Улучшенный способ получения производных тиазолидин-2,4-диона

 

Изобретение относится к способу получения 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил] метокси] бензил] тиазолидин-2,4-диона формулы (1), включающему восстановление соединения формулы (2'), где R обозначает (С₁-С₄)алкильную группу, с использованием никеля Ренея или магния и, при желании, повторную этерификацию с использованием серной кислоты в интервале температур от 0 до 60^oС с получением соединения формулы (3'), которое подвергают гидролизу с получением кислоты формулы (4), конденсацию кислоты формулы (4) с N-метил-антраниламидом формулы (7) без какой-либо предварительной активации кислоты с получением соединения формулы (1), которое при желании превращают в фармацевтически приемлемую соль. Способ получения соединения формулы (2'), включающий взаимодействие п-гидроксибензальдегида формулы (10) с алкилгалогенацетатом формулы (11), где Hal обозначает атом галогена и R обозначает (С₁-С₄)алкил, в присутствии ароматического углеводородного растворителя, основания, алкил- или арилсульфоновой кислоты и йода с получением соединения формулы (12), которое подвергают конденсации с тиазолидин-2,4-дионом формулы (13) в присутствии или в отсутствие растворителя, с использованием катализатора, с получением соединения формулы (2'). Технический результат - улучшенный способ получения производных тиазолидин-2,4-диона. 3 c. и 33 з.п. ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Формула изобретения

1. Способ получения 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]метокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона формулы (1)

включающий а) восстановление соединения формулы (2’)

где R представляет собой (C₁-C₄) алкильную группу,

с использованием никеля Ренея или магния и, при желании, повторную этерификацию с использованием серной кислоты при температуре 0 - 60°С с получением соединения формулы (3’)

где R такой, как определено выше,

b) гидролиз соединения формулы (3’) с получением кислоты формулы (4)

с) конденсацию кислоты формулы (4) непосредственно с N-метил-антраниламидом формулы (7)

без какой-либо предварительной активации кислоты с получением соединения формулы (1) и, при желании, d) превращение соединения формулы (1) в его фармацевтически приемлемую соль.

2. Способ по п.1, в котором восстановление проводят с использованием никеля Ренея.

3. Способ по п.1 или 2, в котором восстановление проводят в течение 8 - 70 ч, предпочтительно 12 - 24 ч.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором восстановление проводят при давлении 1 - 41 атм, предпочтительно 1 - 27 атм.

5. Способ по любому из пп.1-4, в котором восстановление проводят при температуре 15-70°С, предпочтительно 30 - 60°С.

6. Способ по любому из пп.1-5, в котором очистку сырого восстановленного продукта выполняют с использованием спирта, содержащего 1-4 атома углерода, с последующим осаждением с использованием воды.

7. Способ по п.1, в котором восстановление на стадии (а) проводят с использованием Мg в спирте, содержащем 1-4 атома углерода.

8. Способ по п.1 или 7, в котором восстановление на стадии (а) проводят с использованием от 4 до 12 эквивалентов Мg, предпочтительно от 8 до 10 эквивалентов в спирте, содержащем 1-4 атома углерода.

9. Способ по любому из пп.1, 7 или 8, в котором температура реакции 10 - 60°С, предпочтительно 15 - 30°С.

10. Способ по любому из пп.1, 7-9, в котором время реакции 2 - 15 ч, предпочтительно 6 - 8 ч.

11. Способ по любому из пп.1, 7-10, в котором все магниевые соли осаждают и отфильтровывают.

12. Способ по п.1, в котором время реакции конденсации на стадии (с) 6 - 20 ч, предпочтительно 10 - 12 ч.

13. Способ по п.1, в котором фармацевтически приемлемую соль можно получить путем взаимодействия соединения формулы (1) с гидроксидом калия в метаноле, карбонатом калия или t-бутилатом калия в присутствии растворителя с получением калиевой соли соединения формулы (1).

14. Способ по п.13, в котором добавление гидроксида калия в метаноле, карбоната калия или t-бутилата калия проводят при температуре 60-70°С.

