Замещенные 3,7-диазобицикло[3.3.1]нонаны, фокусированная библиотека и комбинаторная библиотека

 

Настоящее изобретение относится к новым энантиомерным, диастереомерным или стереоизомерным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанам общей формулы (1) в виде оснований или солей фармакологически приемлемых кислот, которые при испытании показали высокую активность на никотиновый рецептор. Изобретение также относится к фокусированной и комбинаторной библиотекам этих соединений. В соединениях формулы (1)

R¹ представляет -СН₃, -СН₂ОН, -chr⁴, -CH₂NR⁵R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, -C(O)OR⁷; R², R³, R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет атом водорода, инертный заместитель, NH-защитный заместитель, электрофильный заместитель, нуклеофильный заместитель; R² и R³ вместе представляют -С(O)-, -C(S)-, -C(O)-C(O)-, -chr⁸-, -(CH₂)_k-CR⁷R⁸, S(O)_n, а n=1,2, k=1-3; R¹ и R³ или R¹ и R² вместе представляют С=O-группу; R⁴ представляет галоген, сульфонилоксигруппу (например, тозильную) или ацилоксигруппу (например, ацетат); NR⁵R⁶ вместе представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил; R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет атом водорода, инертный заместитель. 3 с. и 32 з.п. ф-лы,1 табл.

Область изобретения

Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов (drug-candidates), получаемых на основании скрининга комбинаторных или фокусированных библиотек соединений, а также к фокусированным библиотекам и комбинаторным библиотекам, включающим эти вещества.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанам, фокусированной библиотеке и комбинаторной библиотеке соединений, включающим новые 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны.

Предпосылки создания изобретения

Синтетические и природные соединения, включающие 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент (3,7-метано[1,5]диазациновый фрагмент), обладают высокой и разнообразной физиологической активностью.

Одним из наиболее известных соединений этого типа является алкалоид (-)-цитизин или 1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-α][1,5]диазоцин-8-он. (-)-Цитизин и его производные являются, в частности, селективными nAChR лигандами [B.T.O'Neill (Pfizer Inc) US 6235734, 2001. E.Marriere, J.Rouder, V.Tadino, M.-C.Lasne. Organic Lett., 2000, 2, 1121-1124. P.Imming, P.Klaperski, M.T.Stubbs, G.Seitz, D.Gundisch. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 375-388].

Учитывая высокий потенциал физиологической активности замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, актуальной является разработка новых гетероциклических соединений этого типа, способов их получения и библиотек, включающих этих соединения для поиска соединений-лидеров.

Краткая характеристика изобретения

В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили неизвестные ранее производные 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты, которым свойственна физиологическая активность, фокусированную библиотеку и комбинаторную библиотеку, включающие эти соединения.

Производные 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты практически не известны.

В литературе имеется описание лишь нескольких циклических производных 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты, а именно тетрагидроцитизина и его ацилированных аналогов [Примухамедов И., Тилляев К.С. Узбекский Хим. Ж., 1981, 1, 52-55. Примухамедов И., Тилляев К.С., Заидова Р.А. Узбекский Хим. Ж., 1982, 3, 63-64], представленных следующей формулой

в которых R представляет атом водорода, бензил, малеинил, бензоил, 4-толуил, 2-бромбензоил, 2-карбоксибензоил, 3-нитробензоил, 4-нитробензоил и 4-аминобензоил.

В то же время известно, что производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана являются эффективными и селективными эффекторами ион-канальных белков и рецептор-канальных комплексов. В качестве примера можно привести антиаритмический модулятор калиевых каналов - Амбазилид (Ambasilide) [Bosch, R.F., Milek, I.V., Popovic, K., Mermi, J., Mewis, C., Kohlkamp, V., Seipel, L. Ambasilide prolongs the action potential and blocks multiple potassium currents in human atrium. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999, 33(5), 762. Knoll AG. EP 0701442 March 20, 1996. WO 9428899 December 22, 1994] формулы

Подробное описание изобретения

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

“Комбинаторная библиотека” означает группу соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.

“Фокусированная библиотека” означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.), определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).

“Соединение-хит” (“хит”) означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.

“Соединение-лидер” (“лидер”) означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, проявляемой при его взаимодействии с конкретной биомишенью.

“Скэффолд” означает общую структурную формулу или молекулярный каркас, или инвариантную область соединений, характерную для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.

“Заместитель” означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза в процессе их синтеза.

“Нуклеофильный” означает электроноизбыточный реагент. “Электрофильный” означает электронодефицитный реагент.

“Уходящая группа” означает группу, которая замещается нуклеофилом.

“Инертный заместитель” (или “не мешающий”, “Non-interfering substituent”) означает низко- или нереакционоспособный радикал включая, но не ограничивая C₁-С₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, C₁-С₇ алкокси, C₁-C₁₂ аралкил, замещенный аралкил, С₇-C₁₂ гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, С₇-C₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, С₂-C₁₂ акоксиалкил, С₂-С₁₀ алкилсульфинил, С₂-С₁₀ алкилсульфонил, (СН₂)_m-O-(C₁-С₇ алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-С₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил, где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными “инертными заместителями” являются С₁-С₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, C₁-C₇ алкокси, C₇ – C₁₂ аралкил, C₇ – C₁₂ алкарил, C₃ – C₁₀ циклоалкил, C₃ – C₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, (CH₂)_m-O-(C₁ -C₇ алкил), -(CH₂)_m-N(C₁ -C₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.

“NH-Защитный заместитель” означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях включая, но не ограничивая, образующий амид заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др., или образующий карбамат заместитель, такой как необязательно замещенный С_1-С₇ алкилоксикарбонил, например метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный С_1-С₇ алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметиксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместитель, например бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно “NH-защитные заместители” описаны в книге: Protective groups in jrganic synthesis, Third Edition Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. 1999, p. 494-653. Издательство John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.

“Нуклеофильный заместитель” означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.

“Электрофильный заместитель” означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических галогенидов (необязательно замещенных С_1-С₇ алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилС_1-С₇алкилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилС_1-С₇алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилгалогенидов), органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатаминометиов.

“Арил” означает один или более ароматических циклов, каждой из которых включает 5 или 6 атомов углерода. “Арил” может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин, или неконденсированным, например, как бифенил. “Замещенный арил” имеет один или несколько “не мешающих” заместителей.

“Галоген” означает атом фтора, хлора, брома или йода.

“Гетероцикл” означает один или несколько насыщенных, ненасыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом. Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот. “Гетероцикл” может быть конденсированным полициклом, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин или неконденсированным, например, как бипиридил.

“Азогетероцикл” означает гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например, как пиперидин, морфолин, пиррол, бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин.

“Замещенный гетероцикл” означает гетероцикл, имеющий один или несколько “не мешающих” заместителей.

“Замещенный азогетероцикл” означает азогетероцикл, имеющий один или несколько “не мешающих” заместителей.

“Параллельный синтез” означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.

Целью настоящего изобретения являются новые замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1) в виде отдельных энантиомеров, диастереомеров или стереоизомеров, или в виде их смесей

в которой R¹ представляет -СН₃, -СН₂OН, -СН₂R⁴, -СН₂NR⁵R⁶, -С(O)NR⁵R⁶, -C(O)ОR⁷;

R², R³, R⁵, R⁶ каждый независимо представляет атом водорода, инертный заместитель, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁–С₇ алкил, необязательно замещенный С₂–С₇ алкенил, необязательно замещенный С₂–С₇ алкинил, необязательно замещенный С₁–С₇ алкокси, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте С₇–С₁₂ аралкил, необязательно замещенный в алкильном или гетероциклическом фрагменте С₇–С₁₂ гетероциклилалкил, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте С₇–С₁₂ алкарил, С₃–С₁₀ необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный С₃–С₁₀ циклоалкенил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, NH-защитный заместитель, выбранный из группы, включающей амидный заместитель такой как формил, необязательно замещенный ацетил, в том числе трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенилпропионил, необязательно замещенный бензоил; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный С_1-С₇ алкилоксикарбонил, в том числе метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc); необязательно замещенный С_1-С₇ алкильный заместитель, в том числе трет-бутил, бензил, 2-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 9-фенилфлуоренил; сульфонильный заместитель, в том числе бензолсульфонил, п-толуолсульфонил, электрофильный заместитель, выбранный из группы органических галогенидов, в том числе необязательно замещенных С_1-С₇ алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилС_1-С₇алкилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилС_1-С₇алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилгалогенидов, органических кислот или их производных, в том числе ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов, эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов, нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов;

