Фармацевтическая композиция, содержащая сибутрамин и орлистат

 

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии и терапии, и касается лечения патологических состояний, связанных с ожирением. Для этого предлагают использовать сочетанное введение сибутрамина и орлистата, в частности, в виде фармацевтической композиции. Изобретение обеспечивает дополнительный синергичный эффект лечения при достижении постоянного значения потери массы тела и уменьшение побочных эффектов терапии. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к способу лечения и предупреждения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением, и к продуктам и фармацевтическим композициям, пригодным для использования такого способа. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу лечения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением, путем приема сибутрамина или его соли или метаболита и орлистата и к продуктам и композициям, содержащим такие соединения.

Оба соединения - моногидрат гидрохлорида сибутрамина и орлистат - в настоящее время разработаны для использования при лечении ожирения. Однако эти два соединения обеспечивают потерю массы с помощью совершенно разных механизмов.

Сибутрамин - это 5-гидрокситриптамин и ингибитор повторного поглощения норадреналина in vivo (Buckett, W.R., Thomas, P.C. & Luscombe, G.P. (1988). Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat, 12, 575 - 584 and Luscombe, G.P., Hopcroft, R.H., Thomas, P.C. & Buckett, W.R. (1989). Neuropharmacology, 28, 129-134). Испытания показали, что он уменьшает массу тела посредством двойного действия; он уменьшает потребление пищи за счет усиления чувства сытости (Fantino, М. & Souquet, A. - M. (1995). Int. J. Obesity, 19, 145; Halford, J.C.G., Heal, D.J. & Blundell, J.E. (1995). Brit. J. Pharmacol, 114, 387P; and Stricker-Krongrad, A., Souquet, A.-M. & Buriet, C. (1995). Int. J. Obesity, 19, 145) и он увеличивает затраты энергии путем стимулирования термогенеза (Connoley, I.P., Heal, D.J. & Stock, M.J. (1995). Brit. J. Pharmacol, 114, 388P; and Connoley, I.P., Frost, I., Heal, D.J. & Stock, M.J. (1996). Brit. J. Pharmacol, 117, 170P).

Орлистат ингибирует ферменты липазы, которые ответственны за разрушение съеденного жира (Borgstrom, В. (1988). Biochem. Biophys. Acta. 962, (3), 308-316); вследствие этого невсосавшийся жир выводится с фекалиями.

Сообщали, что орлистат нельзя комбинировать со средствами, подавляющими аппетит (The New York Times, May 15 1997). Неожиданно было обнаружено, что совместный прием моногидрата гидрохлорида сибутрамина и орлистата оказывает благоприятное воздействие, приводящее к уменьшению массы.

В соответствии с этим настоящее изобретение предоставляет способ лечения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением, у человека, нуждающегося в таком лечении, который включает прием человеком терапевтически эффективного количества соединения формулы I:

включая его энантиомеры и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, в которых R1 и R2 независимо означают Н или метил, и эффективного с терапевтической точки зрения количества соединения формулы II:

причем соединение формулы I и соединение формулы II принимаются одновременно, по отдельности или последовательно.

Настоящее изобретение может предоставить следующие преимущества. Во-первых, достигающийся благоприятный эффект больше, чем эффект, достигающийся путем приема одного соединения формулы I или соединения формулы II. Во-вторых, обеспечивается синергический эффект, при котором благоприятный эффект, достигающийся приемом соединения формулы I и соединения формулы II в первой группе испытуемых, больше, чем благоприятный эффект, достигающийся приемом соединения формулы I во второй группе испытуемых, и больше, чем благоприятный эффект, достигающийся приемом соединения формулы II в третьей группе испытуемых. В третьих, тогда как после приема соединения формулы I или соединения формулы II потеря массы достигает постоянного значения, прием второго соединения обеспечивает дополнительный благоприятный эффект. В четвертых, в настоящем изобретении можно принимать меньшие дозы соединения формулы I и соединения формулы II, что уменьшает побочные эффекты, связанные с приемом более высокой дозы каждого соединения.

