Улучшенный способ получения производных тиазолидин-2,4-диона

 

Изобретение относится к способу получения 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил] метокси] бензил] тиазолидин-2,4-диона формулы (1), включающему восстановление соединения формулы (2'), где R обозначает (С14)алкильную группу, с использованием никеля Ренея или магния и, при желании, повторную этерификацию с использованием серной кислоты в интервале температур от 0 до 60oС с получением соединения формулы (3'), которое подвергают гидролизу с получением кислоты формулы (4), конденсацию кислоты формулы (4) с N-метил-антраниламидом формулы (7) без какой-либо предварительной активации кислоты с получением соединения формулы (1), которое при желании превращают в фармацевтически приемлемую соль. Способ получения соединения формулы (2'), включающий взаимодействие п-гидроксибензальдегида формулы (10) с алкилгалогенацетатом формулы (11), где Hal обозначает атом галогена и R обозначает (С14)алкил, в присутствии ароматического углеводородного растворителя, основания, алкил- или арилсульфоновой кислоты и йода с получением соединения формулы (12), которое подвергают конденсации с тиазолидин-2,4-дионом формулы (13) в присутствии или в отсутствие растворителя, с использованием катализатора, с получением соединения формулы (2'). Технический результат - улучшенный способ получения производных тиазолидин-2,4-диона. 3 c. и 33 з.п. ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Формула изобретения

1. Способ получения 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]метокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона формулы (1)

включающий а) восстановление соединения формулы (2’)

где R представляет собой (C1-C4) алкильную группу,

с использованием никеля Ренея или магния и, при желании, повторную этерификацию с использованием серной кислоты при температуре 0 - 60С с получением соединения формулы (3’)

где R такой, как определено выше,

b) гидролиз соединения формулы (3’) с получением кислоты формулы (4)

с) конденсацию кислоты формулы (4) непосредственно с N-метил-антраниламидом формулы (7)

без какой-либо предварительной активации кислоты с получением соединения формулы (1) и, при желании, d) превращение соединения формулы (1) в его фармацевтически приемлемую соль.

2. Способ по п.1, в котором восстановление проводят с использованием никеля Ренея.

3. Способ по п.1 или 2, в котором восстановление проводят в течение 8 - 70 ч, предпочтительно 12 - 24 ч.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором восстановление проводят при давлении 1 - 41 атм, предпочтительно 1 - 27 атм.

5. Способ по любому из пп.1-4, в котором восстановление проводят при температуре 15-70С, предпочтительно 30 - 60С.

6. Способ по любому из пп.1-5, в котором очистку сырого восстановленного продукта выполняют с использованием спирта, содержащего 1-4 атома углерода, с последующим осаждением с использованием воды.

7. Способ по п.1, в котором восстановление на стадии (а) проводят с использованием Мg в спирте, содержащем 1-4 атома углерода.

8. Способ по п.1 или 7, в котором восстановление на стадии (а) проводят с использованием от 4 до 12 эквивалентов Мg, предпочтительно от 8 до 10 эквивалентов в спирте, содержащем 1-4 атома углерода.

9. Способ по любому из пп.1, 7 или 8, в котором температура реакции 10 - 60С, предпочтительно 15 - 30С.

10. Способ по любому из пп.1, 7-9, в котором время реакции 2 - 15 ч, предпочтительно 6 - 8 ч.

11. Способ по любому из пп.1, 7-10, в котором все магниевые соли осаждают и отфильтровывают.

12. Способ по п.1, в котором время реакции конденсации на стадии (с) 6 - 20 ч, предпочтительно 10 - 12 ч.

13. Способ по п.1, в котором фармацевтически приемлемую соль можно получить путем взаимодействия соединения формулы (1) с гидроксидом калия в метаноле, карбонатом калия или t-бутилатом калия в присутствии растворителя с получением калиевой соли соединения формулы (1).

14. Способ по п.13, в котором добавление гидроксида калия в метаноле, карбоната калия или t-бутилата калия проводят при температуре 60-70С.

15. Способ по п.13 или 14, в котором после добавления гидроксида калия, карбоната калия или t-бутилата калия реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре.