R² и R³ вместе представляют -С(O)-, -С(O)-С(O)-, -СНR⁸-, -(СH_2)k-, -СR⁷R⁸-, -С(S)-, S(O)_n-, где n=1, 2; k=1-3;

R¹ и R³ вместе представляют С=O-группу;

R¹ и R² вместе представляют С=O-группу;

R⁴ представляет галоген, замещенную сульфонилоксигруппу, например метансульфонилоксигруппу, трифторметансульфонилоксигруппу, бензолсульфонилоксигруппу, тозилоксигруппу или ацилоксигруппу, например, необязательно замещенную ацетоксигруппу, необязательно замещенную бензоилоксигруппу, необязательно замещенную ароилоксигруппу;

NR⁵R⁶ вместе представляют необязательно замещенный азагетероциклил;

R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет атом водорода или инертный заместитель, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁–С₇ алкил, необязательно замещенный С₂–С₇ алкенил, необязательно замещенный С₂–С₇ алкинил, необязательно замещенный С₁–С₇ алкокси, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте С₇–С₁₂ аралкил, необязательно замещенный в алкильном или гетероциклическом фрагменте С₇–С₁₂ гетероциклилалкил, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте С₇–С₁₂ алкарил, С₃–С₁₀ необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный С₃–С₁₀ циклоалкенил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, причем во всех значениях радикалов гетероциклил означает 5-7-членное кольцо, включающее в качестве гетероатомов азот, кислород, серу, которое может быть конденсировано с бензольным кольцом или может быть неконденсированным, например, бипиридилом, а азагетероциклил означает азотсодержащий 5-7-членный гетероцикл, который может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, и может быть конденсирован с бензольным кольцом, в виде отдельных энантиомеров, диастереомеров или стереоизомеров, или в виде их смесей, в виде оснований или солей фармакологически приемлемых кислот.

Целью настоящего изобретения является также новая фокусированная библиотека, включающая, по крайней мере, один новый 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан общей формулы (1) и новая комбинаторная библиотека 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонов общей формулы (1).

Предпочтительные варианты воплощения изобретения

Предпочтительным вариантом изобретения являются новые энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1).

В частности, предпочтительными новыми соединениями являются

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные декагидро-1,5-метанопиридо[1,2-α][1,5]диазоцин-8-оны общей формулы (1.1) или их смеси

в которой R² имеет вышеуказанное значение, исключая соединения (1.1), в которой R² представляет атом водорода, бензил, малеинил, бензоил, 4-толуил, 2-бромбензоил, 2-карбоксибензоил, 3-нитробензоил, 4-нитробензоил и 4-аминобензоил;

(1S,5S)-декагидро-8H-1,5-метанопиридо[1,2-α][1,5]диазоцин-8-оны общей формулы (1.1.1) в виде отдельных эпимеров или их смесей

в которой R² имеет вышеуказанное значение, исключая соединения (1.1.1), в которой R² представляет атом водорода, бензил, малеинил, бензоил, 4-толуил, 2-бромбензоил, 2-карбоксибензоил, 3-нитробензоил, 4-нитробензоил и 4-аминобензоил;

отдельные эфиры энантиомерных, диастереомерных или стереоизомерных 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляных кислот общей формулы (1.2) или их смеси

в которой R² и R⁷ имеют вышеуказанное значение;

эфиры 4-[(1S,5R)-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)]масляных кислот общей формулы (1.2.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R² и R⁷ имеют вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 1,3-диазатрицикло[3.3.1.1^3,7]деканы общей формулы (1.3) или их смеси

в которой R¹,R⁷,R⁸ имеют вышеуказанное значение;

(5S,7S)-1,3-диазатрицикло[3.3.1.1^3,7]деканы общей формулы (1.3.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R¹, R⁷и R⁸ имеют вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 1,3-диазатрицикло[3.31.1^3,7]декан-2-оны общей формулы (1.4) или их смеси

в которой R¹ имеет вышеуказанное значение;

(5S,7S)-l,3-диaзaтpициклo[3.3.1.1^3,7]дeкaн-2-oны общей формулы (1.4.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R¹ имеет вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 1,3-диaзaтpициклo[3.3.1.1^3.7]дeкaн-2-тиoны общей формулы (1.5) или их смеси

в которой R¹ имеет вышеуказанное значение;

(5S,7S)-1,3-диaзaтpициклo[3.3.1.1^3,7]дeкaн-2-тиoны общей формулы (1.5.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R¹ имеет вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 2-оксидо-2-тиа-1,3-диазатрицикло[3.3.1.1^3,7]деканы общей формулы (1.6) или их смеси

в которой R¹ имеет вышеуказанное значение;

(5S,7S)-2-oкcидo-2-тиa-1,3-диaзaтpициклo[3.3.1.1³,⁷]дeкaны общей формулы (1.6.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R¹ имеет вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 2,2-диоксидо-2-тиа-1,3-диазатрицикло[3.3.3.^3.7]деканы общей формулы (1.7) или их смеси

в которой R¹ имеет вышеуказанное значение;

(5S,7S)-2,2-диоксидо-2-тиа-1,3-диазатрицикло[3.31.1^3,7]деканы общей формулы (1.7.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R¹ имеет вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 4,5-диоксо-3,6-диазатрицикло[4.3.1.1^3,8 ]ундеканы общей формулы (1.8) или их смеси

в которой R¹ имеет вышеуказанное значение;

(1S,8S)- 4,5-диоксо-3,6-диазатрицикло[4.3.1.13^3,8]ундеканы общей формулы (1.8.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R¹ имеет вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 3,6-диазатрицикло[4.3.1.1^3,8 ]ундеканы общей формулы (1.9) или их смеси

в которой R¹ имеет вышеуказанное значение;

(1S,8S)-3,6-диазатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундеканы общей формулы (1.9.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R¹ имеет вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные эфиры 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты общей формулы (1.10) или их смеси

в которой R², R³ и R⁷ имеют вышеуказанное значение;

эфиры 4-[(1S,5S)-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты общей формулы (1.10.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R², R³ и R⁷ имеют вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные декагидро-7H-3,6-метанопиридо[3,2-с]азоцин-7-оны общей формулы (1.11) или их смеси

в которой R³ имеет вышеуказанное значение;

(3R,4аS)-декагидро-7H-3,6-метанопиридо[3,2-с]азоцин-7-оны общей формулы (1.11.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R³ имеет вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные амиды 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты общей формулы (1.12) или их смеси

в которой R² и R³ имеют вышеуказанное значение; R³ и R⁶ представляют атом водорода или инертный заместитель; NR⁵R⁶ вместе представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил;

амиды 4-[(1S,5S)-(3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-2-ил)]масляной кислоты общей формулы (1.12.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R² и R³имеют вышеуказанное значение; R⁵ и R⁶ представляют атом водорода или инертный заместитель; NR⁵R⁶ вместе представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 2-(4-аминобутил)-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13) или их смеси

в которой R², R³, R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение;

(1S,5S)-2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R², R³, R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 2-(4-аминобутил)-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.2) или их смеси

в которой R² и R³ имеют вышеуказанное значение; NR⁵R⁶ вместе представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил;

(1S,5S)-2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.3) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R² и R³ имеют вышеуказанное значение; NR⁵R⁶ вместе представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.4) или их смеси

в которой R² и R³ имеют вышеуказанное значение; R⁶, R⁹ и R¹⁰представляют атом водорода или инертный заместитель;

(1S,5S)-2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.5) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R² и R³ имеют вышеуказанное значение; R⁶, R⁹ и R¹⁰ представляют атом водорода или инертный заместитель;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.6) или их смеси

в которой R², R³ и R⁶ имеют вышеуказанное значение; R¹¹ представляет инертный заместитель, NH-защитный заместитель или электрофильный заместитель;

(1S,5S)-2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.7) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R², R³ и R⁶ имеют вышеуказанное значение; R¹¹ представляет инертный заместитель, NH-защитный заместитель или электрофильный заместитель.

Предпочтительными библиотеками соединений являются:

фокусированная библиотека соединений, содержащая, по крайней мере, один 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан общей формулы (1);

комбинаторная библиотека соединений общей формулы (1), в которой варьируются заместители R¹, R² и R³, имеющие вышеуказанное значение.

Используемые в качестве исходных реагенты в большинстве случаев являются коммерчески доступными. Исключение составляет (1S,5S)-декагидро-8H-1,5-метанопиридо[1,2-α][1,5]диазоцин-8-он (тетрагидроцитизин) (1.1.1-а: R²=Н), способ получения которого приводится в примере 1.

