Способ получения 4-метил-5-формилтиазола

 

Изобретение относится к способу получения 4-метил-5-формил-тиазола путем окисления 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)-тиазола при помощи водного раствора окиси хрома или неорганических бихроматов в присутствии серной кислоты и окисление проводят в двухфазной системе вода-органический растворитель, при температуре 20-50°С, при этом в качестве органического растворителя используют диэтиловый эфир, бензол, хлороформ и хлористый метилен. Технический результат – новый способ получения 4-метил-5-формил-тиазола. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Область техники, к которой относится изобретение.

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, в частности, предмет настоящего исследования - разработка нового способа получения 4-метил-5-формилтиазола.

Предпосылки создания изобретения.

4-Метил-5-формилтиазол является одним из важнейших синтонов, использующихся в синтезе современных лекарственных препаратов цефалоспоринов [К.Atsumi, К.Sakagami, Y.Yamamoto, T.Yoshida, К.Nichihata, S.Kondo, S.Fukatsu. Preparation of (methylthiazolyl) vinylcephem carboxylic acid derivatives as antibiotics. (Meyi Seika Kaisha, Ltd.) Eur. Pat. Appl. EP 236231 (C1 C 07 D 501/24) 09 Sep. 1987. С.А.: V 108: 94289 z] и нейропротекторов [B.R.Boar, A.J.Cross, D.A.Gray, A.R.Green. Novel 1-(heteroazolyl) alkanes and their use as neuroprotective agents. (Astra AB) PCT Int. Appl. WO 01,979 (C1 C 07 D 413/06) 19 Jan. 1995. С.А.: V. 123: 169608 y]. Однако до настоящего времени синтез его представляет значительные трудности.

В связи с тем, что способ получения 4-метил-5-формилтиазола не освоен промышленностью, в качестве базового объекта принимается известный из литературы способ получения этого продукта, который рассматривается нами как прототип.

Существующие методы получения 4-метил-5-формилтиазола основаны на использовании двух исходных соединений:

1) 4-метил-5-метоксикарбонил-тиазола (МТ-СООМе) и

2) 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазола (МТ-СН2СН2OН)

Впервые синтез 4-метил-5-формилтиазола (МТ-СНО) из соответствующего эфира описан в 1939 г. [E.R.Buchman, E.M.Richardson. Thiamin analogs. I. В-(4-Methylthiazolyl-5)-alanine //J. Am. Chem. Soc. 1939. V. 61. P. 891-893] и включает следующие стадии:

Суммарный выход продукта в этих условиях составляет лишь 23%. Прямое восстановление эфира МТ-СООМе до альдегида МТ-СНО молекулярным водородом в газовой фазе в присутствии специального катализатора запатентовано в 1989 г. [Т.Yokoyama, Т.Setoyama, N.Setoyama, N.Matsuyama, T.Maki. Process for producing heterocyclic aldehyde’s. (Mitsubishi Kasei Corp). Eur. Pat. Appl. EP 343640 (C1 C 07 D 213/48). 29 Nov. 1989. С.А.: V. 112: 198133 t]:

Процесс газофазного гидрирования протекает в жестких температурных условиях (315С). При этом конверсия субстрата составляет 74%; кроме того, селективность восстановления не превышает 80%.

Наиболее близким по своим характеристикам к предлагаемому изобретению является способ, основанный на использовании в качестве исходного соединения 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазола (МТ-СН2СН2OН), широко применяемого в органическом синтезе, в частности в синтезе витамина B1.

Попытка получения 4-метил-5-формил-тиазола из 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазола (МТ-СН2СН2ОН) была предпринята в 1982 г [R.L.White, I.D.Spenser. Thiamin biosynthesis in yeast. Origin of the five-carbon unit of the thiazole moiety //J. Am. Chem. Soc. 1982. V. 104. N 18. Р. 4934-4943], авторы ограничились синтезом лишь нескольких миллиграммов целевого альдегида

Доступность исходного соединения делает указанный метод достаточно привлекательным. Однако описанный в работе [R.L.White, I.D.Spenser. Thiamin biosynthesis in yeast. Origin of the five-carbon unit of the thiazole moiety //J. Am. Chem. Soc. 1982. V. 104. N 18. Р. 4934-4943] метод окисления с использованием в качестве окислителя пиридиний-дихромата имеет ряд недостатков. В частности, к недостаткам метода можно отнести следующие:

1) применение дорогостоящего окислителя, синтез которого требует дополнительных затрат и увеличивает число стадий процесса,

2) применение избытка окислителя (6 моль окислителя на 1 моль субстрата), что приводит к образованию большого количества твердых отходов и загрязнению окружающей среды,

3) трудности при выделении продукта, в частности экстракция целевого соединения из смолообразной смеси, образующейся по окончании реакции.