Термин "сопутствующие патологические состояния, связанные с ожирением" при использовании в настоящем документе означает патологическое состояние, которое, как известно специалистам в данной области техники, сопутствует ожирению. Значения этого термина включают (но не ограничиваются только ими) следующее: диабет, включая инсулиннезависимый сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, гипертензию, коронарный тромбоз, удар, депрессию, беспокойство, психозы (например, шизофрению), позднюю дискинезию, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных препаратов, наркоманию, расстройства познавательной способности, болезнь Альцгеймера, церебральную ишемию, навязчиво-компульсивное поведение, приступы панического состояния, социальные фобии, нарушения питания, такие как чрезмерный аппетит, потерю аппетита, обильную еду всухомятку, синдромы, связанные с нарушением липидного обмена, гипергликемию, гиперлипидемию и стресс у млекопитающих, в особенности у человека.

Кроме того, настоящее изобретение может применяться для лечения или предупреждения заболеваний обмена и возникающих вследствие этого патологических состояний, например повышенного термогенеза без физической нагрузки и повышенной скорости обмена, половой дисфункции, приступов апноэ во сне, предменструального синдрома, недержания мочи, включая недержание мочи при напряжении, повышенной активности, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и рефлюкс-эзофагита, болей, в особенности невропатических болей, увеличения массы, в особенности сопутствующего лекарственной терапии, синдрома хронической усталости, остеоартрита и подагры, разновидностей рака, связанных с увеличением массы, менструальной дисфункции, камней в желчном пузыре, ортостатической гипертензии и легочной гипертензии.

Настоящее изобретение может применяться для предупреждения сердечнососудистых заболеваний и для уменьшения адгезии тромбоцитов, для содействия уменьшению массы после беременности, для ослабления тяги к курению и содействия уменьшению массы после прекращения курения. Настоящее изобретение также может применяться для снижения уровней мочевой кислоты и липидов у млекопитающих, в особенности у человека.

Предпочтительным соединением формулы I является N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин или его соль, например хлористоводородная соль, известная под названием гидрохлорида сибутрамина. Предпочтительной формой этого гидрохлорида является его моногидрат, известный под названием моногидрата гидрохлорида сибутрамина.

Получение и применение соединений формулы I, таких как N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин и его соли, при лечении депрессии описано в Описании изобретения к патенту Великобритании 2098602. Применение соединений формулы I, таких как N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин и его соли, при лечении болезни Паркинсона описано в опубликованной заявке РСТ WO 88/06444. Применение N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламина и его солей при лечении нарушений функций головного мозга описано в патенте США 4939175. Применение N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламингидрохлорида при лечении ожирения описано в Европейском патенте 397831. Особенно предпочтительной формой этого соединения является моногидрат N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламингидрохлорида (моногидрат гидрохлорида сибутрамина), которая описана в Европейском патенте 230742. Применение N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламина и его солей для улучшения толерантности к глюкозе у людей с нарушенной толерантностью к глюкозе или инсулиннезависимым сахарным диабетом описано в опубликованной заявке РСТ WO 95/20949.

Соединение формулы II имеет химическое название: лактон (2S, 3S, 5S)-5[(S)-2-формамидо-4-метилвалерилокси]-2-гексил-3-гидроксигексадекановой кислоты. Он также известен под названиями "сложный эфир N-формил-L-лейцина с (3S, 4S)-3-гексил-4-[(2S)-2-гидрокситридецил]-2-оксетаноном", (-)-тетрагидролипстатин, тетрагидролипистатин и орлистат.

Экстракция и применение орлистата при лечении и предотвращении ожирения и гиперлипемии описано в патенте США 4598089 (Hoffmann-La Roche Inc.). Способ получения орлистата описан в патенте США 4983746 (Hoffmann-La Roche Inc.). Композиция, включающая орлистат и акарбозу, описана в ЕР 638317 (Hoffmann-La Roche AGF).

Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что соединения формулы I содержат хиральный центр. Если соединение формулы I содержит один хиральный центр, то оно может существовать в двух энантиомерных формах. Настоящее изобретение включает использование отдельных энантиомеров и смесей энантиомеров. Энантиомеры можно разделить способами, известными специалисту в данной области техники, например путем получения диастереизомерных солей или комплексов, которые можно разделить, например, с помощью кристаллизации; путем получения диастереизомерных производных, которые можно разделить, например, с помощью кристаллизации, газожидкостной или жидкостной хроматографии; с помощью селективной реакции одного энантиомера с энантиомерно-специфическим реагентом, например с помощью ферментативного окисления или восстановления с последующим разделением модифицированных и немодифицированных энантиомеров; или с помощью газожидкостной хроматографии с хиральной средой, например на хиральной подложке, например, из диоксида кремния со связанным с ним хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Должно быть понятно, что если искомый энантиомер превращен в другое химическое соединение с помощью одной из описанных выше процедур разделения, необходима дополнительная стадия для выделения искомой энантиомерной формы. Альтернативно, конкретные энантиомеры можно синтезировать с помощью асимметрического синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей, или путем превращения одного энантиомера в другой с помощью асимметричного превращения. Энантиомеры вторичных и третичных аминов формулы I также можно получить путем синтеза рацемата первичного амина, разделения этой смеси на индивидуальные энантиомеры и последующего превращения соответствующего оптически чистого первичного аминного энантиомера в искомый вторичный или третичный амин.