Ниже изобретение описывается с помощью конкретных примеров получения конкретных соединений и комбинаторной библиотеки. Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, хроматографического и спектрального анализа. Жидкофазный паралельный синтез новых соединений и комбинаторной библиотеки осуществлялся с использованием специальных синтезаторов "CombiSyn-012-3000" [М. Бару, А. Иващенко, Патент России 2180609, 2002; РСТ WO 02/087740 Al, 2002] и оборудования [Technology Platform. In Custom Chemistry; Chemical Diversity Labs, Inc.; San Diego, CA, 2002; p. 5].

Биологическая активность синтезированных соединений определялась на клетках рабдомиосакомы, в которых никотиновый рецептор контролирует натриевую проницаемость и, как результат, клеточный трансмембранный электрический потенциал, который, в свою очередь, измерялся с помощью пары анионных флуоресцентных зондов (DiBAC₄(5) и DiBAC₄(3)) по изменению ФРЕТ при клеточной деполяризации, как описано в [Okun, I., Okun, A., Kaler, G. Pat. US 6287758, 2001]. Измерения ФРЕТ производились с помощью флуоресцентного параллельного считывателя VICTOR² V (PerkinElmer, USA) путем возбуждения флуоресцентного донора (DiBAC₄(3)) светом с длиной волны 485 nm и измерения интенсивности флуоресценции акцептора (DiBAC₄(5)) при длине волны 615 nm. При деполяризации клеточной мембраны в результате активации никотинового рецептора эффективность ФРЕТ возрастает, что проявляется в увеличении интенсивности флуоресценции акцептора.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Общая информация. Все растворители и реагенты были получены из коммерческих источников, таких как Акрос (Acros) (Бельгия), Сигма-Олдрич (Sigma-Aldrich) (США), Ланкастер (Lancaster) (Великобритания) и КемДив (ChemDiv) (США).

Точки плавления (т.пл.) были получены на приборе фирмы Бюхи (Buchi) (Швейцария), модель В-520. ¹Н и ¹³С ЯМР-спектры были получены на спектрометре Gemini-300 (300 и 75 МГц соответственно) фирмы Вариан (Varian) (США) в СDС1_з или диметилсульфоксиде-d₆. Химические сдвиги приведены в шкале (ррm). Внутренний стандарт-тетраметилсилан.

Содержание основного вещества контролировали с помощью HPLC на приборе Шимадзу (Shimadzu) 10-AV (колонка Luna-C18, Phenomenex, 25 см × 4,6 мм, UV детектирование на 215 и 254 нм) и LC-MS (ВЖХ-МС) на приборе Applied Biosystems (Shimadzu 10-AV LC, автоматическая подача образца Gilson-215, масс-спектрометр API 150ЕХ, UV (215 и 254 нм) и ELS детекторы, колонка Luna-C18, Phenomenex, 5 см × 2 мм).

Аналитическую ТСХ проводили на силикагеле на алюминевых пластинках Silufol UV₂₅₄ (5 см × 15 см) (Kavalier, Czech Republic) или на стеклянных пластинках с 0,25 мм слоем силикагеля 60 F₂₅₄ (Merck, Germany). Визуализация осуществлялась с помощью УФ-света на длинне волны 254 нм. Для хроматографической очистки использовали силикагель 5-40 i m (Chemapol, Czech Republic) и 63 i m (EM Science, USA). В соответствии с данными LC/MS все синтезированные соединения имели содержание основного вещества выше 95% (если не указано иначе).

Пример 1. (1S,5S)-Декагидро-8H-1,5-метанопиридо[1,2-α][1,5]диазоцин-8-он (тетрагидроцитизин) 1.1.1{1}. Раствор цитизина (20 г, 0.104 моль) в 100 мл дистиллированной воды гидрировали при встряхивании в течение 24 ч при температуре 50°С и давлении 5 атм в присутствии 0.5 г двуокиси платины. Полученный бесцветный раствор отфильтровывали от осадка платины и концентрировали на роторном испарителе при 80°С до постоянной массы. Выход 20 г, 98%, т.пл. 99-102°С. ¹Н ЯМР (CDCl₃)? 4.64(dt,J=13.8 Hz, 1.9 Hz, 1H), 3.45-3.56 (m, 1H), 3.31 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.06 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.70-3.00 (m, 3H), 2.15-2.52 (m, 3H), 1.54-2.05 (m, 7H), 1.49 (br. s, 1H).

¹³С ЯМР (CDCl₃) ? 169.9, 59.9, 51.9, 46.9, 46.8, 33.5, 33.1, 33.0, 28.5, 28.2, 20.2. LC-MS m/z 285 (M⁺+1).

Пример 2. Комбинаторная библиотека 3-замещенных (1S,5S)-декагидро-8H-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-онов 1.1.1. Паралельный синтез комбинаторной библиотеки проводили в синтезаторе "CombiSyn-012-3000". В каждый из 5 реакторов синтезатора загружали по 10 ммоль тетрагидроцитизина 1.1.{1}, 10,5 ммоль алкилирующего агента, 28,5 ммоль безводного К₂СО₃ и по 20 мл сухого ацетона. Реакционные смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После фильтрования и концентрирования на роторном испарителе до постоянной массы получали комбинаторную библиотеку, включающую 5 соединений 1.1.1 {2-5}, которые по данным LC/MS имели содержание основного вещества выше 95%. Ниже приведены названия полученных соединений, выход, физико-химические и спектральные данные.

(1S,5S)-3-Этилдекагидро-8H-1,5-метанопиридо[1,2-a][1,5]диазоцин-8-онов 1.1.1 {2}: выход 100%, желтое масло. ¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 4.75 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.12 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.79 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.66 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.95-2.22 (m, 5H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 7H), 0.90 (t, J=7.1 Hz, 3Н).¹³С ЯМР (DMSO-d₆) δ 167.7,? 59.3, 58.3, 53.6, 52.5, 46.1, 33.6, 33.4, 33.3, 29.1, 27.8, 20.0, 12.8. LC-MS m/z 223 (M⁺+1).

(1S,5S)-3 Циклопропилметилдекагидро-8H-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-онов 1.1. l{3}: выход 88%, желтое масло. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 4.67 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.32 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.77 (d, J=14.7 Hz, 1H), 1.50-2.50 (m, 14H), 0.67-0.80 (m, 1H), 0.30-0.50 (m, 2H), -0.05-0.07 (m, 2H); APT ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 168.9 (C=0), 63.7 (СН₂), 59.3 (СН₂), 58.8 (СН), 53.9 (СН₂), 46.4 (СН₂), 34.1 (CH), 33.6 (СН₂), 33.1 (СН₂), 29.3 (СН), 28.0 (СН₂), 20.1 (СН₂), 8.8 (СН), 4.3 (СН₂), 3.2 (СН₂). LC-MS m/z 249 (М⁺+1).

(1S,5S)-3-Бензилдекагидро-8H-1,5-метанопиридо[1,2-a][1,5]диазоцин-8-онов 1.1.1.{4}: выход 89%, т.пл. 90-95°С. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7.15-7.40 (m, 5H), 4.77 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J=13.0 Hz, lH), 3.36-3.47 (m, 1H), 3.07 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 1H), 2.23-2.52 (m, 3H), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 3H), 1.49-1.65 (m, 4H). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 168.8, 139.1, 128.9, 128.1, 126.9, 63.4, 59.9, 59.1, 53.5, 46.2, 34.0, 33.5, 33.2, 29.4, 27.9, 20.1. LC-MS m/z 285 (M⁺+1).

(1S,5S)-3-(4-Метоксибензил)декагидро-8H-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-онов I.I.I{5}: выход 98%, т.пл. 91-93°С. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7.17 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.5 Hz), 4.75 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.79 (s,3H), 3.40 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.38-3.49 (m, 1H), 3.02 (d, J=12.7 Hz, 1H), 2.90-3.06 (m, 2H), 2.77-2.88 (m, 1H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.50-1.67 (m, 4H). ¹³C ЯМР (СDС1₃) δ 168.8, 158.5, 131.2, 129.9, 113.4, 62.7, 59.8, 59.1, 55.2, 53.5, 46.2, 34.0, 33.6, 33.2, 29.4, 27.9, 20.1. LC-MS m/z 315 (M⁺+1).

(1S,5S)-3-Фенетилдекагидро-8H-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-онов 1.1.1{6}: выход 100%, желтое масло. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 4.67 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.12-3.26 (m, 1H), 2.95-3.08 (m, 1H), 2.83 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.62-2.77 (m, 2H), 2.00-2.55 (m, 6H), 1.95 (br.s, 1H), 1.50-1.85 (m, 7H). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 169.1, 140.5, 128.6, 128.2, 125.7, 60.4, 59.2, 58.8, 54.0, 46.4, 33.9, 33.2, 33.2, 32.9, 29.1, 28.0, 20.1; LC-MS m/z 299 (M⁺+1).

