Производные 5,6-дигидродибензо[a, g]хинолизиния, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

 

Изобретение относится к производным 5,6-дигидродибензо[а,g]хинолизиния формулы (I), где R¹ и R² представляют гидрокси- или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или R¹ и R² вместе представляют метилендиоксигруппу; R³ представляет гидрокси- или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; R⁴ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода; Х представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид, в частности нитрат, сульфат, ацетат, тартраг, малеат, сукцинат, цитрат, фумарат, аспартат, салицилат, глицерат, аскорбат, фторид, хлорид, иодид или бромид; Z представляет алкильную группу, имеющую от 5 до 12 атомов углерода, или алкенильную группу, имеющую от 4 до 6 атомов углерода, N-бензотриазолил, хинолинил, фурил, имеющий заместитель NO₂, или группу, представленную формулой (II), где Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, А и В такие, как определено в формуле изобретения. Также описан способ получения этих соединений и фармацевтическая композиция для лечения гиперлипидемии. Технический результат - получены новые соединения, обладающие ценными биологическими свойствами. 4 с. и 13 з.п. ф-лы, 5 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Формула изобретения

1. Производное 5,6-дигидродибензо[а,g]хинолизиния, представленное формулой (I), или его соль

где R¹ и R² представляют гидроксигруппу или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или R¹ и R² вместе представляют метилендиоксигруппу;

R³ представляет гидроксигруппу или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;

R⁴ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода;

Х представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид, в частности нитрат, сульфат, ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, фумарат, аспартат, салицилат, глицерат, аскорбат, фторид, хлорид, иодид или бромид;

Z представляет алкильную группу, имеющую от 5 до 12 атомов углерода, или алкенильную группу, имеющую от 4 до 6 атомов углерода, N-бензотриазолил, хинолинил, фурил, имеющий заместитель NO₂, или группу, представленную формулой

где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ одинаковы или различны и представляют атом водорода, галоген, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, трифторметил, фенил, нитрогруппу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, метилендиоксигруппу, трифторметоксигруппу, гидроксигруппу, бензилоксигруппу, феноксигруппу, винил или бензолсульфонилметил;

А и В одинаковы или различны и представляют углерод или азот, при условии, что когда А или В представляют азот, соответственно замещающие их группы Z² и Z⁴ отсутствуют,

и при дополнительном условии, что соединения (I) не являются 5,6-дигидро-2,3-метилендиоксибензо[а]-9-[(4-йодо)бензилокси]-10-метоксибензо[g]-хинолизиний бромидом и 5,6-дигидро-2,3-диметоксибензо[а]-9-бензилокси-13-метил-10-метоксибензо[g]-хинолизиний хлоридом.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором Z представляет группу формулы

где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ одинаковы или различны и представляют атом водорода, галоген, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, трифторметил, фенил, нитрогруппу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, метилендиоксигруппу, трифторметоксигруппу, гидроксигруппу, бензилоксигруппу, феноксигруппу, винил или бензолсульфонилметил;

А и В одинаковы или различны и представляют углерод или азот, при условии, что когда А или В представляют азот, соответственно замещающие их группы Z² или Z⁴ отсутствуют;

Х представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид.

3. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R⁴ является группой этила.

4. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R¹, R² и R³ каждый представляет метоксигруппу, R⁴ представляет этильную группу, Х представляет хлорид и Z представляет 4-(трет-бутил)фенил.

5. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R¹, R², R³ каждый представляет метоксигруппу, R⁴ представляет этильную группу, Х представляет хлорид и Z представляет 2,3,4,5,6-пентафторфенил.

6. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R¹, R², R³ каждый представляет метоксигруппу, R⁴ представляет этильную группу, Х представляет хлорид и Z представляет 4-трифторметилфенил.

7. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R¹ и R² вместе представляют метилендиоксигруппу, R³ представляет метоксигруппу, R⁴ представляет этильную группу, Х представляет иодид и Z представляет 4-трифторметилфенил.

8. Способ получения производного 5,6-дигидродибензо [а,g]-хинолизиния формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли,

где R¹, R², R³, R⁴ и Х такие, как определено в п.1,

заключающийся в том, что в соединении формулы (IV)

где R¹, R², R³, R⁴ и Х такие, как определено для соединения формулы (I), удаляют защитную группу, получая соединение формулы (V)

где R³, R⁴ и Х такие, как определено для соединения формулы (I), полученное соединение формулы (V) селективно О-алкилируют алкилирующим агентом, получая моногидрокси-соединение формулы (VI)

где R¹, R², R³, R⁴ и Х такие, как определено для соединения формулы (I),

и полученное таким образом соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с алкильным заместителем (ZCH2-X), получая производное 5,6-дигидродибензо [а,g]хинолизиния формулы (I).