Сущность изобретения.

Заявитель предлагаемого изобретения обнаружил, что указанные недостатки могут быть устранены при получении МТ-СНО окислением МТ-СН2СН2ОН в двухфазной системе с использованием дешевых и доступных окислителей, каковыми являются хромовая кислота и ее неорганические соли в водном растворе кислоты.

Интенсификация процесса окисления МТ-СН2СН2ОН, оптимизация теплового режима, удобство и простота выделения целевого продукта, а также увеличение его выхода достигаются за счет применения водорастворимых неорганических окислителей, оптимизации соотношения МТ-СН2СН2ОН:окислитель и благодаря использованию двухфазной системы.

Процесс окисления МТ-СН2СН2ОН окисью хрома или неорганическими бихроматами описывается уравнениями, которые представлены на схемах (1) и (2) соответственно. Окисление МТ-СН2СН2ОН сопровождается расщеплением С-С-связи в боковой цепи молекулы исходного спирта (схема 1, уравнения 1, 3, 5, 7 и схема 2, уравнения 1, 3, 5, 7). При этом оксиметильный фрагмент, содержащий концевой атом углерода, в условиях реакции может быть превращен в соль муравьиной кислоты, а в более жестких условиях может быть окислен в углекислоту.

Главная часть молекулы преобразуется в альдегид МТ-СНО, который является устойчивым в предложенных условиях реакции благодаря аллильному резонансу С=O-группы и С=С-связи гетероциклического ядра. Наличие избытка окислителя и/или H2SO4, а также температура выше 50С способствуют превращению альдегида МТ-СНО в 4-метилтиазолил-5-карбоновую кислоту (МТ-СООН), дальнейшее окисление которой может приводить к полному разрушению тиазольного кольца [R.L.White, I.D.Spenser. Thiamin biosynthesis in yeast. Origin of the five-carbon unit of the thiazole moiety //J. Am. Chem. Soc. 1982. V. 104. N 18. Р. 4934-4943].

Заявитель предлагаемого изобретения обнаружил, что распределение исходного спирта 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазола и продукта реакции - 4-метил-5-формил-тиазола в двухфазной системе благоприятно для проведения окисления водорастворимыми окислителями. Данные по распределению МТ-СН2СН2ОН и МТ-СНО в двухфазной системе органический растворитель-водный раствор 2М H2SO4 приведены в таблице. В изученной системе исходный спирт МТ-СН2СH2ОН, так же как и водорастворимый окислитель, находится в кислой водной фазе, в то время как альдегид МТ-СНО преимущественно содержится в органическом растворе, что препятствует его дальнейшему окислению. Заявитель применял в реакции ряд органических растворителей - диэтиловый эфир, бензол, хлороформ и хлористый метилен. Все они удобны для выполнения реакции и могут использоваться для извлечения образующегося МТ-СНО из водного раствора окислителя, но хлороформ и хлористый метилен наиболее пригодны для полного извлечения продукта реакции из кислого водного раствора.

Выбор соотношения реагентов МТ-СН2СН2ОН:окислитель:H2SO4 для осуществления реакции проведен с учетом уравнений 1, 3 схемы 1 (для СrО3) и в соответствии с уравнениями 1, 3 схемы 2 (для К2Сr2O7 и Na2Cr3O7). Оптимальное соотношение реагентов в случае СrО3 составляет 1:2:3, а в случае К2Сr2O7 и Na2Cr3O7 составляет 1:1:4. Дальнейшее увеличение количеств окислителя и/или H2SO4 приводит лишь к снижению выхода за счет превращения целевого альдегида в соответствующую 4-метил-тиазолил-5-карбоновую кислоту.