Пример 3. Комбинаторная библиотека метил-4-[(1S,5S)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноатов 1.2.1{1-5}. Паралельный синтез комбинаторной библиотеки проводили в синтезаторе "CombiSyn-012-3000". В каждый из 5 реакторов синтезатора загружали по 10 ммоль соответствующего соединения 1.1.1, по 25 мл метанола и по 5 мл конц. соляной кислоты. Полученные смеси кипятили с обратным холодильником 24 ч. Реакционные смеси обрабатывали избытком сухого бикарбоната натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Для полного удаления солей полученные концентраты разбавляли тетрагидрофураном, повторно фильтровали и вновь упаривали до постоянной массы. Получали комбинаторную библиотеку, включающую 5 соединений 1.2.1 {7-5}, которые по данным LC/MS имели содержание основного вещества выше 95%. Ниже приведены названия полученных соединений, выход, физико-химические и спектральные данные.

Метил-4-[(1S,5S)-7-этил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.2.1{1}: выход 100%, желтое масло. ¹H ЯМР (СDС1₃) δ 3,62 (s, 3Н), 3.54 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.20-3.40 (m, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 1.6-2.45 (m, 12H), 1.32-1.40 (m, 1H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3Н); ¹³С ЯМР (APT, CDCl₃) δ 173.3 (C=O), 59.3 (CH), 58.2 (CH₂), 52.8 (CH₂), 52.1 (CH₂), 51.5 (СН₃), 49.9 (СН₂), 33.0 (СН₂), 31.9 (СН₂), 30.2 (СН₂), 28.8 (СН), 26.8 (СН), 20.1 (СН₂), 11.7 (СН_з). LC-MS m/z 225 (M⁺+l).

Метил-4-[(1S,5S)-7-циклопропилметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)]бутаноат 1.2.1{2}: выход 100%, т.пл. 117-120 °С. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 3.61 (s, 3Н), 3.52 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.25-3.45 (m, 3H), 3.15 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.02-3.12 (m, 1H), 1.50-2.50 (m, 13H), 1.30-1.40 (m, 1H) 0.80-0.90 (m, 1H), 0.40-0.60 (m, 2H), 0-0.20 (m, 2H). ¹³С ЯМР (APT, CDCl₃) δ 173.2 (С=O), 63.0 (СН₂), 59.3 (СН), 58.5 (СН₂), 53.2 (СН₂), 51.5 (СН₃), 49.9 (СН₂), 33.0 (СН₂), 31.9 (СН₂), 30.2 (СН₂), 28.8 (СН), 26.8 (СН), 20.1 (СН₂), 8.0 (СН), 4.2 (СН₂), 3.4 (СН₂). LC-MS m/z 281 (M⁺+1).

Метил-4-[(1S,5S)-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.2.1{3}: выход 100%, т.пл. 107-110 °С. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7.20-7.32 (m, 5H), 3.62 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 3Н), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.24 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.17 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.03 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.47 (dt, J=3.0, 11.3 Hz, 1H), 2.25-3.37 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 3Н), 1.86-2.02 (m, 3Н), 1.76-1.84 (m, 3Н), 1.48-1.64 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 1H). ¹³C ЯМР (APT, CDCl₃) δ 173.1 (С=О), 136.1 (С), 129.4 (СН), 128.5 (СН), 127.7 (СН), 63.0 (СН₂), 59.1 (СН), 58.6 (СН₂), 52.8 (СН₂), 51.5 (СН₃), 49.8 (СН₂), 33.0 (СН₂), 31.8 (СН₂), 30.1 (СН₂), 28.8 (СН₃), 26.9 (СН₃), 20.0 (СН₂). LC-MS m/z 317 (M⁺+l).

Метил-4-[(1S,5S)-7-(4-метоксибензил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.2.1.{4}: выход 98%, т.пл. 79-82°С. ¹H ЯMP(CDCl₃) δ 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3Н), 3.57 (s, 3H), 3.55 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.17 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 1.30-2.50 (m, 14H). ¹³C ЯМР (APT, CDCl₃) δ 173.1 (C=O), 159.1 (С), 130.5 (СН), 128.1 (С), 113.8 (СН), 62.3 (СН₂), 59.1 (СН), 58.4 (СН₂), 55.1 (СН₃), 52.6 (СН₂), 51.4 (СН₃), 49.8 (CH₂), 32.9 (СН₂), 31.8 (СН₂), 30.0 (СН₂), 28.8 (СН), 26.9 (СН), 20.0 (СН₂). LC-MS m/z 347 (M⁺+1).

Метил-4-[(1S,5S)-7-фенетил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.2.1{5}: выход 100%, т.пл. 71-75 °С. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7.14-7.38 (m, 5Н), 3.64 (s, 3Н), 3.05-3.30 (m, 4Н), 2.81 (t, J=7.7 Hz. 2H), 2.50-2.68 (m, 2H), 2.19-2.45 (m, 4H), 2.02-2.10 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.20-1.85 (m, 8H). ¹³C ЯМР (APT, CDCl₃) δ 173.4 (C=O), 139.4 (C), 129.0 (CH), 128.2 (CH), 127.0 (CH), 58.9 (CH), 58.7 (CH₂), 57.7 (CH₂), 53.9 (CH₂), 51.5 (СН₃), 49.8 (СН₂), 32.9 (СН₂), 32.8 (СН₂), 31.7 (СН₂), 30.0 (СН₂), 29.0 (СН), 26.8 (СН), 20.0 (СН₂). LC-MS m/z 331 (M⁺+1).

Пример 4. изо-Пропил-4-[(5S,7S)-l,3-диaзaтpициклo[3.3.1.1^3,7]дeц-4-ил]бyтaнoaт 1.3.1{7}. Смешивали 1.48 г (7.6 ммоль) тетрагидроцитизина 1.1.1{1} с 7 мл 4N раствора НСl в изопропаноле и кипятили с обратным холодильником 48 ч (первоначально образующийся осадок гидрохлорида тетрагидроцитизина растворялся в ходе этерификации). Реакционную смесь обрабатывали избытком сухого бикарбоната натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Полученное масло по данным LC MS анализа представляло собой соединение 1.2.1 {6} [m/z 255(M⁺+1)] с содержанием основного вещества 95%; выход 2 г (97%). Растворяли 100 мг (0.39 ммоль) соединения 1.2.1 {7} в 5 мл тетрагидрофурана, добавляли 30 мг (1 ммоль) параформа, перемешивали полученную реакционную смесь 12 ч при комнатной температуре, фильтровали через тонкий слой силикагеля и концентрировали на роторном испарителе, получая в остатке соединение 1.3.1 {1} в виде бесцветного масла, выход 91 мг (87%). ¹Н ЯМР (CD Cl₃) δ 4.93 (гептет, J=6.2 Hz, 1H), 4.58-4.72 (m, 1H), 4.54 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.35 (d,J=12.0 Hz, 1H), 3.05-4,80 (m, 6H), 1.40-2.30 (m, 10Н), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 6H). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 172.5, 67.6, 66.8, 62.0, 57.4, 55.9, 50.2, 34.4, 33.7, 29.2, 27.3, 24.3, 21.7, 21.4. LC-MS m/z 267 (M⁺+1).

Пример 5. Метил-4-[(5S,7S)-(2-oкco-l,3-диaзaтpициклo[3.3.1.1^3,7]дeц-4-ил)]бутаноат 1.4.1{7}. Кислотным метанолизом тетрагидроцитизина 1.1.1{1} с последующей обработкой бикарбонатом натрия (см. общую методику получения соединений 1.2.1 {1-5}) получали 0.25 N водно-метанольный раствор метил-4-[(5S,7S)-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)]бутаноата 1.2.1{7}. LC-MS m/z 253 (M⁺+1). К 3 мл этого раствора, содержащего 0.75 ммоль соединения 1.2.1{7}, добавляли уксусную кислоту до рН 6 и 0.19 г (1 ммоль) карбоксидиимидазола. Смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и затем нагревали в микроволновом реакторе 20 мин при 130^oС. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и хроматографировали на силикагеле (ТГФ - этанол, градиент от 2 : 8 до 100% EtOH). Выход соединения 1.4.1{1} 0.061 г (32%), т. пл. 103-105°С. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 4.74 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=1.8, 13.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.43 (dt, J=3.0, 11.4 Hz, 1H), 3.05 (dt, 7=2.2, 13.3 Hz, 1H), 2.72-2.88 (m, 2Н), 2.25-2.45 (m, 2Н), 2.00-2.23 (m, 1H), 1.70-1.95 (m, 5H), 1.40-1.70 (m, 2H). ¹³С ЯМР (APT, CDCl₃) δ 169.8 (С=O), 156.0 (С=O), 59.4 (СН), 52.5 (СН), 49.0 (СН₂), 45.7 (СН₂), 44.2 (СН₂), 33.3 (СН₂), 33.1 (СН), 32.7 (СН₂), 27.8 (СН₂), 27.7 (СН₃), 20.0 (СН₂). LC-MS 253 (M⁺+l).