Предпочтительными соединениями формулы I являются N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин, N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N-метиламин и N-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутиламин, включая рацематы, индивидуальные энантиомеры и их смеси. Конкретными энантиомерами формулы I являются (+)-N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин, (-)-N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин, (R)-(+)-N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N-метиламин, (S)-(-)-N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N-метиламин, (R)-(+)-N-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутиламин и (S)-(-)-N-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутиламин.

В способе, соответствующем настоящему изобретению, соединение формулы I и соединение формулы II могут приниматься совместно или параллельно, например, в форме отдельных дозировочных форм, используемых одновременно, по отдельности или последовательно.

В другом варианте настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I, включая его энантиомеры и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, в котором R1 и R2 независимо означают Н или метил, и соединение формулы II, предназначенные для использования одновременно, по отдельности или последовательно для лечения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением.

В еще одном варианте настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I, включая его энантиомеры и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, в котором R1 и R2 независимо означают Н или метил, и соединение формулы II в виде комбинированного препарата, предназначенного для использования одновременно, по отдельности или последовательно для лечения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет продукт, содержащий соединение формулы I, включая его энантиомеры и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, в котором R1 и R2 независимо означают Н или метил, и соединение формулы II в виде комбинированного препарата, предназначенного для использования одновременно, по отдельности или последовательно для лечения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением.

В еще одном варианте настоящее изобретение предоставляет использование соединения формулы I, включая его энантиомеры и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, для изготовления лекарственного препарата, предназначенного для лечения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением, у пациента, который также проводит лечение с помощью орлистата.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением, заключающийся в назначении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, дополнительного лекарственного препарата, включающего эффективное количество соединения формулы I и орлистата.

Настоящее изобретение предоставляет использование указанной выше комбинации лекарственных препаратов при получении препаратов, предназначенных для лечения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением. Кроме того, оно предоставляет комбинацию для использования при лечении сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением.

Назначаемое количество каждого соединения будет зависеть от целого ряда факторов, включая возраст пациента, тяжесть патологического состояния и анамнез пациент, и всегда определяется выбором лечащего врача, но обычно следует иметь в виду, что назначаемая дозировка соединения формулы I должна находиться в диапазоне от 0,1 до 50 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг в день, принимаемых в виде одной или большего количества доз, а более предпочтительно 10, 15, 20, 25 или 30 мг в день, а наиболее предпочтительно 20 мг. Назначаемая дозировка орлистата должна находиться в диапазоне от 50 до 1440 мг, принимаемых в виде одной или большего количества доз, предпочтительно три раза в день, более предпочтительно в диапазоне от 120 до 720 мг, а наиболее предпочтительно в диапазоне от 120 до 360 мг. Соединение формулы I, предпочтительно моногидрат гидрохлорида сибутрамина, можно принимать в любой из известных фармацевтических дозировочных форм. Орлистат предпочтительно принимать перорально.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения моногидрат гидрохлорида сибутрамина принимается один раз в день, предпочтительно утром перед едой, а орлистат принимается три раза в день во время еды или перед едой. Предпочтительно, чтобы доза моногидрата гидрохлорида сибутрамина составляла 20 или 30 мг, принимаемых один раз в день, а доза орлистата составляла 120 мг, принимаемых три раза в день во время еды или перед едой. Наиболее предпочтительно, чтобы доза моногидрата гидрохлорида сибутрамина принималась до первой дозы орлистата, предпочтительно в диапазоне от 30 мин до 3 ч, например за 30 мин, 1, 1,5, 2, 2,5 или 3 ч до приема первой дозы орлистата.

В другом варианте настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I:

включая его энантиомеры и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, в которых R1 и R2 независимо означают Н или метил, и соединение формулы II:

совместно с приемлемым с фармацевтической точки зрения разбавителем или носителем.