9. Способ получения производного 5,6-дигидродибензо [а,g]хинолизиния или его фармацевтически приемлемой соли формулы (I)

где R¹, R², R³, R⁴, X и Z такие, как определено в п.1,

заключающийся в том, что соединение формулы (IV)

где R¹, R², R³, R⁴, Х и Z такие, как определено для соединения формулы (I), подвергают пиролизу в присутствии неполярного растворителя или в отсутствии растворителя при температуре от 100 до 300°С, получая соединение формулы (VI)

где R¹, R², R³, R⁴ и Х такие, как определено для соединения формулы (I),

и полученное таким образом соединение подвергают взаимодействию с электрофилами формулы (ZCH₂-X), получая производное 5,6-дигидродибензо[а,g]хинолизиния формулы (I), где R¹, R², R³, R⁴ и Z такие, как определено для соединения формулы (I), и Х представляет галогенид, сульфат, нитрат, ацетат, таннат, станнат, малеат, сукцинат, цитрат, фумарат или соль жирной кислоты.

10. Фармацевтическая композиция для лечения гиперлипидемии, которая включает в качестве активного ингредиента производное 5,6-дигидродибензо[а,g]хинолизиния, представленное формулой (I), или его соль

где R¹ и R² представляют гидроксигруппу или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или R¹ и R² вместе представляют метилендиоксигруппу;

R³ представляет гидроксигруппу или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;

R⁴ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода;

Х представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид, в частности нитрат, сульфат, ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, фумарат, аспартат, салицилат, глицерат, аскорбат, фторид, хлорид, иодид или бромид;

Z представляет алкильную группу, имеющую от 5 до 12 атомов углерода, или алкенильную группу, имеющую от 4 до 6 атомов углерода, N-бензотриазолил, хинолинил, фурил, имеющий заместитель NO₂, или группу, представленную формулой

где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ одинаковы или различны и представляют атом водорода, галоген, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, трифторметил, фенил, нитрогруппу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, метилендиоксигруппу, трифторметоксигруппу, гидроксигруппу, бензилоксигруппу, феноксигруппу, винил или бензолсульфонилметил;

А и В одинаковы или различны и представляют углерод или азот, при условии, что когда А или В представляют азот, соответственно замещающие их группы Z² и Z⁴ отсутствуют,

и фармацевтически приемлемый наполнитель.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, включающая в качестве активного ингредиента соединение (I), в котором Z представляет группу формулы

где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ одинаковы или различны и представляют атом водорода, галоген, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, трифторметил, фенил, нитрогруппу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, метилендиоксигруппу, трифторметоксигруппу, гидроксигруппу, бензилоксигруппу, феноксигруппу, винил или бензолсульфонилметил;

А и В одинаковы или различны и представляют углерод или азот, при условии, что когда А или В представляют азот, соответственно замещающие их группы Z² или Z⁴ отсутствуют;

Х представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид.

12. Фармацевтическая композиция по п.10, включающая в качестве активного ингредиента соединение (I), в котором R⁴ является этильной группой.

13. Фармацевтическая композиция по п.10, включающая в качестве активного ингредиента соединение (I), в котором R¹, R² и R³ каждый представляет метоксигруппу, R⁴ представляет этильную группу, Х представляет хлорид и Z представляет 4-(трет-бутил)фенил.

14. Фармацевтическая композиция по п.10, включающая в качестве активного ингредиента соединение (I), в котором R¹, R² и R³ каждый представляет метоксигруппу, R⁴ представляет этильную группу, X представляет хлорид и Z представляет 2,3,4,5,6-пентафторфенил.

15. Фармацевтическая композиция по п.10, включающая в качестве активного ингредиента соединение (I), в котором R¹, R² и R³ каждый представляет метокси-группу, R⁴ представляет этильную группу, Х представляет хлорид, и Z представляет 4-трифторметилфенил.

16. Фармацевтическая композиция по п.10, включающая в качестве активного ингредиента соединение (I), в котором R¹ и R² вместе представляют метилендиоксигруппу, R³ представляет метоксигруппу, R⁴ представляет этильную группу, Х представляет иодид и Z представляет 4-трифторметилфенил.

17. Фармацевтическая композиция по п.10, которая является ингибитором стерол 14-редуктазы.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67