Пример 6. Комбинаторная библиотека метил-4-[(1S,5S)-3-ацетил-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)]бутаноатов 1.10.1{7-5}. Паралельный синтез комбинаторной библиотеки проводили в синтезаторе "CombiSyn-012-3000". В каждый из 5 реакторов синтезатора загружали по 1 г соответствующего 7-замещенного метилбутаноата 1.2.1 и по 10 мл уксусного ангидрида. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и концентрировали реакционную смесь досуха в вакуумной центрифуге.

ЯМР (CDCl₃) δ 172.5, 67.6, 66.8, 62.0, 57.4, 55.9, 50.2, 34.4, 33.7, 29.2, 27.3, 24.3, 21.7, 21.4. LC-MS m/z 267 (M⁺+1).

Получали комбинаторную библиотеку, включающую 5 соединений 1.10.1 {1-5}, которые по данным LC/MS имели содержание основного вещества выше 96%. Ниже приведены названия полученных соединений, выход, физико-химические и спектральные данные. Метил-4-[(1S,5S)-(3-ацетил-7-этил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)]бутаноат 1.10.1{1}: выход 11%; содержание основного вещества 97%; LC-MS m/z 297 (M⁺+1), время удержания 2,39 мин. Метил-4-{(1S,5S)-[3-ацетил-7-(циклопропилметил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]}бутаноат 1.10.1{2}: выход 12%; содержание основного вещества 97%; LC-MS m/z 323 (М⁺+1), время удержания 2,66 мин. Метил-4-[(1S,5S)-(3-ацетил-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{3}: выход 52%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 359 (М⁺+1), время удержания 3,00 мин. Метил-4-[(1S,5S)-(3-ацетил-7-фенетил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{4}: выход 52%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 373 (M⁺+1), время удержания 3,20 мин. Метил-4-[(1S,5S)-3-ацетил-7-(4-метоксибензил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{5}: выход 50%; содержание основного вещества 99%. LC-MS m/z 389 (M⁺+1), время удержания 3,08 мин.

Пример 7. Комбинаторная библиотека метил-4-[(1S,5S)-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)]бутаноатов 1.10.1 {6-48}. Паралельный синтез комбинаторной библиотеки проводили в 4 синтезаторах "CombiSyn-012-3000". В каждый из 43 реакторов синтезаторов загружали по 1 г соответствующего 7-замещенного метилбутаноата 1.2.1 в смеси 10 мл хлороформа и 660 мкл (~1.2 экв.) триэтиламина и добавляли по 12 экв. соответствующего ацил- или сульфонилхлорида. Реакционные смеси перемешивали 12 ч при комнатной температуре, добавляли в каждый реактор по 10 мл дистиллированой воды, отделяли водные слои, органические слои концентрировали в вакууме. Получали комбинаторную библиотеку, включающую 43 соединения 1.10.1 {6-48}, которые по данным LC-MS имели содержание основного вещества выше 85%. Ниже приведены названия полученных соединений, выход, физико-химические и спектральные данные.

Метил-4-{(1S,5S)-[7-этил-3-(4-фторобензоил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]} бутаноат 1.10.1{6}: выход 67%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 377 (M⁺+l), время удержания 3,05 мин. Метил-4-[(1S,5S)-{3-[2-(3,4-диметоксифенил)ацетил]-7-этил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил}]бутаноат 1.10.1{7}: выход 100%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 509 (M⁺+1), время удержания 3,57 мин. Метил-4-{(1S, 5S)-[7-этил-3-(3-пиридинилкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]} бутаноат 1.10.1{8}: выход 31%; содержание основного вещества 95%; LC-MS m/z 360 (M⁺+1), время удержания 2,39 мин. Метил-4-{(1S,5S)-[7-этил-3-(2-тиенилкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]}бутаноат 1.10.1{9}: выход 61%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 365 (М⁺+1), время удержания 3,00 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-этил-3-(2-тиенилсульфонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1 {10}: выход 40%; содержание основного вещества 95%; LC-MS m/z 401 (M⁺+1), время удержания 3,30 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-этил-3-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)]бутаноат 1.10.1 {11}: выход 61%; содержание основного вещества 96%; LC-MS m/z 463 (M⁺+l), время удержания 3,70 мин. Метил-4-[(1S,5S)-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илсульфонил)-7-этил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1 {12}: выход 73%; содержание основного вещества 93%; LC-MS m/z 453 (M⁺+1), время удержания 3,42 мин. Метил-4-[(1S,5S)-3-(бензилсульфонил)-7-этил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{13}: выход 82%; содержание основного вещества 86%; LC-MS m/z 409 (M⁺+1), время удержания 3,44 мин. Метил-4-{(1S,5S)-[7-(циклопропилметил)-3-(4-фторобензоил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]}бутаноат 1.10.1{14}: выход 81%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 403 (M⁺+1), время удержания 3,34 мин. Метил-4-[(1S,5S)-{3-[2-(3,4-диметоксифенил)ацетил]-7-(циклопропилметил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил}]бутаноат 1.10.1 {15}: выход 100%; содержание основного вещества 98%; LC-MS m/z 459 (M⁺+1), время удержания 3,26 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-(циклопропилметил)-3-(3-пиридинилкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{16}: выход 45%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 386 (M⁺+1), время удержания 3,59 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-(циклопропилметил)-3-(2-тиенилкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1 {17}: выход 77%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 391 (М⁺+1), время удержания 3.28 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-(циклопропилметил)-3-(2-тиенилсульфонил)-3,7-азабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{18}: выход 68%; содержание основного вещества 86%; LC-MS m/z 427 (M⁺+1), время удержания 3,48 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-(циклопропилметил)-3-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{19}: выход 58%; содержание основного вещества 76%; LC-MS m/z 489 (M⁺+1), время удержания 3,83 мин. Метил-4-[(1S,5S)-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илсульфонил)-7-(циклопропилметил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{20}: выход 99%; содержание основного вещества 63%; LC-MS m/z 479 (M⁺+1), время удержания 3,61 мин. Метил-4-[(1S,5S)-3-(бензилсульфонил)-7-(циклопропилметил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{21}: выход 97%; содержание основного вещества 71%; LC-MS m/z 435 (M⁺+1), время удержания 3,63 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-бензил-3-(2-тиенилсульфонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{22}: выход 100%; содержание основного вещества 86%; LC-MS m/z 463 (M⁺+1), время удержания 3,55 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-бензил-3-(4-фторобензоил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1 {23}: выход 100%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 439 (M⁺+1), время удержания 3,58 мин. Метил-4-{(1S,5S)-{3-[2-(3,4-диметоксифенил)ацетил]-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил}бутаноат 1.10.1{24}: выход 100%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 495 (M⁺+1), время удержания 3,40 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-бензил-3-(3-пиридинилкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1 {25}: выход 99%; содержание основного вещества 92%; LC-MS m/z 422 (M⁺+1), время удержания 2,95 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-бензил-3-(2-тиенилкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{26}: выход 100%; содержание основного вещества 88%; LC-MS m/z 427 (М⁺+1), время удержания 3,51 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-бензил-3-(метилсульфонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{27): выход 60%; содержание основного вещества 98%; LC-MS m/z 395 (M⁺+1), время удержания 3,20 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-бензил-3-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-3,7-диазабицикло[3,3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{28}: выход 100%; содержание основного вещества 88%; LC-MS m/z 525 (М⁺+1), время удержания 3,94 мин. Метил-4-[(1S,5S)-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илсульфонил)-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{29}: выход 100%; содержание основного вещества 88%; LC-MS m/z 515 (M⁺+1), время удержания 3,68 мин. Метил-4-[(1S,5S)-3-(бензилсульфонил)-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{30}: выход 99%; содержание основного вещества 90%; LC-MS m/z 471 (M⁺+1), время удержания 3,76 мин. Метил-4-[(1S,5S-7-(4-метоксибензил)-3-(4-фторбензоил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{31}: выход 100%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 469 (M⁺+1), время удержания 3,56 мин. Метил-4-{(1S,5S)-{3-[2-(3,4-диметоксифенил)ацетил]-7-(4-метоксибензил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил}}бутаноат 1.10.1{32}: выход 100%; содержание основного вещества 98%; LC-MS m/z 525 (M⁺+1), время удержания 3,44 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-(4-метоксибензил)-3-(3-пиридинилкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{33}: выход 100%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 452 (M⁺+1), время удержания 2,95 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-(4-метоксибензил)-3-(2-тиенилкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{34}: выход 99%; содержание основного вещества 83%; LC-MS m/z 457 (М⁺+1), время удержания 3.54 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-(4-метоксибензил)-3-(2-тиенилсульфонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{35}: выход 100%; содержание основного вещества 87%; LC-MS m/z 501 (M⁺+1), время удержания 3,77 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-(4-метоксибензил)-3-(метилсульфонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{36}: выход 55%; содержание основного вещества 95%; LC-MS m/z 425 (M⁺+1), время удержания 3,29 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-(4-метоксибензил)-3-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{37}: выход 100%; содержание основного вещества 84%; LC-MS m/z 555 (М⁺+1), время удержания 9,96 мин. Метил-4-[(1S,5S)-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илсульфонил)-7-(4-метоксибензил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{38}: выход 100%; содержание основного вещества 91%; LC-MS m/z 545 (M⁺+1), время удержания 3,73 мин. Метил-4-[3-(бензилсульфонил)-7-(4-метоксибензил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{39}: выход 88%; содержание основного вещества 89%; LC-MS m/z 501 (M⁺+l), время удержания 3,77 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-фенетил-3-(4-фторобензоил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{40}: выход 91%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 453 (M⁺+l), время удержания 3,70 мин. Метил-4-{(1S,5S)-{3-[2-(3,4-диметоксифенил)ацетил]-7-фенетил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил}}бутаноат 1.10.1{41}: выход 100%; содержание основного вещества 98%; LC-MS m/z 509 (М⁺+1), время удержания 3,57 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-фенетил-3-(3-пиридинилкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1 {42}: выход 96%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 436 (М⁺+1), время удержания 3,06 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-фенетил-3-(2-тиенилкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1 {43}: выход 80%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 441 (M⁺+1), время удержания 3,52 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-фенетил-3-(метилсульфонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{44}: выход 40%; содержание основного вещества 90%; LC-MS m/z 409 (M⁺+1), время удержания 3,42 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-фенетил-3-(2-тиенилсульфонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1 {45}: выход 100%; содержание основного вещества 90%; LC-MS m/z 477 (M⁺+1), время удержания 3,69 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-фенетил-3-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{46}: выход 100%; содержание основного вещества 80%; LC-MS m/z 539 (М⁺+1), время удержания 4,11 мин. Метил-4-[(1S,5S)-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илсульфонил)-7-фенетил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1 {47}: выход 100%; содержание основного вещества 96%; LC-MS m/z 529 (M⁺+l), время удержания 3,91 мин. Метил-4-[(1S,5S)-3-(бензилсульфонил)-7-фенетил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1 {48}: выход 67%; содержание основного вещества 82%; LC-MS m/z 485 (M⁺+1), время удержания 3,89 мин.