Для использования в настоящем изобретении предпочтительными композициями являются пероральные дозировочные формы, и они представляют собой известные фармацевтические формы, предназначенные для такого приема, например таблетки, капсулы, гранулы, сиропы и водные или масляные суспензии. Наполнители, применяющиеся при изготовлении этих композиций, представляют собой наполнители, известные в фармацевтике. Таблетки можно приготовить из смеси активных соединений с наполнителями, например фосфатом кальция; разрыхляющими веществами, например кукурузным крахмалом; смазывающими веществами, например стеаратом магния; связующими, например микрокристаллической целлюлозой или поливинилпирролидоном, и другими необязательными компонентами, относительно которых в данной области техники известно, что они дают возможность таблетировать смесь с помощью известных способов. На таблетки при необходимости можно нанести покрытия с использованием известных способов и наполнителей, включая нанесение энтеросолюбильного покрытия, например, с использованием фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. Таблетки можно изготовить способом, известным специалистам в данной области техники, так чтобы обеспечить замедленное выделение соединений, соответствующих настоящему изобретению. При необходимости на такие таблетки можно нанести энтеросолюбильное покрытие известными способами, например путем использования фталата ацетилцеллюлозы. Аналогичным образом, капсулы, например твердые или мягкие желатиновые капсулы, содержащие активное соединение с прибавлением или без прибавления наполнителей, можно изготовить известными способами и при необходимости известным способом нанести на них энтеросолюбильное покрытие. Содержимое капсулы можно приготовить с использованием известных способов так, чтобы обеспечить замедленное выделение активного соединения. Предпочтительно, чтобы каждая таблетка и капсула содержала от 1 до 50 мг соединения формулы I и от 1 до 360 мг орлистата.

Другие дозировочные формы, предназначенные для перорального приема, включают, например, водные суспензии, содержащие активные соединения в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего реагента, такого как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, и масляные суспензии, содержащие активные соединения в подходящем растительном масле, например в арахисовом масле. Активные соединения можно приготовить в виде гранул с прибавлением или без прибавления наполнителей. Пациент может просто проглатывать гранулы или перед проглатыванием их можно прибавить к подходящему жидкому носителю (например, воде). Гранулы могут содержать разрыхляющие вещества, например пару вспенивающих соединений, состоящую из кислоты и карбоната или бикарбоната, облегчающих диспергирование в водной среде.

Соединения формулы I и орлистат можно приготовить в виде композиции, которую пациент может удерживать во рту, так чтобы активное соединение вводилось через слизистую оболочку рта.

Дозировочными формами соединений формулы I, пригодными для ректального введения, являются известные фармацевтические формы, предназначенные для такого введения, например суппозитории с маслом какао или полиэтиленгликолевыми основаниями.

Дозировочными формами соединений формулы I, пригодными для парентерального введения, являются известные фармацевтические формы, предназначенные для такого введения, например стерильные суспензии или стерильные растворы в подходящем растворителе.

Дозировочные формы соединений формулы I, предназначенные для местного применения, могут включать матрицу, в которой диспергированы фармакологически активные соединения, соответствующие настоящему изобретению, так что соединения остаются в соприкосновении с кожей для обеспечения чрескожного введения. Подходящие чрескожные композиции можно приготовить смешиванием фармацевтически активного соединения с растворителем, предназначенным для местного применения, таким как минеральное масло, вазелин и/или воск, например парафиновый воск или пчелиный воск, вместе с эффективным ускорителем проникновения через кожу, таким как диметилсульфоксид или пропиленгликоль. Альтернативно, активные соединения можно диспергировать в приемлемом с фармацевтической точки зрения креме, геле или мазевой основе. Количество каждого активного соединения, содержащегося в композиции для местного применения, должно быть таким, чтобы в течение периода времени, на который композиция для местного применения должна наноситься на кожу, выделялось эффективное с терапевтической точки зрения количество каждого соединения.

Соединения формулы I можно приготовить в виде композиции, которую диспергируют в виде аэрозоля в полости рта и носа пациента. Такие аэрозоли могут вводиться с помощью упаковки с насосом или упаковки с содержимым под давлением, содержащей летучий пропеллент.