16. Способ по любому из пп.13-15, в котором используемый растворитель выбирают из смеси ксилол/метанол в соотношении 1:1.

17. Способ получения 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]метокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона формулы (1)

включающий а) восстановление соединения формулы (2’)

где R представляет собой (C1-C4) алкильную группу,

с использованием никеля Ренея или магния и, при желании, повторную этерификацию с использованием серной кислоты при температуре 0 - 60C с получением соединения формулы (3’)

где R такой, как определено выше,

b) конденсацию соединения формулы (3’) непосредственно с N-метилантраниламидом формулы (7)

с получением соединения формулы (1), и при желании, d) превращение соединения формулы (1) в его фармацевтически приемлемую соль.

18. Способ по п.17, в котором восстановление проводят с использованием никеля Ренея.

19. Способ по п.17 или 18, в котором восстановление проводят в течение 8 - 70 ч, предпочтительно в 12 - 24 ч.

20. Способ по любому из пп.17-19, в котором восстановление проводят при давлении 1 - 41 атм, предпочтительно 1 - 27 атм.

21. Способ по любому из пп.17-20, в котором восстановление проводят при температуре 15-70С, предпочтительно 30 - 60С.

22. Способ по любому из пп.17-21, в котором очистку сырого восстановленного продукта выполняют с использованием спирта, содержащего 1-4 атома углерода, с последующим осаждением с использованием воды.

23. Способ по п.17, в котором восстановление на стадии (а) проводят с использованием Мg в спирте, содержащем 1-4 атома углерода.

24. Способ по п.17 или 23, в котором восстановление на стадии (а) проводят с использованием от 4 до 12 эквивалентов Мg, предпочтительно от 8 до 10 эквивалентов в спирте, содержащем 1-4 атома углерода.

25. Способ по любому из пп.17, 23 или 24, в котором температура реакции 10 - 60С, предпочтительно 15 - 30С.

26. Способ по любому из пп.17, 23-25, в котором время реакции находится 2 - 15 ч, предпочтительно 6 - 8 ч.

27. Способ по любому из пп.17, 23-26, в котором все магниевые соли осаждают и отфильтровывают.

28. Способ по п.17, в котором время реакции конденсации 5 - 30 ч, предпочтительно 6 - 20 ч.

29. Способ получения соединения формулы (2’)

где R представляет собой (С14)алкил,

включающий а) взаимодействие п-гидроксибензальдегида формулы (10)

с алкилгалогенацетатом формулы (11)

где Hal представляет собой атом галогена;

R представляет собой (C1-C4)алкил,

в присутствии ароматического углеводородного растворителя, основания, алкил или арилсульфоновой кислоты и йода с получением соединения формулы (12)

и b) конденсацию соединения формулы (12), где R такой, как определено ранее, с тиазолидин-2,4-дионом формулы (13)

в присутствии или в отсутствии растворителя, с использованием катализатора, с получением соединения формулы (2’).

30. Способ по п.29, в котором используемый ароматический углеводородный растворитель выбирают из бензола, толуола, ксилола или их смесей.

31. Способ по п.29 или 30, в котором используемое основание выбирают из карбонатов и гидрокарбонатов щелочных и щелочноземельных металлов, таких, как карбонат калия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия или карбонат кальция.

32. Способ по любому из пп.29-31, в котором используемую алкил- или арилсульфоновую кислоту выбирают из метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, пропансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или п-нитробензолсульфоновой кислоты.

33. Способ по любому из пп.29-32, в котором время реакции на стадии (а) находится 3 - 10 ч, предпочтительно 5 - 7 ч.

34. Способ по любому из пп.29-33, в котором время реакции на стадии (b) 6 - 8 ч.

35. Способ по любому из пп.29-34, в котором растворитель на стадии (b) выбирают из толуола и ксилола.