Пример 8. трет-Бутил-[(1S,5s)-7-бензил-3-(4-метокси-4-оксобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{49}. К раствору 2.22 г (7.03 ммоль) метил-(1S,5S)-4-(7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)бутаноата 1.2.1{3} и 1.08 мл (7.7 ммоль) триэтиламина в 5 мл ТГФ при перемешивании добавляли по каплям раствор 1.69 г (7.7. ммоль) Вос₂O в 10 мл ТГФ. Реакционную массу перемешивали 6 ч при комнатной температуре, затем концентрировали на роторном испарителе и прибавляли к полученному остатку смесь 5 мл дистиллированной воды и 5 мл этилацетата. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное вязкое масло очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан: этилацетат 4: 1 в качестве элюента. Получали продукт 1.10.1{49} в виде бесцветного масла, выход 48%. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7.22-733 (m, 5Н), 4.00-4.25 (br.s, 2H), 3.64 (s, 3Н), 3.46 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.38 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.10(dd, J=2,9, 13.2 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.56 (d, J=10,3 Hz, 1H), 1.90-2.30 (m. 6H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.50-1.65 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.24-1.33 (m, 1H). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 174.1, 156.1, 138.6, 129.2, 128.1, 127.0, 79.0, 63.0, 58.6, 54.5, 54.3, 54.2, 51.4, 33.9, 29.6, 29.5, 28.5, 27.9, 27.6, 22.3. LC-MS m/z 417 (M⁺+1).

Пример 9. трет-Бутил-[(1S,5S)-3-(4-метокси-4-оксобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{50}. К раствору 0.454 г (1.09 ммоль) трет-бутил-7-бензил-2-(4-метокси-4-оксобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноата 1.10.1 {25} в 10 мл метанола добавляли 100 мг 10% Pd/C и гидрировали при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 24 ч. После фильтрования и концентрирования в вакууме остаток хроматографировали на силикагеле этанолом. Получали 139 мг соединения 1.10.1 {50} в виде бесцветного масла с выходом 39%. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 4.05-4.18 (m, 2H), 3.65 (s, 3Н), 3.00-3.18 (m, 2Н). 2.55-2.85 (m, 3H), 2.25-2.45 (m, 2H), 1.50-2.20 (m, 9Н), 1.45 (s, 9H); LC-MS m/z 327 (M⁺+1).

Пример 10. [(1S,5S)-7-Бензил-3-(трет-бутилоксикарбонил)-3,7- диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутановая кислота 1.10.1{57}. Растворяли 0.454 г (1.09 ммоль) соединения 1.10.1 {49} в 1 мл диоксана, добавляли по каплям 1 мл 3N раствора NaOH и затем снова диоксан до получения гомогенного раствора. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 24 ч, концентрировали на роторном испарителе, подкисляли разбавленной серной кислотой до рН 3 и экстрагировали этилацетатом (2×3 мл). Объединенные органические вытяжки промывали водой, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Выход 388 мг (88%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 10.05 (br.s, 1H), 7.22-7.32 (m, 5H), 4.08-4.20 (m, 2H), 3.44, 3.38 (AB, J=12.9 Hz, 2H), 3.12 (dd, J=3.2, 13.2 Hz, 1H), 2.83 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.57 (d, J=10.2 Hz, 1H), 1.90-2.30 (m, 7H), 1.68-1.85 (m, 1H), 1.42-1.67 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.20-1.32 (m, 1H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 178.7, 156.2, 138.6, 129.3, 128.1, 127.0, 79.3, 67.1, 63.1, 58.7, 54.5, 42.9, 33.8, 29.6, 29.3, 28.5, 27.9, 27.6, 22.1; LC-MS 403 (M⁺+1).

Пример 11. [(1S,5S)-3-(трет-Бутилоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутановая кислота 1.10.1{50}. Растворяли 0.378 г (0.94 ммоль) соединения 1.10.1{49} в 10 мл метанола, добавляли каталитическое количество 10% Pd/C и гидрировали 12 ч при комнатной температуре и нормальном давлении. Выход 0.284 г (97%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 10.05 (br.s, 1H), 7.25 (br.s, 1H), 4.25 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.18-3.66 (m, 3H), 3.04 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.88 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.30-2.55 (m, 2H), 1.80-2.20 (m, 5H), 1.60-1.80 (m, 3H), 1.47 (s, 9H). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 175.5, 156.4, 81.6, 57.8, 48.6, 48.5, 43.9, 33.4, 30.4, 30.3, 28.4, 28.4, 25.7, 20.6. LC-MS 313 (M⁺+1).

Пример 12. 1-трет-Бутилоксикарбонил-(3R,4aS)-декагидро-7H-3,6-метанопиридо[3,2-с]азоцин-7-он 1.11.1 {1}. К раствору 20 мг (0.064 ммоль) соединения 1.10.1 {28} в 1 мл дихлорометана добавляли 13 мг карбодиимидазола (0.077 ммоль) и выдерживали полученную смесь 24 ч при комнатной температуре, после чего концентрировали и хроматографировали на препаративном хроматографе (HPLC, С18, Н₂О/MeCN). Получали 11 мг (58%) соединения 1.11.1{1} в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 4.70 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=1.7, 13.2 Hz, 1H), 3.43 (dt, J= 3.3, 11.4 Hz, 1H), 3.03 (dt, J= 2.2, 13.2 Hz, 1H), 2.70-2.88 (m, 2H), 2.36 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.33 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.06-2.23 (m, 1H), 1.70-1.95 (m, 5H), 1.55-1.70 (m, 2Н), 1.41 (s, 9H). ¹³С ЯМР (APT, CDCl₃) δ 169.9 (С=О), 154.4 (C=O), 79.7 (С), 59.5 (СН), 49.3 (СН₂), 46.2 (СН₂), 43.5 (CH₂), 33.2 (CH₂), 33.1 (СН), 32.9 (СН₂), 28.5 (СН₂), 28.1 (СН₃), 28.0 (СН), 20.4 (СН₂). LC-MS m/z 295 (M⁺+1).

