Кристаллическая модификация r-или s-липоевой кислоты и способ получения кристаллической липоевой кислоты

 

Настоящее изобретение относится к кристаллической модификации R- или S-липоевой кислоты, для которой линия рефлекции при 2=23 на 2-дифрактограмме является самой интенсивной в диапазоне 15-30. Также описывается дающий высокий выход способ получения кристаллической липоевой кислоты, при котором липоевую кислоту перекристаллизовывают из растворителя или из смеси растворителей при температуре от 0 до -20С и растворитель или смесь растворителей выбирают с диэлектрической постоянной эпсилон от 1,95 до 2,4. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 3 ил.

Избретение относится к технологии производства энантиомеров липоевой кислоты, более конкретно к кристаллической модификации R- или S-липоевой кислоты и способу получения кристаллической липолевой кислоты.

-Липоевая кислота применяется в промышленности пищевых продуктов и в фармацевических композициях.

Способ получения чистых энантиомеров липоевой кислоты описан, например, в публикации Bulman-Page и др., J. Сhem. Sоc., Сhem. Commun. 1986, 1409 и в заявке ЕР 0586987. Кроме того, ее рацемат может быть получен описанным в заявке ЕР 0586987 способом. Разделение рацемата может осуществляться применением хиральных аминов (см., например, заявку ЕР 0543088). (R)-Липоевая кислота может выделяться также и из естественных источников (см. Reed и др. JACS 1953, том 75, стр. 1267). Кроме того, (R)-липоевая кислота может быть получена описанным в заявке ЕР 487986 способом. Сырой продукт (энантиомер или рацемат) перекристаллизовывается потом из пентана, гексана или циклогексана. Кроме того, он может также перекристаллизовываться из смеси циклогексана и этилацетата в сооотношении 2:1 (см. вышеуказанную заявку ЕР 0595896).

В том случае, если указываются точные условия перекристаллизации и выходы энантиомеров липоевой кислоты, то из циклогексана при температуре от 5 до 10С получают 40% в пересчете на сырой продукт, и из смеси циклогексана и этилацетата при приблизительно -15С получают 31% в пересчете на сырой продукт.

Известные до сих пор способы получения кристаллических (R)- или (S)--липоевой кислоты дают выход продукта, который не пригоден для технического получения -липоевой кислоты.

Возможность повышения выхода за счет повторного применения маточного щелока для кристаллизации технически сложна и приводит в общем к повышению количества загрязнений, которые в высшей степени нежелательны для фармацевтического применения или в промышленности пищевых продуктов.

Задачей изобретения является разработка чистой, применяемой в фармацевтической промышленности липоевой кислоты в пригодной для фармацевтического применения форме.

Поставленная задача решается кристаллической модификацией R- или S-липоевой кислоты, для которой линия рефлекции при =23 на 2-дифрактограмме является самой интенсивной в диапазоне 15-30.

Другим объектом изобретения является способ получения кристаллической липоевой кислоты, при котором липоевую кислоту перекристаллизовывают из растворителя или из смеси растворителей при темперратуре от 0 до -20С и растворитель или смесь растворителей выбирают с диэлектрической постоянной эпсилон от 1,95 до 2,4.

Продукт по изобретению получают с высокой чистотой (примесь <0,1%) и с высоким выходом, равным 75% и более. Он пригоден как для фармацевтического применения, так и для применения в промышленности пищевых продуктов, при которой липоевая кислота применяется в качестве добавки к продуктам питания, а также в пищевых добавках.

Кристаллизаты по изобретению имеют соотношение интенсивности между 2=23 к 2=18,2, равное минимум 1.