15. Способ по п.13 или 14, в котором после добавления гидроксида калия, карбоната калия или t-бутилата калия реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре.

16. Способ по любому из пп.13-15, в котором используемый растворитель выбирают из смеси ксилол/метанол в соотношении 1:1.

17. Способ получения 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]метокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона формулы (1)

включающий а) восстановление соединения формулы (2’)

где R представляет собой (C₁-C₄) алкильную группу,

с использованием никеля Ренея или магния и, при желании, повторную этерификацию с использованием серной кислоты при температуре 0 - 60°C с получением соединения формулы (3’)

где R такой, как определено выше,

b) конденсацию соединения формулы (3’) непосредственно с N-метилантраниламидом формулы (7)

с получением соединения формулы (1), и при желании, d) превращение соединения формулы (1) в его фармацевтически приемлемую соль.

18. Способ по п.17, в котором восстановление проводят с использованием никеля Ренея.

19. Способ по п.17 или 18, в котором восстановление проводят в течение 8 - 70 ч, предпочтительно в 12 - 24 ч.

20. Способ по любому из пп.17-19, в котором восстановление проводят при давлении 1 - 41 атм, предпочтительно 1 - 27 атм.

21. Способ по любому из пп.17-20, в котором восстановление проводят при температуре 15-70°С, предпочтительно 30 - 60°С.

22. Способ по любому из пп.17-21, в котором очистку сырого восстановленного продукта выполняют с использованием спирта, содержащего 1-4 атома углерода, с последующим осаждением с использованием воды.

23. Способ по п.17, в котором восстановление на стадии (а) проводят с использованием Мg в спирте, содержащем 1-4 атома углерода.

24. Способ по п.17 или 23, в котором восстановление на стадии (а) проводят с использованием от 4 до 12 эквивалентов Мg, предпочтительно от 8 до 10 эквивалентов в спирте, содержащем 1-4 атома углерода.

25. Способ по любому из пп.17, 23 или 24, в котором температура реакции 10 - 60°С, предпочтительно 15 - 30°С.

26. Способ по любому из пп.17, 23-25, в котором время реакции находится 2 - 15 ч, предпочтительно 6 - 8 ч.

27. Способ по любому из пп.17, 23-26, в котором все магниевые соли осаждают и отфильтровывают.

28. Способ по п.17, в котором время реакции конденсации 5 - 30 ч, предпочтительно 6 - 20 ч.

29. Способ получения соединения формулы (2’)

где R представляет собой (С₁-С₄)алкил,

включающий а) взаимодействие п-гидроксибензальдегида формулы (10)

с алкилгалогенацетатом формулы (11)

где Hal представляет собой атом галогена;

R представляет собой (C₁-C₄)алкил,

в присутствии ароматического углеводородного растворителя, основания, алкил или арилсульфоновой кислоты и йода с получением соединения формулы (12)

и b) конденсацию соединения формулы (12), где R такой, как определено ранее, с тиазолидин-2,4-дионом формулы (13)

в присутствии или в отсутствии растворителя, с использованием катализатора, с получением соединения формулы (2’).

30. Способ по п.29, в котором используемый ароматический углеводородный растворитель выбирают из бензола, толуола, ксилола или их смесей.

31. Способ по п.29 или 30, в котором используемое основание выбирают из карбонатов и гидрокарбонатов щелочных и щелочноземельных металлов, таких, как карбонат калия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия или карбонат кальция.

32. Способ по любому из пп.29-31, в котором используемую алкил- или арилсульфоновую кислоту выбирают из метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, пропансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или п-нитробензолсульфоновой кислоты.

33. Способ по любому из пп.29-32, в котором время реакции на стадии (а) находится 3 - 10 ч, предпочтительно 5 - 7 ч.

34. Способ по любому из пп.29-33, в котором время реакции на стадии (b) 6 - 8 ч.

35. Способ по любому из пп.29-34, в котором растворитель на стадии (b) выбирают из толуола и ксилола.

36. Способ по любому из пп.29-35, в котором катализаторы на стадии (b) выбирают из бензойной кислоты и пиперидина.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47