Пример 13. Ди(трет-бутил)-2-(4-морфолино-4-оксобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3,7-дикарбоксилат 1.12.1{1}. Кислотным этанолизом тетрагидроцитизина 1.1.1 {1} с последующей обработкой бикарбонатом натрия (см. общую методику синтеза соединений 1.2.1 {1-5} получали 0.25 N водно-этанольный раствор этил-4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)бутаноата 1.2.1{7}: LC-MS m/z 267 (M⁺+1). Полученный раствор (4 мл, 1 ммол) концентрировали на роторном испарителе и при перемешивании добавляли к остатку 1 мл ТГФ, 0.15 мл триэтиламина (1.1 ммол) и раствор 0.24 г (1.1 ммоль) Вос₂О в 1.5 мл ТГФ. Перемешивание продолжали 6 ч при комнатной температуре, затем концентрировали реакционную смесь на роторном испарителе и обрабатывали полученный остаток смесью 1 мл дистиллированной воды и 1 мл этилацетата. Органический слой отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в 1 мл диоксана, добавляли по каплям 1 мл 3 N раствора NaOH и затем снова добавляли диоксан до получения гомогенного раствора. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 24 ч, концентрировали на роторном испарителе, подкисляли разбавленной серной кислотой до рН 3 и экстрагировали этилацетатом (2х3 мл). Объединенные органические вытяжки промывали водой, сушили над MgSO, и концентрировали в вакууме. Полученную 4-[3,7-бис(трет-бутоксикарбонил)-3,7-диазобицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутановую кислоту 1.2.1 {8} [т. пл. 131-133°С, LC- MS m/z 413 (M⁺+1)] смешивали с 20 мл дихлорметана и 0.178 г (1.1 ммоль) карбоксидиимидазола. Через 1 ч в смесь добавляли 175 мкл (2 ммоль) морфолина и продолжали перемешивание в течение 36 ч. Реакционную смесь промывали водой (2 × 5 мл) и концентрировали органический слой в вакууме. Получали 0.423 мг (88%) вещества 1.12.1 {1} в виде вязкого бесцветного масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 4.00-4.30 (m, 3Н). 3.30-3.90 (m, 11H), 1.90-2.80 (m, 7H), 1.20-1.70 (m, 4H), 1.40 (s, 18H); ¹³С ЯМР (APT, CDCI₃) δ 171.5 (С=O), 156.0 (С=O), 155.2 (С=O), 79.6 (С), 79.4 (С), 66.9 (СН₂), 66.7 (СН₂), 66.4 (СН₂), 54.1 (СН), 46.7 (СН₂), 45.9 (СН₂), 41.9 (СН₂), 41.2 (СН₂), 32.9 (СН₂), 29.5 (СН), 29.2 (СН₂), 28.4 (СН₃), 28.4 (СН₃), 27.6 (СН₂), 27.0 (СН), 22.4 (СН₂); LC-MS m/z 482.

Пример 14. Ди(трет-бутил)-2-(4-морфолинобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3,7-дикарбоксилат 1.12.1{1}. Растворяли 89 мг (0.185 ммоль) ди(трет-бутил)-2-(4-морфолино-4-оксобутил)-3,7-диазобицикло[3.3.1]нонан-3,7-дикарбоксилата 1.12.1{1} в 10 мл сухого ТГФ и при перемешивании добавляли 14 мг (0.37 ммоль) лития алюмогидрида. Перемешивали 12 ч при комнатной температуре, затем реакционную смесь обрабатывали смесью 1 мл дистиллированной воды и 5 мл ТГФ. После прекращения газовыделения к суспензии добавляли 10 мл дистиллированной воды и 121 мг (0.555 ммоль) Вос₂О. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре добавляли 1 г поташа и отфильтровали полученную смесь от неорганических солей. Органический слой фильтрата отделяли, сушили над поташом, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток хроматографировали на силикагеле (хлороформ - ТГФ, градиент от 1: 6 до 100% ТГФ). Выход 20 мг (23%), вязкое желтоватое масло. ¹Н ЯМР (СDСl₃) δ 4.00-4.35 (m, 3Н), 3.60-3.80 (m, 4H), 2.65-2.85 (m, 3Н), 2.40-2.50 (m, 4H), 2.30-2.40 (t, J=7.4, 2H), 1.80-2.30 (m, 3Н), 1.43 (s, 18H), 1.15-1.75 (m, 8H).

Пример 15. Фокусированная библиотека новых 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов общей формулы (1). Фокусированную библиотеку, представленную в нижеследующей таблице, составляли из 19 соединений, в том числе 14 новых 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов общей формулы (1), представляющих различные типы синтезированных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов и определяли их активность на никотиновый рецептор на клетках рабдомиосакомы. В качестве стандарта использовали грамицидин. Клетки рабдомиосакомы выращивались в среде Дулбеко при 37°С во влажной атмосфере с содержанием СО₂. 5% до примерно 100% конфлуентности в лунках 96-луночных тарелок. Среда удалялась из лунок и замещалась свежей средой (250 μL) содержащей смесь красителей в соотношении 1:1 в конечной концентрации 1 мкМ, по каждому красителю. Клетки инкубировались в течение 30 минут для того, чтобы концентрации красителей уравновесились между внутри и внеклеточной средами в соответствии с клеточным трансмембранным потенциалом. После 30 минутного уравновешивания красителей производилось первое измерение флуоресценции клеток в состоянии покоя (I₀), после чего изучаемые соединения, растворенные в диметилсульфоксиде, добавлялись в каждую лунку. Концентрация доводилась до 30 μM и измерялась флуоресценция при нулевом времени (°I_i). Клетки выдерживались 10 минут вместе с производным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана общей формулы (1), после чего производилось повторное измерение флуоресценции (¹⁰I_i). Прирост интенсивности (ΔI_i=¹⁰I_i-°I_i) характеризовал деполяризацию клеток, которая выражалась в процентах относительно деполяризации вызванной Грамицидином Д (ΔIгpд=¹⁰I_ГрД-°I_ГрД):ΔI_i/ΔI_Грд х 100%. Эффект каждого соединения измерялся в четырех повторах и достоверность эффекта оценивалась по коэффициенту Стюдента с доверительным интервалом 95%. В таблице представлены результаты скрининга биологической активности на никотиновый рецептор.

Как видно из представленных в таблице результатов, многие из синтезированных соединений общей формулы (1) проявили в условиях испытания высокую активность на никотиновый рецептор, на порядок и более превышающую активность у известных никотиновых лигандов - анабазина N010-0001 и цитизина Н003-0062.

Формула изобретения

1. Замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1)

в виде отдельных энантиомеров, диастереомеров или стереоизомеров или в виде их смесей,

где R¹ представляет -СН₃, -СН₂OН, -СН₂R⁴, -СН₂NR⁵R⁶, -С(O)NR⁵R⁶, -C(O)ОR⁷;

R², R³, R⁵, R⁶ каждый независимо представляет атом водорода, инертный заместитель, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁–С₇алкил, необязательно замещенный С₂–С₇алкенил, необязательно замещенный С₂–С₇алкинил, необязательно замещенный С₁–С₇ алкокси, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте С₇–С₁₂аралкил, необязательно замещенный в алкильном или гетероциклическом фрагменте С₇–С₁₂ гетероциклилалкил, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте С₇–С₁₂алкарил, необязательно замещенный С₃–С₁₀циклоалкил, необязательно замещенный С₃–С₁₀ циклоалкенил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, NH-защитный заместитель, выбранный из группы, образующей амидную группу, такой как формил, необязательно замещенный ацетил, в том числе трихлорацетил, трифторацетил 3-фенилпропионил, необязательно замещенный бензоил; карбаматную группу, такой как необязательно замещенный С_1-С₇алкилоксикарбонил, в том числе, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc); необязательно замещенный С_1-С₇алкильный заместитель, в том числе трет-бутил, бензил, 2-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 9-фенилфлуоренил; сульфонильный заместитель, в том числе бензолсульфонил, п-толуолсульфонил, электрофильный заместитель, выбранный из группы органических галогенидов, в том числе необязательно замещенных С₁-С₇алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилС₁-С₇алкилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилС₁-С₇алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилгалогенидов, органических кислот или их производных, в том числе ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов, эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов, нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов;

R² и R³ вместе представляют -С(O)-, -С(O)-С(O)-, -СНR⁸-, -(СH₂)_k-, -СR⁷ R⁸-, -С(S)-, S(O)_n-, где n = 1,2; k = 1-3;

R¹ и R³ вместе представляют С=O группу;

R¹ и R² вместе представляют С =O группу;

