Цефемовые производные, способ их получения, соединение, фармацевтическая композиция, способ лечения

 

Изобретение относится к цефемовым производным формулы (1), обладающим широким спектром антибактериальной активности в отношении различных видов патогенных бактерий, включая MRSA где X - N или CY и Y обозначает Н или галоген; R¹ - амино- или защищенную аминогруппу; R² - водород или необязательно замещенный (низш.)алкил; R³ обозначает водород или низший алкил; R⁴ обозначает водородгидрокси необязательно замещенный (низш. )алкил, или алкенил, или низшая алкоксигруппа, необязательно замещенную N-содержащую гетероциклическую группу, R⁵ - водород, амино, низший алкил, возможно замещенный, или R⁴ и R⁵ могут образовывать низший алкилен с возможно встроенным гетероатомом, и волнистая линия обозначает син- или смесь изомеров, соли или сольваты. Описан способ их получения. 5 с. и 18 з.п. ф-лы, 16 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Формула изобретения

1. Цефемовые производные формулы (I)

где X обозначает N или CY и Y обозначает Н или галоген;

R¹ обозначает амино- или защищенную аминогруппу;

R² обозначает водород, необязательно замещенный (низш.)алкил или необязательно замещенный циклоалкил;

R³ обозначает водород или (низш.)алкил;

R⁴ обозначает водород, гидрокси, необязательно замещенный (низш.) алкил, необязательно замещенный (низш.)алкенил, необязательно замещенную (низш.)алкоксигруппу, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкил (низш.)алкил или необязательно замещенную N-содержащую гетероциклическую группу;

R⁵ обозначает водород, амино, необязательно замещенный (низш.)алкил, или R⁴ и R⁵ вместе могут образовывать (низш.)алкилен, в который необязательно встроен(ы) гетероатом(ы);

волнистая линия обозначает син-изомерию,

или смесь его изомеров, его сложный эфир, фармацевтически приемлемая соль или сольват.

2. Соединение по п.1, в котором X обозначает N.

3. Соединение по п.1, в котором R¹ обозначает аминогруппу.

4. Соединение по п.1, в котором R² обозначает водород или необязательно замещенный (низш.)алкил.

5. Соединение по п.1, в котором R² обозначает (низш.)алкил, необязательно замещенный галогеном.

6. Соединение по п.1, в котором R³ обозначает водород.

7. Соединение по п.1, в котором R⁴ обозначает водород, необязательно замещенный (низш.)алкил или необязательно замещенную N-содержащую гетероциклическую группу.

8. Соединение по п.7, в котором R⁴ обозначает водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный амино-, (низш.)алкиламино- или гидрокси(низш.)алкиламиногруппой, или необязательно замещенный 4-6-членной N-содержащей насыщенной гетероциклической группой.

9. Соединение по п.1, в котором R⁵ обозначает водород.

10. Соединение по п.1, в котором волнистая линия обозначает син-изомерию.

11. Соединение по п.1, в котором X обозначает N, R¹ обозначает амино, R² обозначает водород или необязательно замещенный (низш.)алкил, R³ обозначает водород, R⁴ обозначает водород, необязательно замещенный (низш.)алкил или необязательно замещенную N-содержащую гетероциклическую группу, R⁵ обозначает водород и волнистая линия обозначает син-изомерию.

12. Соединение по п.1, в котором X обозначает N, R¹ обозначает амино, R² обозначает водород или (низш.)алкил, необязательно замещенный галогеном, R³ обозначает водород, R⁴ обозначает водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный амино-, (низш.)алкиламино- или гидрокси(низш.)алкиламиногруппой, или необязательно замещенную 4-6-членную N-содержащую насыщенную гетероциклическую группу, R⁵ обозначает водород и волнистая линия обозначает син-изомерию.

13. Соединение по п.12, в котором X обозначает N, R¹ обозначает амино, R² обозначает водород, -СН₃, -CH₂F, -CH₂CH₃ или -CH₂CH₂F, R³ обозначает водород, R⁴ обозначает водород, -СН₃, -СН₂СН₃, -(СН₂)₂СН₃, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₃NHCH₃, -(CH₂)₃NH(CH₂)₂OH, азетидинил, пирролидинил или пиперидил, R⁵ обозначает водород и волнистая линия обозначает син-изомерию.

14. Соединение по п.13, в котором X обозначает N, R¹ обозначает амино, R² обозначает водород, -CH₂F или -СН₂СН₃, R³ обозначает водород, R⁴ обозначает водород, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₃NHCH₃ или -(CH₂)₃NH(CH₂)₂OH, R⁵ обозначает водород и волнистая линия обозначает син-изомерию.

15. Соединение по п.14, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат, где X обозначает N, R¹ обозначает амино, R² обозначает -CH₂F, R³ обозначает водород, R⁴ обозначает -(CH₂)₃NHCH₃, R⁵ обозначает водород и волнистая линия обозначает син-изомерию.

16. Соединение по п.15, которое представляет собой его сульфат или гидрат.

17. Соединение по любому из пп.1-16, которое обладает антибактериальной активностью в отношении грамположительных бактерий, включая MRSA, и грамотрицательных бактерий.

18. Соединение по п.17, значение М1С₅₀ которого в отношении MRSA составляет 50 мкг/мл или менее.

19. Способ получения соединения по любому из пп.1-18, предусматривающий взаимодействие соединения формулы (V)

где R⁶ обозначает уходящую группу и другие символы имеют указанные выше значения,

его сложного эфира или его соли с соединением формулы (IV)

где каждый символ имеет указанные выше значения,

с последующим необязательным удалением защитной группы.

20. Соединение формулы (IV)

где каждый символ имеет указанные выше значения.

21. Соединение по п.20, в котором R³ обозначает водород; R⁴ обозначает -(CH₂)₃NR^аCH₃, где R^a обозначает Н или аминозащитную группу, и R⁵ обозначает водород.

22. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в качестве антибактериального агента, содержащая соединение по любому из пп. 1-18.

23. Способ предупреждения или лечения бактериальных инфекционных заболеваний, предусматривающий введение соединения по любому из пп. 1-18.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125