36. Способ по любому из пп.29-35, в котором катализаторы на стадии (b) выбирают из бензойной кислоты и пиперидина.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы I, значения радикалов определены в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к новым производным амина формулы (I), где R1 представляет карбамоильную группу (которая может иметь один или два заместителя , описанных далее), тиокарбамоильную группу (которая может иметь один или два заместителя , описанных далее), сульфонильную группу (которая имеет один заместитель , описанный далее) или карбонильную группу (которая имеет один заместитель , описанный далее); R2 представляет атом водорода; R3 представляет C1-С10 алкильную группу; W1, W2 и W3, каждый, представляет одинарную связь или C1-C8 алкиленовую группу; Х представляет атом кислорода или атом серы; Y представляет атом кислорода; Q представляет атом серы; Z представляет = СН-группу или атом азота; Ar представляет бензольное или нафталиновое кольцо; L представляет от 1 до 2 заместителей в Ar кольце и каждый заместитель представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу; заместитель представляет (i) C1-С10 алкильную группу, (ii) С3-С10 циклоалкильную группу, (iii) фенильную группу (которая может иметь от 1 до 3 заместителей , описанных далее) и т.д.; заместитель представляет (i) C1-С6 алкильную группу, (ii) C1-С6 галогеналкильную группу, (iii) C1-С6 алкоксильную группу, (iv) атом галогена, (v) гидроксильную группу, (vi) цианогруппу, (vii) нитрогруппу, (viii) алкилендиоксигруппу; или его фармакологически приемлемым солям или эфирам

Изобретение относится к новым производным фенилсульфонилмочевины общей формулы (I), которые обладают гербицидными и регулирующими рост растений свойствами и могут найти применение в сельском хозяйстве

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой Ar1 обозначает гетероциклическую группу, представляющую собой пиразол, который может быть замещен одним или несколькими радикалами R1, R2 или R3; Ar2 обозначает фенил, нафтил или тетрагидронафтил, причем каждый из них необязательно замещен одной-тремя группами R2; L обозначает насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную углеродную C1-С10цепь; в которой одна или несколько метиленовых групп необязательно независимо заменены О, NH или S и в которой связующая группа необязательно замещена 0-2 оксогруппами; Q имеет значения, выбранные из ряда: а) фенил, нафтил, пиридин, имидазол, пиран и т.д., б) тетрагидропиран, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолинсульфоксид и т

Изобретение относится к новым производным бензотиадиазолов, бензоксазолов и бензодиазинов формулы I в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, которые могут быть использованы в качестве анксиолитического средства при лечении любого состояния, которое связано с повышенным эндогенным уровнем CRF или при котором нарушается регуляция НРА (система гипоталамус - гипофиз), или различных болезней, которые вызваны CRF1 или проявлению которых способствует CRF1, такие как артрит, астма, аллергия, состояние тревоги, депрессии и т.д

Изобретение относится к новым производным 2-аминопиридинов ф-лы (1), где С обозначает незамещенные или замещенные фенил, пиридил, тиенил, тиазолил, хинолил, хиноксалин-2-ил или их бензоаннелированные производные; D - незамещенные или замещенные фенил, пиридил, тиенил, пиримидил, индолил, тиазолил, имидазолил, хинолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил или их бензоаннелированные производные при условии, что С и D не имеют одновременно следующие значения: С - фенил и D - фенил, С - фенил и D - пиридил, С - пиридил и D - фенил, С - пиридил и D - пиридил; R1 - R4 - водород, NO2 или NH2

Изобретение относится к производным амида формулы I где R3 представляет собой (1-6С)алкил или галоген; m равно 0, 1, 2 или 3; R1 представляет собой гидрокси, галоген, трифторметил, нитро, амино, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил] амино, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино и т.д

Изобретение относится к соединениям формулы (1), где Х и Y - N или О; R1 - замещенный алкил, замещенный арилалкил или циклоалкилалкил; R2 и R3 - Н или алкил; А - -С(O)-, -ОС(O)-, -S(O)2-; R4 - алкил, циклоалкил или (С5-С12)арил; соединениям формулы (2), где Х и Y - О, S или N; R1 - алкил, необязательно замещенный арилалкил; R2 и R3 - Н или алкил; В - -С(O)-; R6 - заместитель, включающий систему конденсированных гетероциклических колец; и соединениям формулы (3), где Х и Y - О, S или N; R1 - алкил, алкилциклоалкил, (С5-С12)арилалкил, (C5-С12)арил; R2 и R3 - Н или алкил; R2' и R3' - Н; R11, R12 и Е вместе образуют моно- или бициклическое кольцо, которое может содержать гетероатомы