Недостаточное количество окислителя и/или Н2SO4 также приводит к снижению выхода целевого продукта за счет неполного окисления исходного спирта, при этом непрореагировавший исходный спирт не загрязняет продукт, т.к. остается в кислом водном слое и может быть выделен из него после соответствующей обработки.

Строение и индивидуальность синтезированных соединений подтверждены результатами тонкослойной хроматографии (ТСХ), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и данными спектроскопии ЯМР 1Н и 13С.

Спектры ЯМР 1H и 13С зарегистрированы на ЯМР-спектрометре DPX-200 (BRUKER) в CDCl3 и ДМСО-D6, внутренний стандарт - TMS. Температура плавления измерена на приборе BOETIUS РНМК-05. Результаты ВЭЖХ получены на хроматографе HP-1100 (Hewlett Packard) с детектором УФ-излучения 254 нм, элюент 30% МеОН+70% Н2О и 70% МеОН+30% Н2О. Контроль за ходом реакции осуществлялся также методом ТСХ на алюминиевых пластинах 510 см. Силикагель 60 F254 (Merck), элюент – СНСl3-ЕtOН (10:1). Колоночная хроматография выполнена на колонках Wakogel С-200, 75-150 мкм, элюенты – СНСl3 и СНСl3-ЕtOН (10:1). В качестве окислителей использовались реактивы марки чда. Все использованные растворители были промыты концентрированной Н2SO4 и водой, высушены CaCl2 и перегнаны.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают применение данного изобретения.

Пример 1.

Раствор 1,60 г (16 ммоль) СrО3 и 1,77 г (18 ммоль) Н2SO4 в 10 мл Н2О добавили при перемешивании к раствору 1,15 г (8 ммоль) MT-CH2CH2OH в 30 мл бензола. После добавления всего окислителя реакционную смесь перемешивали 4 ч при температуре 35С. Через каждый час органический слой отделяли и заменяли новой порцией бензола. Все органические слои объединили, высушили Na2SO4 и растворитель удалили в вакууме. Получили 0,69 г МТ-СНО, выход 68%. Продукт очистили методом колоночной хроматографии. Получили 0,55 г МТ-СНО, выход 54%. Т. пл. 73-74С. Спектр ЯМР 1Н (, м.д.): 2,82 с (Me, 3Н), 9,02 с (СНО, 1Н), 10,15 с (CHN, 1H). Спектр ЯМР 13С (, м.д.): 16,15 (СН3), 132,74 (CS), 158,89 (NCS), 161,80 (CN), 182,44 (СНО). Содержание МТ-СНО по данным ВЭЖХ 99,7%.

Пример 2.

Раствор 0,55 г (5,5 ммоль) СrО3 и 0,65 г (6,6 ммоль) H2SO4 в 5 мл Н2O добавили по каплям при перемешивании к раствору 0,36 г (2,5 ммоль) МТ-СН2СН2ОН в 15 мл бензола. После добавления всего окислителя реакционную смесь перемешивали 20 мин при температуре 45-50С. Водный слой отделили и экстрагировали хлороформом (210 мл). Все органические слои объединили, промыли водой, высушили Na2SO4 и растворители удалили в вакууме. Получили 0,19 г МТ-СНО, выход 58%.

Пример 3.

Раствор 1,60 г (16 ммоль) СrО3 и 2,35 г (24 ммоль) H2SO4 в 20 мл Н2O добавили по каплям при перемешивании к раствору 0,86 г (6 ммоль) МТ-СН2СН2ОН в 30 мл бензола при температуре 40-45С. После добавления всего окислителя реакционную смесь перемешивали 2 ч при той же температуре. Водный слой отделили и экстрагировали хлороформом (215 мл). Все органические слои объединили, промыли водой, высушили Na2SO4 и растворители удалили в вакууме. Продукт очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле. Получили 0,50 г МТ-СНО, выход 66% и 0,05 г МТ-СООН, выход 6%.

Пример 4.

