности, производящей препараты лечебного и профилактического назначения, и может быть использовано для профилактики и вспомогательного лечения гастритов, дуоденитов и колитов различной этиологии
Изобретение относится к области медицины, в частности к парафармацевтической промышленности, производящей препараты лечебного и профилактического назначения, и может быть использовано в качестве общеукрепляющего средства при хронических воспалительных заболеваниях, при комплексной терапии костных травм

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам для лечения, созданным на основе крови, и может быть использовано при лечении больных с дефектами покровных тканей различной этиологии
Наверх