Изобретение относится к новым производным оксииминоалкановой кислоты формулы (I), где R1 представляет оксазолил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, фенила, тиенила, фурила; тиазолил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, фенила; незамещенный хинолинил и т.д.; Х представляет связь или группу -NR6-, где R6 представляет водород или С1-4алкил; n представляет целое число от 1 до 3; Y представляет атом кислорода или группу -NR7-, где R7 представляет водород; кольцо А представляет бензольное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя С1-4алкокси; р представляет целое число от 1 до 3; R2 представляет фенил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном, и т.д.; незамещенный фурил; незамещенный пиридил; пиридинил-1-оксид; q представляет целое число от 0 до 6; m представляет 0 или 1; R3 представляет гидроксигруппу, низший алкокси или -NR9R10, где R9 и R10 представляют одинаковые или разные группы, выбранные из водорода, низшего алкила и низшего алкилсульфонила; R4 и R5 представляют одинаковые или разные группы, выбранные из водорода или низшего алкила; или их соль

Изобретение относится к новым производным тиазола формулы I, где R1 обозначает группу формулы (а), (b), (с), R2 обозначает группу формулы (d), где Het обозначает пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая замещена 9 и в цикле которой, помимо атома азота, может дополнительно содержаться атом кислорода, R3 обозначает водород, алкил, циклоалкил, фенил, R4 обозначает водород, фенил, R5 - R8 независимо друг от друга обозначает водород, R9 обозначает группу формулы (е) и (f), R10 обозначает фенил, а-i обозначает 0 или целое положительное число, т.е

Изобретение относится к соединениям дигалогенпропена, инсектицидно/акарицидным агентам, содержащим эти соединения в качестве активных ингредиентов, и интермедиатам для их получения

Изобретение относится к производным тиазола, способу их получения и их использованию в качестве фунгицидов