Раствор 2,00 г (20 ммоль) СrО3 и 1,96 г (20 ммоль) H2SO4 в 10 мл Н2O прибавили порциями по 4 мл при перемешивании к раствору 1,43 г (10 ммоль) R-СН2СН2OН в бензоле. После добавления каждой порции окислителя реакционную массу перемешивали 60 мин при 20С, органический слой отделяли и заменяли новой порцией бензола. После завершения реакции органические слои объединили, высушили Na2SO4 и растворитель удалили в вакууме. Получили 0,80 г МТ-СНО, выход 63%. Водный слой нейтрализовали 1М КОН и экстрагировали хлороформом (210 мл) 0,30 г (21%) исходного спирта МТ-СН2СН2ОН.

Пример 5.

Раствор 1,00 г (10 ммоль) СrО3 и 1,47 г (15 ммоль) Н2SO4 в 10 мл Н2О прибавили при перемешивании к раствору 0,72 г (5 ммоль) МТ-СН2СН2ОН в 25 мл хлористого метилена. После добавления окислителя реакционную массу перемешивали 3 ч при 20С, органический слой отделили, промыли водой, высушили Na2SO4 и растворитель удалили в вакууме. Получили 0,37 г МТ-СНО, выход 58%. Водный слой нейтрализовали 1М КОН и экстрагировали хлороформом (210 мл) 0,07 г (10%) исходного спирта МТ-СН2СН2ОН.

Пример 6.

Раствор 1,50 г (15 ммоль) СrО3 в 3 мл Н2O добавили к раствору 1,08 г (7,5 ммоль) R-CH2CH2OH в 20 мл диэтилового эфира и перемешивали 3 ч при 20С. В течение этого периода в реакционную смесь добавили тремя равными порциями раствор 2,21 г (22,5 ммоль) Н2SO4 в 10 мл Н2О. Органический слой отделяли и заменяли новой порцией эфира перед каждым прибавлением H2SO4. После завершения реакции все органические слои объединили, высушили Na2SO4, растворитель удалили в вакууме. Получили 0,59 г МТ-СНО, выход 63%. Водный слой нейтрализовали 1М КОН и экстрагировали хлороформом (210 мл) 0,29 г (27%) МТ-СН2СН2ОН.

Пример 7.

Раствор 1,77 г (6 ммоль) К2Сr2O7 и 2,36 г (24 ммоль) H2SO4 в 18 мл Н2О прибавили по каплям при перемешивании к раствору 0,86 г (6 ммоль) R-СН2СН2ОН в 30 мл CH2Cl2 при 20С и перемешивали при той же температуре 20 ч. Органический слой отделили, промыли водой, высушили Na2SO4 и растворитель удалили в вакууме. Получили 0,45 г МТ-СНО, выход 59%.

Пример 8.

Раствор 1,77 г (6 ммоль) К2Сr2O7 и 2,36 г (24 ммоль) Н2SO4 в 18 мл Н2О прибавили по каплям при перемешивании к раствору 0,86 г (6 ммоль) МТ-СН2СН2ОН в 30 мл бензола при 50С и перемешивали при той же температуре 1 ч. Водный слой экстрагировали хлороформом (210 мл). Объединенные органические слои промыли водой, высушили Na2SO4 и растворители удалили в вакууме. Получили 0,40 г R-CHO, выход 53%.

Пример 9.

Раствор 1,77 г (6 ммоль) К2Сr2О7 и 2,36 г (24 ммоль) H2SO4 в 18 мл H2O прибавили по каплям при перемешивании к раствору 0,86 г (6 ммоль) МТ-СН2СН2ОН в 30 мл диэтилового эфира при слабом кипении растворителя и перемешивали при той же температуре 2 ч. Водный слой экстрагировали хлороформом (210 мл). Объединенные органические слои промыли водой, высушили Na2SO4 и растворители удалили в вакууме. Получили 0,44 г МТ-СНО, выход 58%.

Пример 10.

Раствор 1,77 г (6 ммоль) К2Сr2O7 и 1,18 г (12 ммоль) Н2SO4 в 8 мл H2О прибавили порциями по 3 мл при перемешивании к раствору 0,86 г (6 ммоль) R-СН2СН2ОН в 30 мл СН2Cl2 при 38С. После добавления каждой порции окислителя реакционную смесь перемешивали 30 мин, органический слой отделяли и заменяли новой порцией растворителя. После завершения реакции органические слои объединили, высушили Na2SO4 и растворитель удалили в вакууме. Получили 0,42 г МТ-СНО, выход 54%. Водный слой нейтрализовали 1М КОН и экстрагировали хлористым метиленом (210 мл) 0,31 г (36%) непрореагировавшего МТ-СН2СН2ОН.

