Производные 7-ациламино-3-гетероарилтио-3-цефемкарбоновой кислоты и содержащие их антибактериальные композиции

 

Изобретение относится к новой (7R)-7-ациламино-3-гетероарилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоте формулы

или ее фармацевтически приемлемой соли, в которой R¹ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного тиазола и необязательно замещенного тиадиазола, и R³ представляет собой замещенный пиридил, а также к соединению формулы:

или его фармацевтически приемлемой соли, в котором Rʹ² выбирают из группы, состоящей из -C(O)-R⁸⁸, -C(O)-OR⁸⁹, -C(O)-CH(NHRʹ³)-alk₄ и ,

где R⁸⁸ представляет собой

;

Rʹ³ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и -C(O)-CH(NH₂)-alk₄; alk₄ выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -C(O)-OR⁸⁹, -C(O)NH₂, -ОН, -NH₂ и , где R⁸⁹ выбирают из группы, состоящей из бензгидрила, трет-бутила, аллила, п-нитробензила, бензила, п- или o-нитробензила, 2,2,2-трихлорэтила, циннамила, 2-хлораллила, трет-амила, тритила, 4-метокситритила, 4,4ʹ-диметокситритила, триметилсилила, трет-бутилдиметилсилила, β-(триметилсилил)этила, 4- или 2-метоксибензила, 2,4-диметоксибензила, 3,4-диметоксибензила, 2,4,6-триметоксибензила, метоксиметила и 3,3-диметилаллила. Антибактериальная композиция для лечения метициллин-устойчивой стафилококковой бактериальной инфекции, содержащая терапевтически эффективное количество (7R)-7-ациламино-3-гетероарилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее соли в фармацевтически приемлемом носителе. Технический результат – получение новых соединений, которые демонстрируют антибиотическую активность в отношении широкого ряда организмов, включая организмы, устойчивые к β-лактамным антибиотикам. 4 с и 13 з.п.ф-лы, 2 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль,

в котором R¹ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного тиазола и необязательно замещенного тиадиазола, и

R³ представляет собой замещенный пиридил, выбранное из группы, состоящей из:

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-[2-(2-аминоэтилтиометил)пирид-3-илтио]-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-[2-(2-гуанидиноэтилтиометил)пирид-3-илтио]-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-[2-(2-гуанидиноэтилтиометил)пирид-3-илтио]-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-[2-(2-аминоэтилтиометил)пирид-3-илтио]-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-[4-(2-аминоэтилтиометил)пирид-3-илтио]-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-[4-(2-аминоэтилтиометил)пирид-3-илтио]-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-[3-(2-аминоэтилтиометил)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-[3-(2-гуанидиноэтилтиометил)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

2. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль,

в котором Rʹ² представляет собой ацильную группу, которая отщепляется при воздействии фермента, найденного у млекопитающего,

один из А, В или L один представляет собой азот, а другие являются углеродом и

Q выбирают из группы, состоящей из азота и -СХ, где Х выбирают из группы, состоящей из водорода и хлора.

3. Соединение или его соль по п.2, в котором Rʹ² выбирают из группы, состоящей из -C(O)-R⁸⁸, -C(O)-OR⁸⁹, -C(O)-CH(NHRʹ³)-alk₄ и

где R⁸⁸ представляет собой

Rʹ³ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и -C(O)-CH(NH₂)-alk₄;

alk₄ выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -C(O)-OR⁸⁹, -C(O)NH₂, -ОН, -NH₂ и

где R⁸⁹ выбирают из группы, состоящей из бензгидрила, трет-бутила, аллила, п-нитробензила, бензила, п- или o-нитробензила, 2,2,2-трихлорэтила, циннамила, 2-хлораллила, трет-амила, тритила, 4-метокситритила, 4,4ʹ-диметокситритила, триметилсилила, трет-бутилдиметилсилила, β-(триметилсилил)этила, 4- или 2-метоксибензила, 2,4-диметоксибензила, 3,4-диметоксибензила, 2,4,6-триметоксибензила, метоксиметила и 3,3-диметилаллила.

4. Соединение по п.2, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль,

где Rʹ² представляет собой ацильную группу, которая отщепляется при воздействии фермента, найденного у млекопитающего.

5. Соединение или соль по п.4, в котором Rʹ² выбирают из группы, состоящей из -C(O)-R⁸⁸, -C(O)-OR⁸⁹, C(O)-CH(NHRʹ³)-alk₄ и

где R⁸⁸ представляет собой

Rʹ³ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, и -C(O)-CH(NH₂)-alk₄;

alk₄ выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -С(O)-OR⁸⁹, -C(O)NH₂, -ОН, -NH₂ и

где R⁸⁹ выбирают из группы, состоящей из бензгидрила, трет-бутила, аллила, п-нитробензила, бензила, п- или о-нитробензила, 2,2,2-трихлорэтила, циннамила, 2-хлораллила, тpeт-амила, тритила, 4-метокситритила, 4,4ʹ-диметокситритила, триметилсилила, трет-бутилдиметилсилила, β-(триметилсилил)этила, 4- или 2-метоксибензила, 2,4-диметоксибензила, 3,4-диметоксибензила, 2,4,6-триметоксибензила, метоксиметила и 3,3-диметилаллила.

6. Соединение или соль по п.5, в котором Rʹ³ выбирают из группы, состоящей из водорода и метила.