Изобретение относится к способам получения производных тиозолидинона формулы II: в которой R1 представляет собой С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или группу (CH2)n-S, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-3, включая крайние значения интервала; R2 представляет собой водород, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С1-С4-алкил -O- -CC1-C алкил или -CH-S где n представляет собой целое число в интервале 0-3, включая оба крайних значения; R3 представляет собой водород или С1-С6 алкил; R4 и R5 представляет собой водород или совместно образуют связь; R6 и R7 каждый представляет собой водород или совместно образуют группу S, или один из радикалов; R6 и R7 представляет собой водород, а другой группы -OH или SCH3; Х представляет собой группу где m равно 0,1 или 2, а Q представляет собой NR8, где R8 представляет собой водород, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С3-С8 циклоалкил, SO2CH3 или -(СН2)n-Y; где n представляет собой целое число в интервале 0-3, включая оба крайних значения, а Y представляет собой циано, OR9, -R10 -NR11К12, S-(С1 С4) алкил или группу O-C1-C4 алкил где R9 представляет собой водород, С1-С4 алкил или группу --C1-C4-алкил R10 представляет собой С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, или -NН2 R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой водород С2-С6- алкенил, С2-С6 алкинил, С1-С6 алкил, (СН2)qOH, -(СН2)q-N(С1-С4алкил)2, -(СН2)q-S(C1-С4 алкил) или -(CH2) в которой n имеет указанные значения; q представляет собой целое число в интервале 1-6, включая оба крайних значения; либо R11 и R12 совместно образуют морфолиновой, пиперидинильное, пиперазинильное или N-метил-пиперазинильное кольцо, или его фармацевтически приемлемой соли, отличающейся тем, что осуществляют: реакцию соединения формулы HO-R3 с соединением формулы в которой R1, R2, R3 и Х имеют указанные значения, Q представляет собой N-R8 (где R8 имеет указанные значения), а R6 и R7 совместно образуют группу S, с целью получения соединения формулы в которой R1, R2, R3, R6, R7, Х и Q имеют указанные значения; (а) с последующим необязательным восстановлением соединения формулы II, в которой R6 и R7 совместно образуют группу S с тем, чтобы получить соединение формулы II, в которой R6 и R7 представляет собой водород; (в) восстановлением соединения формулы II, в которой R4 и R5совместно образуют связь с целью получения соединения формулы II, в которой R4 и R5 представляют собой водород; (с) восстановлением соединения формулы II, в которой R4 и R5совместно образуют связь, а R6 и R7 совместно образуют группу=S с целью получения соединения формулы II, в которой R4, R5, R6 и R7представляют собой водород; (d) алкилированием соединения формулы II, в которой R3 представляет собой водород с получением соединений формулы II, в которой R8представляет собой С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С3-С6 циклоалкил или -(СН2)n-Y (где n представляет собой целое число в интервале 0-3, включая крайние значения, а Y представляет собой циано, OR9, -SH, -S(C1-С4 алкил)-NR11R12 или O-C1-C4 алкил, где R9, R11 и R12 имеют указанные значения: (е) ацелированием соединения формулы II, в которой R8 представляет собой водород с целью получения соединения формулы II, в которой R8представляет собой -(СН2)n-Y, где n представляет собой целое число в интервале 0-3, включая оба крайних значения интервала, а Y представляет собой -R10 где R10 имеет указанные значения; (f) окислением соединений формулы II, в которой Х представляет собой группу - в которой m равно 0, с целью получения соединения формулы II, в которой Х представляет собой группу -, m равно 1; (к) восстановлением соединения формулы II, в которой R3представляет собой группу -(СН2)n-Y- в которой n имеет значения в интервале 0-3, включая крайние значения интервала, Y представляет собой OR9, где R9 представляет собой группу --C1-C4 алкил с целью получения соединения формулы II, в которой R8представляет собой группу -(СН2)n-Y, в которой n равно 0-3, включая оба крайних значения, а Y представляет собой OR9, где R9 представляет собой водород; (l) осуществлением реакции соединения формулы II, в которой R8представляет собой группу -(СН2)n-Y, где n равно 0-3, включая оба крайних значения интервала, Y представляет собой -OR9, где R9представляет собой водород, с тозилгалогенидом, с целью получения соединения формулы II, в которой R8 представляет собой -(СН2)n-Y, где n равно 0-3, включая оба крайних значения интервала, а Y представляет собой OR9, где R9 представляет собой тозил; (м) осуществлением реакции соединения формулы II, в которой R8представляет собой -(СН2)n-Y-, в которой n равно 0-3, включая оба крайних значения, а Y представляет собой -OR9, где R9 тозил, с амином формулы HNR11R12 (где R11 и R12 имеют указанные значения), с целью получения соединения формулы II, в которой R8 представляет собой группу -(СН2)n-Y, где n равно 0-3, включая оба крайних значения, а Y представляет собой NR11, R12; (n) нагреванием соединения формулы II, в которой R8 представляет собой -(СН2)n-Y, а Y представляет собой NR11R12(R11, R12 не водород) в смеси этанол/вода в присутствии катализатора с целью получения соединения формулы II, в которой R8 представляет собой -(СН2)n-Y, Y означает NR11R12, где R11, R12 один водород, а другой не является водородом

Изобретение относится к способу получения 4-метил-5-формил-тиазола путем окисления 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)-тиазола при помощи водного раствора окиси хрома или неорганических бихроматов в присутствии серной кислоты и окисление проводят в двухфазной системе вода-органический растворитель, при температуре 20-50°С, при этом в качестве органического растворителя используют диэтиловый эфир, бензол, хлороформ и хлористый метилен

Изобретение относится к способу получения 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил] метокси] бензил] тиазолидин-2,4-диона формулы, включающему восстановление соединения формулы, где R обозначает алкильную группу, с использованием никеля Ренея или магния и, при желании, повторную этерификацию с использованием серной кислоты в интервале температур от 0 до 60oС с получением соединения формулы, которое подвергают гидролизу с получением кислоты формулы, конденсацию кислоты формулы с N-метил-антраниламидом формулы без какой-либо предварительной активации кислоты с получением соединения формулы, которое при желании превращают в фармацевтически приемлемую соль

Наверх