Пример 11.

Раствор 1,60 г (16 ммоль) СrO3 и 3,02 г (48 ммоль) HNO3 в 10 мл Н2О прибавили при перемешивании к раствору 1,15 г (8 ммоль) MT-CH2CH2OH в 30 мл хлороформа. После добавления всего окислителя реакционную смесь перемешивали 4 ч при температуре 35С. Через каждый час органический слой отделяли и заменяли новой порцией хлороформа. Все органические слои объединили, высушили Na2SO4 и растворитель удалили в вакууме. Получили 0,65 г МТ-СНО, выход 64%.

Пример 12.

Раствор 1,60 г (16 ммоль) СrО3 и 1,70 г (48 ммоль) НСl в 10 мл Н2О добавили при перемешивании к раствору 1,15 г (8 ммоль) МТ-СН2СН2ОН в 30 мл хлороформа. После добавления всего окислителя реакционную смесь перемешивали 4 ч при температуре 35С. Через каждый час органический слой отделяли и заменяли новой порцией хлороформа. Все органические слои объединили, высушили Na2SO4 и растворитель удалили в вакууме. Получили 0,63 г МТ-СНО, выход 62%.

Таким образом, приведенные данные позволяют предложить способ получения 4-метил-5-формил-тиазола окислением 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазола в двухфазной системе с использованием окиси хрома или неорганических бихроматов в качестве окислителей.

Схема 1. Уравнения, которыми описывается реакция окисления МТ-СН2СН2ОН действием Сr2O3 (или Н2Сr2O7) в растворе Н2SO4

6RCH2CH2OH+12CrO3+15H2SO4 6RCHO+2Сr(СООН)3+5Cr2(SO4)3+24Н2O (1)

2Сr(СООН)3+3H2SO4 6НСООН+Сr2(SO4)3 (2)

6RCH2CH2OH+12СrO3+18H2SO4 6RCHO+6НСООН+6Сr2(SO4)3+24Н2O (3)

6НСООН+4СrO3+6H2SO4 6СO2+6Сr2(SO4)3+14Н2O (4)

6RCH2CH2OH+16СrO3+24H2SO4 6RCHO+6СO2+8Cr2(SO4)3+36Н2O (5)

6RCHO+4СrO3+6H2SO4 6RCOOH+2Сr2(SO4)3+6Н2O (6)

6RCH2CH2OH+20СrO3+30H2SO4 6RCOOH+6СO2+10Cr2(SO4)3+42Н2O (7)

Схема 2. Уравнения, которыми описывается реакция окисления МТ-СН2СН2ОН действием К2Cr2О7 (или Na2Cr2O7·2Н2О) в растворе H2SO4

6RСН2СН2ОН+6Nа2Cr2О7·2Н2O+21H2SO4 6RСНО+2Сr(СООН)3+6Nа2SO4+5Сr2(SO4)3 +42Н2O (1)

2Сr(СООН)3+3H2SO4 6НСООН+Сr2(SO4)3 (2)

6RCH2CH2OH+6Na2Cr2O7·2H2O+24H2SO4 6RCHO+6НСООН+8Nа2SO4+6Сr2(SO4)3

+21Н2O (3)

6НСООН+2Na2Cr2O7·2H2O+8H2SO4 6СO2+2Сr2(SO4)3+2Na2SO4+18Н2O (4)

6RCH2CH2OH+8Na2Cr2O7·2Н2О+32H2SO4 6RCHO+6СO2+8Na2SO4+8Сr2(SO4)3+60Н2O (5)

6RCHO+2Na2Cr2O7·2H2O+8H2SO4 6RCOOH+2Na2SO4+2Сr2(SO4)3+8Н2O (6)

6RCH2CH2OH+10Nа2Сr2O7·2Н2O+40Н2SO4 6RCOOH+6СO2+10Сr2(SO4)3+10Na2SO4 +72Н2O (7)

Формула изобретения

1. Способ получения 4-метил-5-формилтиазола, заключающийся в окислении 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазола, отличающийся тем, что в качестве окислителя используют раствор окиси хрома или неорганических бихроматов в водном растворе серной кислоты и реакцию проводят в двухфазной системе вода - органический растворитель при температуре 20-50С.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют диэтиловый эфир, бензол и хлористый метилен.