R⁴ представляют галоген, замещенную сульфонилокси- группу, например метансульфонилоксигруппу, трифторметансульфонилоксигруппу, бензолсульфонилоксигруппу, тозилоксигруппу или ацилоксигруппу, например, необязательно замещенную ацетоксигруппу, необязательно замещенную бензоилоксигруппу, необязательно замещенную ароилоксигруппу;

NR⁵R⁶ вместе представляют необязательно замещенный азагетероциклил;

R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет атом водорода или инертный заместитель, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁–С₇алкил, необязательно замещенный С₂–С₇алкенил, необязательно замещенный С₂–С₇ алкинил, необязательно замещенный С₁–С₇алкокси, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте С₇–С₁₂аралкил, необязательно замещенный в алкильном или гетероциклическом фрагменте С₇–С₁₂гетероциклилалкил, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте С₇–С₁₂алкарил, замещенный С₃–С₁₀ циклоалкил, необязательно замещенный С₃–С₁₀циклоалкенил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, причем во всех значениях радикалов гетероциклил означает 5-7-членное кольцо, включающее в качестве гетероатомов азот, кислород, или серу, которое может быть конденсировано с бензольным кольцом, или может быть неконденсированным, например, бипиридилом, а азагетероциклил означает азотсодержащий 5-7-членный гетероцикл, который может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, и может быть конденсирован с бензольным кольцом, за исключением соединений, где R¹ и R³ вместе представляют -С(О)-, а R² представляет атом водорода, бензил, малеинил, бензоил, 4-толуил, 2-бромбензоил, 2-карбоксибензоил, 3-нитробензоил, 4-нитробензоил и 4-аминобензоил, в виде отдельных энантиомеров, диастереомеров или стереоизомеров или в виде их смесей, в виде оснований или солей фармакологически приемлемых кислот.

2. Соединения по п.1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные декагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-оны общей формулы (1.1) или их смеси в виде оснований или солей фармакологически приемлемых кислот

в которых R² имеет вышеуказанное значение, исключая соединения, в которых R² представляет атом водорода, бензил, малеинил, бензоил, 4-толуил, 2-бромбензоил, 2-карбоксибензоил, 3-нитробензоил, 4-нитробензоил и 4-аминобензоил.

3. Соединения по п. 2, представляющие (1S,5S)-декагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-оны общей формулы (1.1.1) в виде отдельных эпимеров или их смесей

в которых R² имеет вышеуказанное значение, исключая соединения, в которых R² представляет атом водорода, бензил, малеинил, бензоил, 4-толуил, 2-бромбензоил, 2-карбоксибензоил, 3-нитробензоил, 4-нитробензоил и 4-аминобензоил.

4. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные эфиры 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты общей формулы (1.2) или их смеси

в которых R² и R⁷ имеют вышеуказанное значение.

5. Соединения по п. 4, представляющие энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные эфиры 4-[(1S,5R)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]масляной кислоты общей формулы (1.2.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R² и R⁷ имеют вышеуказанное значение.

6. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные l,3-диaзaтpициклo[3.3.1.1^3,7]дeкaны общей формулы (1.3) или их смеси

в которых R¹, R⁷ R⁸ имеют вышеуказанное значение.

7. Соединения по п. 6, представляющие энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные (5S,7S)-1,3-диазатрицикло[3.3.1.1^3,7]деканы общей формулы (1.3.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R¹, R⁷ R⁸ имеют вышеуказанное значение.

8. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 1,3-диазатрицикло[3.3.1.1^3,7]-декан-2-оны общей формулы (1.4) или их смеси

9. Соединения по п. 8, представляющие (5S,7S)-1,3-диазатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декан-2-оны общей формулы (1.4.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R¹ имеет вышеуказанное значение.

10. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 1,3-диазатрицикло[3.3.1.1^3,7]декан-2-тионы общей формулы (1.5) или их смеси

в которых R¹ имеет вышеуказанное значение.

11. Соединения по п.10, представляющие (5S,7S)-1,3-диазатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декан-2-тионы общей формулы (1.5.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R¹ имеет вышеуказанное значение.

12. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 2-оксидо-2-тиа-1,3-диазатрицикло-[3.3.1.1^3,7]деканы общей формулы (1.6) или их смеси

в которых R¹ имеет вышеуказанное значение.

13. Соединения по п.12, представляющие (5S,7S)-2-оксидо-2-тиа-1,3-диазатрицикло-[3.3.1.1^3,7]деканы общей формулы (1.6.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R¹ имеет вышеуказанное значение.

14. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 2,2-диоксидо-2-тиа-1,3-диазатрицикло-[3.3.1.1^3,7]деканы общей формулы (1.7) или их смеси

в которых R¹ имеет вышеуказанное значение.

15. Соединения по п.14, представляющие (5S,7S)-2,2-диоксидо-2-тиа-1,3-диазатрицикло-[3.3.1.1^3,7]деканы общей формулы (1.7.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R¹ имеет вышеуказанное значение.

16. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 4,5-диоксо-3,6-диазатрицикло [4.3.1.1^3,7]-ундеканы общей формулы (1.8) или их смеси

в которых R¹ имеет вышеуказанное значение.

17. Соединения по п. 16, представляющие (1S,8S)-4,5-диоксо-3,6-диазатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундеканы общей формулы (1.8.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R¹ имеет вышеуказанное значение.

18. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 3,6-диазатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундеканы общей формулы (1.9) или их смеси

в которых R¹ имеет вышеуказанное значение.

19. Соединения по п. 18, представляющие (1S,8S)-3,6-диазатрицикло-[4.3.1.1^3,8]ундеканы общей формулы (1.9.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R¹ имеет вышеуказанное значение.

20. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные эфиры 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты общей формулы (1.10) или их смеси

в которых R², R³ и R⁷ имеют вышеуказанное значение.

21. Соединения по п.20, представляющие эфиры (1S,5S)-4-(3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты общей формулы (1.10.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R², R³ и R⁷ имеют вышеуказанное значение.

22. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные декагидро-2H-3,6-метанопиридо[3,2-с]азоцин-7-оны общей формулы (1.11) или их смеси

в которых R³ имеет вышеуказанное значение.

23. Соединения по п. 22, представляющие (3R,4аS)-декагидро-2H-3,6-метанопиридо[3,2-с]азоцин-7-оны общей формулы (1.11.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R³ имеет вышеуказанное значение.

24. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные амиды 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты общей формулы (1.12) или их смеси

в которых R² и R³ имеют вышеуказанное значение,

R⁵ и R⁶ представляют атом водорода или инертный заместитель;

или NR⁵R⁶ вместе представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил.

25. Соединения по п.24, представляющие амиды 4-[(1S,5S)-(3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-2-ил)]масляной кислоты общей формулы (1.12.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R² и R³ имеют вышеуказанное значение;

R⁵ и R⁶ представляют атом водорода или инертный заместитель,

или NR⁵R⁶ вместе представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил.

26. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13) или их смеси

в которых R², R³, R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение.

27. Соединения по п. 26, представляющие (1S,5S)-2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R², R³, R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение.

28. Соединения по пп. 1 и 26, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонаны общей формулы (1.13.2) или их смеси

в которой R² и R³ имеют вышеуказанное значение; или NR⁵R⁶ вместе представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил.

29. Соединения по пп. 26 и 28, представляющие (1S,5S)-2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.3) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R² и R³ имеют вышеуказанное значение; или NR⁵R⁶ вместе представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил.

30. Соединения по п. 26, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)бутиламины общей формулы (1.13.4) или их смеси

в которых: R² и R³ имеют вышеуказанное значение; R⁶, R⁹ и R¹⁰ представляют атом водорода или инертный заместитель.

31. Соединения по пп. 26 и 30, представляющие(1S,5S)-2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.5) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R² и R³ имеют вышеуказанное значение; R⁶, R⁹ и R¹⁰ представляют атом водорода или инертный заместитель.

32. Соединения по п.26, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)]бутиламины общей формулы (1.13.6) или их смеси

в которой R², R³ и R⁶ имеют вышеуказанное значение; R¹¹ представляет инертный заместитель, NH-защитный заместитель или электрофильный заместитель.

33. Соединения по пп. 26 и 32, представляющие (1S,5S)-2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.7) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R², R³ и R⁶ имеют вышеуказанное значение; R¹¹ представляет инертный заместитель, NH-защитный заместитель или электрофильный заместитель.

34. Комбинаторная библиотека соединений общей формулы (1), в которой варьируются заместители R¹, R² и R³, имеющие вышеуказанное значение.

35. Фокусированная библиотека соединений, содержащая, по крайней мере, один 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан общей формулы (1).