Способ получения производных пиридина

 

Настоящее изобретение относится к способу получения производных пиридина формулы IX в которой n=0, R¹ - галоген, R² - водород, R³ - силильная защитная группа, Х - галоген, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, м-нитробензолсульфонилокси или п-нитробензолсульфонилокси. Соединения используются в качестве промежуточных соединений в синтезе агонистов β-адренергических рецепторов. 5 с. и 18 з.п. ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)е

Формула изобретения

1. Способ получения производных пиридина формулы IX

где n представляет 0;

R¹ представляет галоген;

R² представляет водород;

R³ представляет силильную защитную группу;

Х представляет галоген, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, м-нитробензолсульфонилокси или п-нитробензолсульфонилокси,

включающий взаимодействие соединения формулы X

где n, R¹, R² и Х - такие, как определено выше,

с силилирующим агентом в присутствии основания.

2. Способ по п.1, в котором силилирующим агентом является трет-бутилдиметилсилилхлорид, триэтилхлорсилан, триизопропилхлорсилан или дифенилметилхлорсилан.

3. Способ по п.1, в котором основание представляет собой триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, имидазол, пиридин, 2,6-лутидин или N-метилморфолин.

4. Способ по п.1, в котором соединение формулы X

получают путем взаимодействия соединения формулы XI

где n, R¹ и R² - такие, как определено выше,

с сульфонилхлоридом в присутствии основания и, в случае, когда Х представляет галоген, путем дополнительной обработки галогенидом металла.

5. Способ по п.4, в котором сульфонилхлорид представляет собой п-толуолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид, м-нитробензолсульфонилхлорид, п-нитробензолсульфонилхлорид или бензолсульфонилхлорид.

6. Способ по п.4, в котором основание представляет собой триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 2,4,6-коллидин или 2,6-лутидин.

7. Способ по п.4, в котором галогенид металла представляет собой хлорид лития.

8. Способ по п.4, в котором соединение формулы XI

получают путем взаимодействия соединения формулы XII

где n, R¹ и R² - такие, как определено выше,

с дигидроксилирующим агентом в присутствии или в отсутствии соокислителя и/или координирующего лиганда.

9. Способ по п.8, в котором дигидроксилирующим агентом является тетроксид осмия или перманганат калия.

10. Способ по п.8, в котором соокислителем является феррицианид калия, пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид или Н-метилморфолин-N-оксид.

11. Способ по п.8, в котором координирующим лигандом является простой 1,4-фталазиндииловый диэфир гидрохинидина или простой 1,4-фталазиндииловый диэфир гидрохинина.

12. Способ по п.8, в котором соединение формулы XII

получают путем взаимодействия соединения формулы XIII

где n, R¹ и R² - такие, как определено выше,

с метилирующим реагентом.

13. Способ по п.12, в котором метилирующий реагент получают из метилтрифенилфосфонийбромида и трет-бутоксида калия.

14. Способ по п.12, в котором соединение формулы XIII

получают путем восстановления соединения формулы XIV

где n, R¹ и R² - такие, как определено выше,

восстановителем с последующим гидролизом кислотой или основанием.

15. Способ по п.14, в котором восстановителем является диизобутилалюминийгидрид.

16. Способ по п.14, в котором кислота представляет собой серную кислоту.

17. Способ получения производных пиридина формулы IX

где n представляет 0;

R представляет галоген;

R² представляет водород;

R³ представляет силильную защитную группу;

Х представляет галоген, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, м-нитробензолсульфонилокси или п-нитробензолсульфонилокси,

включающий: (а) взаимодействие соединения формулы XIV

где n, R¹ и R² - такие, как определено выше,

с восстановителем с последующим гидролизом кислотой или основанием;

(b) взаимодействие полученного таким образом промежуточного соединения формулы XIII

где n, R¹ и R² - такие, как определено выше,

с метилирующим агентом с образованием производного винилпиридина формулы XII

(с) взаимодействие производного винилпиридина, полученного на стадии (b), с дигидроксилирующим агентом в присутствии или в отсутствии соокислителя и/или координирующего лиганда с образованием соединения формулы XI

где n, R¹ и R² - такие, как определено выше,

(d) взаимодействие полученного таким образом соединения формулы XI с сульфонилхлоридом в присутствии основания с образованием соединения формулы Х

где n, R¹, R² и Х - такие, как определено выше,

и (е) взаимодействие полученного таким образом соединения формулы Х с силилирующим агентом в присутствии основания.

18. Соединение формулы XI

где n представляет 0;

R¹ представляет галоген;

R² представляет водород.

19. Соединение по п.18, которое представляет собой соединение формулы XI в форме R энантиомера

где R¹ представляет хлор;

R² представляет водород.

20. Соединение формулы XV

где n представляет 0;

R¹ представляет галоген;

R² представляет водород.

21. Соединение по п.20, которое представляет собой соединение формулы XV в форме R энантиомера

где R¹ представляет хлор;

R² представляет водород.

22. Соединение формулы IX

где n представляет 0;

R¹ представляет галоген;

R² представляет водород;

R³ представляет силильную защитную группу;

Х представляет галоген, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, м-нитробензолсульфонилокси или п-нитробензолсульфонилокси.

23. Соединение по п.22, которое представляет собой соединение формулы IX в форме R энантиомера

где R¹ представляет хлор;

R² представляет водород;

R³ представляет трет-бутилдиметилсилил;

Х представляет п-толуолсульфонилокси.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70