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что в качестве неорганического бихромата используют бихромат калия.

TK4A - Поправки к публикациям сведений об изобретениях в бюллетенях "Изобретения (заявки и патенты)" и "Изобретения. Полезные модели"

Страница: 462

Напечатано: 2. …используют диэтиловый эфир, бензол и хлористый метилен.

Следует читать: 2. …используют диэтиловый эфир, бензол, хлороформ и хлористый метилен.

Номер и год публикации бюллетеня: 19-2004

Номер и год публикации бюллетеня: 13-2004

Извещение опубликовано: 10.07.2004        

PC4A - Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:Институт физиологически активных веществ Российской академии наук,Ниппон Кемикал Индустриал Ко., Лтд. (JP)

(73) Патентообладатель:Институт физиологически активных веществ Российской академии наук

Договор № РД0027902 зарегистрирован 18.10.2007

Извещение опубликовано: 27.11.2007        БИ: 33/2007



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил] метокси] бензил] тиазолидин-2,4-диона формулы (1), включающему восстановление соединения формулы (2'), где R обозначает (С1-С4)алкильную группу, с использованием никеля Ренея или магния и, при желании, повторную этерификацию с использованием серной кислоты в интервале температур от 0 до 60oС с получением соединения формулы (3'), которое подвергают гидролизу с получением кислоты формулы (4), конденсацию кислоты формулы (4) с N-метил-антраниламидом формулы (7) без какой-либо предварительной активации кислоты с получением соединения формулы (1), которое при желании превращают в фармацевтически приемлемую соль

Изобретение относится к новым производным оксииминоалкановой кислоты формулы (I), где R1 представляет оксазолил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, фенила, тиенила, фурила; тиазолил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, фенила; незамещенный хинолинил и т.д.; Х представляет связь или группу -NR6-, где R6 представляет водород или С1-4алкил; n представляет целое число от 1 до 3; Y представляет атом кислорода или группу -NR7-, где R7 представляет водород; кольцо А представляет бензольное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя С1-4алкокси; р представляет целое число от 1 до 3; R2 представляет фенил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном, и т.д.; незамещенный фурил; незамещенный пиридил; пиридинил-1-оксид; q представляет целое число от 0 до 6; m представляет 0 или 1; R3 представляет гидроксигруппу, низший алкокси или -NR9R10, где R9 и R10 представляют одинаковые или разные группы, выбранные из водорода, низшего алкила и низшего алкилсульфонила; R4 и R5 представляют одинаковые или разные группы, выбранные из водорода или низшего алкила; или их соль

Изобретение относится к новым производным тиазола формулы I, где R1 обозначает группу формулы (а), (b), (с), R2 обозначает группу формулы (d), где Het обозначает пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая замещена 9 и в цикле которой, помимо атома азота, может дополнительно содержаться атом кислорода, R3 обозначает водород, алкил, циклоалкил, фенил, R4 обозначает водород, фенил, R5 - R8 независимо друг от друга обозначает водород, R9 обозначает группу формулы (е) и (f), R10 обозначает фенил, а-i обозначает 0 или целое положительное число, т.е

Изобретение относится к соединениям дигалогенпропена, инсектицидно/акарицидным агентам, содержащим эти соединения в качестве активных ингредиентов, и интермедиатам для их получения

Изобретение относится к производным тиазола, способу их получения и их использованию в качестве фунгицидов