7. Соединение или соль по п.5, в котором alk₄ выбирают из группы, состоящей из водорода, -СН₃, -СН(СН₃)₂, -CH₂OH, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂СН₂СН₂NН₂, -СН₂СН₂СН₂СН₂NН₂, -СН₂СООН, -СН₂СН₂СООН, -CH₂-C(O)NH₂, -CH₂CH₂-C(O)NH₂ и

8. Соединение или соль по п.4, выбранное из группы, включающей:

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-орнитиламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-пролиламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-глициламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-acпapaгилaминoэтилтиoмeтил]пиpид-3-илтиo}-3-цeфeм-4-кapбoнoвyю кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-(Nα-метил)аланиламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-гистидиламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-валиламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-аспарагиламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-лизиламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-сериламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-глутаминиламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(5-aминo-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-((5-метил-1,3-диоксолан-4-ен-2-он-4-ил)метоксикарбонил)аминоэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту и

(7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)-пироглутамиламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту.

9. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль,

где Rʹ² выбирают из группы, состоящей из -C(O)-R⁸⁸, -C(O)-OR⁸⁹,

-C(O)-CH(NHRʹ³)-alk₄ и

где R⁸⁸ представляет собой

Rʹ³ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, и -C(O)-CH(NH₂)-alk₄;

где аlк₄ выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -C(O)-OR⁸⁹, -C(O)NH₂, -ОН, -NH₂ и

R⁸⁹ выбирают из группы, состоящей из бензгидрила, трет-бутила, аллила, п-нитробензила, бензила, п- или о-нитробензила, 2,2,2-трихлорэтила, циннамила, 2-хлораллила, трет-амила, тритила, 4-метокситритила, 4,4ʹ-диметокситритила, триметилсилила, трет-бутилдиметилсилила, β-(триметилсилил)этила, 4- или 2-метоксибензила, 2,4-диметоксибензила, 3,4-диметоксибензила, 2,4,6-триметоксибензила, метоксиметила и 3,3-диметилаллила.

10. Соединение по п.4, представляющее собой (7R)-7-[(Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{2-[2-N-(L)аспарагиламиноэтилтиометил]пирид-3-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту и имеющее следующую химическую структуру:

11. Соединение по п.2, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль,

где Rʹ² представляет собой ацильную группу, которая отщепляется при воздействии фермента, найденного у млекопитающего.

12. Соединение или соль по п.11, в котором Rʹ² выбирают из группы, состоящей из -C(O)-R⁸⁸, -C(O)-OR⁸⁹, -C(O)-CH(NHRʹ³)-alk₄ и

где R⁸⁸ представляет собой

Rʹ³ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, и -C(O)-CH(NH₂)-alk₄;

alk₄ выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -С(O)-OR⁸⁹, -C(O)NH₂, -ОН, -NH₂ и

где R⁸⁹ выбирают из группы, состоящей из бензгидрила, трет-бутила, аллила, п-нитробензила, бензила, п- или о-нитробензила, 2,2,2-трихлорэтила, циннамила, 2-хлораллила, трет-амила, тритила, 4-метокситритила, 4,4ʹ-диметокситритила, триметилсилила, трет-бутилдиметилсилила, β-(триметилсилил)этила, 4- или 2-метоксибензила, 2,4-диметоксибензила, 3,4-диметоксибензила, 2,4,6-триметоксибензила, метоксиметила и 3,3-диметилаллила.

13. Соединение или соль по п.11, в котором Rʹ³ выбирают из группы, состоящей из водорода, метила.

14. Соединение или соль по п.11, в котором alk₄ выбирают из группы, состоящей из водорода, -СН₃, -СН(СН₃)₂, -СН₂OН, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂COOH, -CH₂CH₂COOH, -CH₂-C(O)NH₂, -CH₂CH₂-C(O)NH₂ и

15. Соединение или соль по п.13, выбранное из группы, включающей:

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-орнитиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-37-{3-[2-N-(L)-пролиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-N-(L)-аланиламино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-аминоэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L,L)-аланилаланиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-глициламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-аспарагиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-аланиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-(Nα-мeтил)aлaнилaминoэтилтиoмeтил]пиpид-4-илтиo}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-гистидиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-валиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-аспарагиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-лизиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-сериламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-глутаминиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту,

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-(L)-глутамиламиноэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту и

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3-{3-[2-N-((5-метил-1,3-диоксолан-4-ен-2-он-4-ил)метоксикарбонил)аминоэтилтиометил]пирид-4-илтио}-3-цефем-4-карбоновую кислоту.

16. Соединение или соль по любому из пп.1-15, проявляющее активность в отношении метициллин-устойчивых стафилококковых бактерий, выбранных из группы, состоящей из S. aureus Col (Meth^R)(lac-), S. aureus 76 (Meth^R)(lac+), S. aureus ATCC 33593 (Meth^R), S. aureus Spain #356 (Meth^R) и S. haemolyticus 05 (Meth^R).

17. Антибактериальная композиция для лечения метициллин-устойчивой стафилококковой бактериальной инфекции, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или соли по любому из пп.1-15 в фармацевтически приемлемом носителе.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160, Рисунок 161, Рисунок 162, Рисунок 163, Рисунок 164, Рисунок 165, Рисунок 166, Рисунок 167, Рисунок 168, Рисунок 169, Рисунок 170, Рисунок 171