Применение растворителей с диэлектрической постоянной 1,95-2,4 имеет по сравнению с известными решениями то преимущество, что при кристаллизации они дают кристаллизат с высокой чистотой при высоком выходе. В качестве растворителя или компонентов смеси растворителей могут применяться, например, разветвленные или неразветвленные, насыщенные или один или несколько раз ненасыщенные алифатические углеводороды с длиной цепи от С5 до С8, циклоалифатические углеводороды, такие как циклопентан, циклогексан, метилциклогексан, один или несколько раз галогенированные, предпочтительно хлорированные, углеводороды с длиной цепи 1-4 углеродов. Могут также применяться такие смеси растворителей, как технический гексан или гептан, при которых гексан или гептан является главным компонентом. Также могут применяться чистые растворители.

Предпочтительны смеси растворителей из алифатических или ароматических углеводородов.

В качестве растворителей или компонентов растворителей могут применяться одно- или многоядерные ароматы, которые могут быть замещенными. В качестве примера следует при этом привести толуол, о-, м- и п-ксилол, этил-, пропил- и изопропилбензол и мезитилен.

Растворители по изобретению или смеси растворителей должны иметь, кроме того, точку плавления ниже 0С, предпочтительно ниже -20С, особенно предпочтительно ниже -40С. Кроме того, предпочтение отдается растворителям, которые по возможности приемлемы по токсилогическим соображениям, так как получаемая липоевая кислота должна применяться в качестве лекарственного средства или в качестве добавки к пищевым продуктам.

Предпочтительной верхней границей диэлектрической постоянной является величина 2,2, особенно предпочтительно она лежит в пределах 2,0-2,1.

Предпочтительная верхняя граница температурного диапазона кристаллизации составляет около -5С, особенно предпочтительно, около -10С.

Способ можно осуществлять при более низких температурах пока растворитель или смесь растворителей не затвердевает. Предпочтительная температурная граница составляет -20С.

Предпочтительными смесями растворителей являются смеси из толуола или ксилола с С57-алифатами при объемном соотношении от 1:1 до 1:4, особенно предпочтительна смесь из толуола и технического гексана или толуола и технического гептана.

Липоевая кислота перекристаллизовывается из растворителя или смеси растворителей, причем весовое соотношение между липоевой кислотой и растворителем составляет предпочтительно 1:5-1:15, особенно предпочтительно 1:8-1:12.

В случае применения смеси растворителей сначала производят растворение в полярной смеси или в полярном компоненте смеси и потом перед охлаждением до температуры от 0 до -20С добавляют остаточный неполярный компонент смеси растворителей для перекристаллизации.

Продукт по изобретению имеет в водном растворе (1 г липоевой кислоты в 20 мл 1N NaOH) экстинкцию <0,300 (430 нм) при толщине слоя 1 см.

Пример 1.

10 г сырой (R)--липоевой кислоты вводят в 67 мл смеси растворителей толуола и технического гексана в соотношении 1:1 при 50С. Получают раствор, который отфильтровывают. Фильтрат промывают с помощью 33 мл гексана (технического). Объединенные органические растворы держат 1 час в ледяной воде при 0-5С и потом 1 час перемешивают при охлаждении при приблизительно до -15С смесью льда и поваренной соли.

После этого продукт отсасывают и сушат в вакууме при комнатной температуре. Получают 8,1 г (R)-(+)--липоевой кислоты.

Пример 2.

10 г сырой (R)--липoевой кислоты растворяют в 35 мл толуола при 50С. К реакционной смеси добавляют 35 мл технического гептана, фильтруют при 50С на 4 г силикагеля F 60 и к фильтрату добавляют еще 35 мл технического гептана. Раствор охлаждают до температуры 0-5С, вводят затравку и через 1 час охлаждают со скоростью 5С/ч до -15С.

Целевой продукт выделяют отсасыванием на фритте, промывают два раза с помощью 15 мл технического гептана и кристаллизат сушат в потоке азота. Получают 8,0 г (R)--липоевой кислоты, Тпл 47,9-48,9С; []24D=113,7С, с =1 в бензоле, содержание по ГХ-анализу 99,95%; содержание всех микрокомпонентов составляет <0,05% по площади.

Полученную по изобретению кристаллическую модификацию липоевой кислоты подвергают рентгеновской дифракции с помощью Сu К-альфа-излучения.