Изобретение относится к способам получения производных тиозолидинона формулы II: в которой R1 представляет собой С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или группу (CH2)n-S, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-3, включая крайние значения интервала; R2 представляет собой водород, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С1-С4-алкил -O- -CC1-C алкил или -CH-S где n представляет собой целое число в интервале 0-3, включая оба крайних значения; R3 представляет собой водород или С1-С6 алкил; R4 и R5 представляет собой водород или совместно образуют связь; R6 и R7 каждый представляет собой водород или совместно образуют группу S, или один из радикалов; R6 и R7 представляет собой водород, а другой группы -OH или SCH3; Х представляет собой группу где m равно 0,1 или 2, а Q представляет собой NR8, где R8 представляет собой водород, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С3-С8 циклоалкил, SO2CH3 или -(СН2)n-Y; где n представляет собой целое число в интервале 0-3, включая оба крайних значения, а Y представляет собой циано, OR9, -R10 -NR11К12, S-(С1 С4) алкил или группу O-C1-C4 алкил где R9 представляет собой водород, С1-С4 алкил или группу --C1-C4-алкил R10 представляет собой С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, или -NН2 R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой водород С2-С6- алкенил, С2-С6 алкинил, С1-С6 алкил, (СН2)qOH, -(СН2)q-N(С1-С4алкил)2, -(СН2)q-S(C1-С4 алкил) или -(CH2) в которой n имеет указанные значения; q представляет собой целое число в интервале 1-6, включая оба крайних значения; либо R11 и R12 совместно образуют морфолиновой, пиперидинильное, пиперазинильное или N-метил-пиперазинильное кольцо, или его фармацевтически приемлемой соли, отличающейся тем, что осуществляют: реакцию соединения формулы HO-R3 с соединением формулы в которой R1, R2, R3 и Х имеют указанные значения, Q представляет собой N-R8 (где R8 имеет указанные значения), а R6 и R7 совместно образуют группу S, с целью получения соединения формулы в которой R1, R2, R3, R6, R7, Х и Q имеют указанные значения; (а) с последующим необязательным восстановлением соединения формулы II, в которой R6 и R7 совместно образуют группу S с тем, чтобы получить соединение формулы II, в которой R6 и R7 представляет собой водород; (в) восстановлением соединения формулы II, в которой R4 и R5совместно образуют связь с целью получения соединения формулы II, в которой R4 и R5 представляют собой водород; (с) восстановлением соединения формулы II, в которой R4 и R5совместно образуют связь, а R6 и R7 совместно образуют группу=S с целью получения соединения формулы II, в которой R4, R5, R6 и R7представляют собой водород; (d) алкилированием соединения формулы II, в которой R3 представляет собой водород с получением соединений формулы II, в которой R8представляет собой С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С3-С6 циклоалкил или -(СН2)n-Y (где n представляет собой целое число в интервале 0-3, включая крайние значения, а Y представляет собой циано, OR9, -SH, -S(C1-С4 алкил)-NR11R12 или O-C1-C4 алкил, где R9, R11 и R12 имеют указанные значения: (е) ацелированием соединения формулы II, в которой R8 представляет собой водород с целью получения соединения формулы II, в которой R8представляет собой -(СН2)n-Y, где n представляет собой целое число в интервале 0-3, включая оба крайних значения интервала, а Y представляет собой -R10 где R10 имеет указанные значения; (f) окислением соединений формулы II, в которой Х представляет собой группу - в которой m равно 0, с целью получения соединения формулы II, в которой Х представляет собой группу -, m равно 1; (к) восстановлением соединения формулы II, в которой R3представляет собой группу -(СН2)n-Y- в которой n имеет значения в интервале 0-3, включая крайние значения интервала, Y представляет собой OR9, где R9 представляет собой группу --C1-C4 алкил с целью получения соединения формулы II, в которой R8представляет собой группу -(СН2)n-Y, в которой n равно 0-3, включая оба крайних значения, а Y представляет собой OR9, где R9 представляет собой водород; (l) осуществлением реакции соединения формулы II, в которой R8представляет собой группу -(СН2)n-Y, где n равно 0-3, включая оба крайних значения интервала, Y представляет собой -OR9, где R9представляет собой водород, с тозилгалогенидом, с целью получения соединения формулы II, в которой R8 представляет собой -(СН2)n-Y, где n равно 0-3, включая оба крайних значения интервала, а Y представляет собой OR9, где R9 представляет собой тозил; (м) осуществлением реакции соединения формулы II, в которой R8представляет собой -(СН2)n-Y-, в которой n равно 0-3, включая оба крайних значения, а Y представляет собой -OR9, где R9 тозил, с амином формулы HNR11R12 (где R11 и R12 имеют указанные значения), с целью получения соединения формулы II, в которой R8 представляет собой группу -(СН2)n-Y, где n равно 0-3, включая оба крайних значения, а Y представляет собой NR11, R12; (n) нагреванием соединения формулы II, в которой R8 представляет собой -(СН2)n-Y, а Y представляет собой NR11R12(R11, R12 не водород) в смеси этанол/вода в присутствии катализатора с целью получения соединения формулы II, в которой R8 представляет собой -(СН2)n-Y, Y означает NR11R12, где R11, R12 один водород, а другой не является водородом

Изобретение относится к новым соединениям к фармацевтической композиции, обладающей ППАР-лиганд связывающей активностью, содержащей указанное соединение и фармацевтически приемлемый носитель, а также к способу лечения пациента, страдающего физиологическим нарушением, способным модулироваться соединением, обладающим ППАР-лиганд связывающей активностью, включающему введение пациенту фармацевтически эффективного количества указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли

Изобретение относится к соединениям формулы: или x имеет значение 1, 2, 3 или 4; m имеет значение 1 или 2; n имеет значение 1 или 2; Q представляет собой С или N; А представляет собой О или S; R1 представляет собой низший алкил; Х представляет собой СН; R2 представляет собой Н или галоген; R2a, R2b и R2c могут быть одинаковыми или различными, и их выбирают из Н, алкила, алкокси или галогена; R3 представляет собой арилоксикарбонил или алкоксиарилоксикарбонил; Y представляет собой CO2 R4, где R4 представляет собой Н или алкил; включая все их стереоизомеры, их пролекарства в виде сложных эфиров и их фармацевтически приемлемые соли

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где Het означает группу m означает числа 0 или 1, Х означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода, Y означает группы V1 означает галоген, алкил с 1-12 атомами углерода или галогеналкил с 1-4 атомами углерода, V2 и V3 означают водород, V1 и V2 означают вместе с атомом углерода, с которым они связаны, незамещенный или замещенный алкилом с 1-4 атомами углерода или галогеном 5- или 6-членный цикл, в котором, при необходимости, один до двух атомов углерода могут быть заменены кислородом, серой или азотом, А означает водород, незамещенные алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода или арил, В означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода, А, В и атом углерода, с которым они связаны, означают насыщенный циклоалкил с 3-10 атомами углерода, в котором, при необходимости, одно кольцевое звено заменено кислородом, А и Q1 вместе означают незамещенный алкандиил с 3-6 атомами углерода, в котором два атома углерода, не находящихся в непосредственном соседстве друг к другу, образуют, при необходимости, дальнейший незамещенный цикл, Q1 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или фенил, замещенный галогеном, Q2 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, Q3, Q4 означают водород, Q1 и Q 2 означают вместе с атомом углерода, с которым они связаны, означают циклоалкил, G означает водород или одну из групп или где L означает кислород, М означает кислород или серу, R1 означает незамещенные алкил с 1-20 атомами углерода, или алкоксиалкил с 1-8 атомами углерода в алкоксильной части и 1-8 атомами углерода в алкильной части, или незамещенный или замещенный галогеном циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или замещенные галогеном фенил или гетарил, R 2 означает незамещенный алкил с 1-20 атомами углерода, фенил или бензил, R3 означает незамещенный алкил с 1-8 атомами углерода, R6 и R 7 означают вместе с атомом азота, с которым они связаны, незамещенный алкиленовый радикал с 3-6 атомами углерода, в котором, при необходимости, один атом углерода заменен кислородом

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам

Изобретение относится к окса- и тиазолпроизводным общей формулы и их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, обладающим PPAR и PPAR активностью

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и фармакологически приемлемым солям

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где R1 и R 2, каждый, независимо обозначает атом водорода, С1-8 алкил или атом галогена; R3 обозначает С1-8 алкил, который может быть замещен 1-3 атомом(ами) галогена или фенилом; R4 обозначает атом водорода или С1-8 алкил; R5 и R6, каждый, независимо обозначает атом водорода; Х обозначает атом серы или атом кислорода; кольцо А представляет собой 4-(трифторметил)пиперидин-1-ил, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил или 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил; к его солям или к его сольватам
Наверх