Фиг.1 показывает дифрактограмму порошковой (R)-липоевой кислоты, полученной перекристаллизацией из циклогексана согласно вышеуказанному источнику Reed и др.

Фиг.2 показывает дифрактограмму порошковой (R)-липоевой кислоты, полученной перекристаллизацией из цикогексана/этилацетата (2:1) согласно вышеуказанной заявке ЕР № 593896.

Фиг.3 показывает дифрактограмму порошковой (R)-липоевой кислоты по изобретению.

Формула изобретения

1. Кристаллическая модификация R- или S-липоевой кислоты, для которой линия рефлекции при 2=23 на 2 - дифрактограмме является самой интенсивной в диапазоне от 15 до 30.

2. Липоевая кислота по п.1, являющаяся добавкой к лекарственным средствам, средствам питания или компонентом пищевых добавок.

3. Способ получения кристаллической липоевой кислоты, при котором липоевую кислоту перекристаллизовывают из растворителя или из смеси растворителей при температуре от 0 до -20С и растворитель или смесь растворителей выбирают с диэлектрической постоянной эпсилон от 1,95 до 2,4.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что используют смесь растворителей из алифатических и ароматических углеводородов.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве смеси растворителей используют смесь из толуола и гексана или смесь из толуола и гептана.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к ряду новых дитиолановых производных, обладающих отличной способностью усиливать активность глутатионредуктазы

Изобретение относится к производным дитиолтионов, которые являются ингибиторами моноаминооксидазы, в частности ингибиторами МАО-В

Изобретение относится к производным 1-(1-адамантил)этиламина (ремантадина)общей формулы: где R - функциональная группа аминокислотного остатка (I-IV) или остаток липоевой кислоты (V): , которые обладают избирательной противовирусной активностью в отношении штаммов гриппа А, включая штаммы вируса, резистентные к действию ремантадина

Изобретение относится к производным нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов (NSAID) общей формулы: где А представляет собой NSAID радикал, выбранный из группы, состоящей из ацетилсалициловой кислоты (ASA), диклофенака, напроксена, индометацина, флурбипрофена, ибупрофена, кетопрофена и люмиракоксиба, Y представляет собой -С(O)O-, и Х выбирают из группы, состоящей из: ,и имеющих улучшенные противовоспалительные свойства, пригодные для лечения воспаления, боли и лихорадочного состояния

Настоящее изобретение относится к гликозидным производным 1,2-дитиол-3-тиона или 1,2-дитиол-3-она формулы 1, где R1=S или O; R2 является остатком пер-O-ацетил D-глюкозы, пер-O-ацетил D-галактозы, пер-O-ацетил D-маннозы, пер-O-ацетил D-ксилозы, пер-O-ацетил L-арабинозы, пер-O-ацетил D-мальтозы или D-глюкозы, которые могут быть использованы против онкологических заболеваний. Предложены новые биологически активные соединения с канцерпревентивным действием и лекарственные средства на их основе, которые проявляют канцерпревентивный эффект в нецитотоксических концентрациях. 2 н.п. ф-лы, 4 пр., 5 табл.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, в которой R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из алкильной или алкенильной углеводородной цепи, значения группы R3, которая отщепляется липазой, определены в формуле изобретения. R4 и R5 являются независимо водородом или С1-С7алкилом; R6 представляет собой водород или С1-С7алкил; и R7 и R8 независимо являются водородом или С1-С7алкилом. Изобретение также относится к применению соединений формулы I, которые при введении в биологическую систему млекопитающего приводят к повышению клеточных концентраций специфических sn-2 замещенных этаноламин-плазмалогенов. Данные соединения могут применяться для лечения или предупреждения возрастных заболеваний, ассоциированных с повышенным уровнем холестерина в мембране, повышенным уровнем амилоида и пониженными уровнями плазмалогенов, таких как нейродегенерация, когнитивное нарушение, деменции, рак, остеопороз, биполярное нарушение и сосудистые заболевания. 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 18 ил., 7 пр.
Наверх