Соединения формулы I также можно вводить путем непрерывного вливания из наружного источника, например путем внутривенного вливания, или из источника соединения, помещенного в тело. Внутренние источники включают имплантированные емкости, содержащие предназначенное для вливания соединение, которое непрерывно высвобождается, например, путем осмоса, и имплантанты предназначенных для вливания соединений, которые могут быть (а) жидкими, такими как масляные суспензии, предназначенные для вливания соединений, например, в виде очень небольшого количества растворимого в воде производного, такого как соль додекановой кислоты, или в виде липофильного сложного эфира, или (b) твердыми веществами в виде имплантированной подложки, например синтетической смолы или воскообразного материала. Подложка может состоять из одной части, содержащей все соединения, или из последовательности нескольких частей, каждая из которых содержит долю подлежащих высвобождению соединений. Количество активных соединений, содержащихся во внутреннем источнике, должно быть таким, чтобы в течение длительного периода времени выделялось эффективное с терапевтической точки зрения количество каждого соединения.

В некоторых композициях может оказаться предпочтительным использование соединений, соответствующих настоящему изобретению, в виде частиц очень небольшой величины, например, таких как полученные на струйной мельнице.

В композициях, соответствующих настоящему изобретению, активное соединение при необходимости может быть связано с другими совместимыми и активными с фармацевтической точки зрения компонентами. К соединениям, соответствующим настоящему изобретению, необязательно можно прибавлять витаминные добавки.

Фармацевтические композиции, включающие и соединение формулы I, и орлистат, являются важными вариантами осуществления настоящего изобретения. Такие фармацевтические композиции содержат эффективное с терапевтической точки зрения количество каждого соединения. Каждая дозировочная форма может содержать суточные дозы обоих соединений или может содержать часть суточной дозы, такую как треть дозы. Альтернативно, каждая дозировочная форма может содержать полную дозу одного из соединений и часть дозы другого соединения. В таком случае пациент должен ежедневно принимать одну из комбинированных дозировочных форм и одну или большее количество дозировочных форм, содержащих только второе соединение.

Применение соединений, соответствующих настоящему изобретению, для изготовления фармацевтических композиций проиллюстрировано с помощью последующего описания. В этом описании термин "активное соединение", если не указано иного, обозначает любое из соединений или оба соединения, соответствующих настоящему изобретению.

а) Капсулы

При получении капсул 10 мас.ч. активного соединения и 240 мас.ч. лактозы измельчают и перемешивают. Смесь помещают в твердые желатиновые капсулы так, чтобы каждая капсула содержала стандартную дозу или часть стандартной дозы активного соединения.

b) Таблетки

Таблетки получают из следующих компонентов, мас.ч.:

Активное соединение 10

Лактоза 190

Кукурузный крахмал 22

Поливинилпирролидон 10

Стеарат магния 3

Активное соединение, лактозу и часть крахмала измельчают, перемешивают и полученную смесь гранулируют с использованием раствора поливинилпирролидона в этаноле. Сухие гранулы смешивают со стеаратом магния и остатком крахмала. Затем смесь прессуют в таблетировочной машине и получают таблетки, каждая из которых содержит стандартную дозу или часть стандартной дозы активного соединения.

Таблетки с энтеросолюбильным покрытием

Таблетки получают способом, описанным выше в разделе (b). Энтеросолюбильное покрытие на таблетки наносят обычным способом с использованием раствора 20% фталата ацетилцеллюлозы и 3% диэтилфталата в смеси этанол : дихлорметан (1:1).

d) суппозитории (только соединения формулы I)

При изготовлении суппозиториев 100 мас.ч активного соединения вносят в 1300 маc.ч. триглицеридной основы для суппозиториев и смесь формуют в суппозитории, каждый из которых содержит эффективное с терапевтической точки зрения количество активного компонента.

Композиция 1

Капсулы из твердого желатина готовят с использованием следующих компонентов:

Композиция 2

Таблетки готовят с использованием следующих компонентов:

Компоненты перемешивают и прессуют в таблетки.

Преимущества настоящего изобретения можно продемонстрировать с помощью одного или большего количества испытаний на животных или клинических испытаний, известных специалистам в данной области техники. Подходящие схемы испытаний на животных и способы клинических испытаний описаны в работах:

1. "New Antidiabetic drugs" Eds CJ Bailey & PR Flatt 1990 Smitr-Gordan and company Ltd, UK,

2. "Obesity" Eds P Bjorntorp & BN Brodoff, 1992 JB Lippincott Company, Philadelphia, USA and

3. "Obesity: Trends and Treatments" S Parker 1996 Script Report, PJB Publications Ltd

и в цитированной в них литературе.

Проводят испытания, при которых соединение формулы I назначают первой группе испытуемых, соединение формулы II назначают второй группе испытуемых, комбинацию соединения формулы I и соединения формулы II назначают третьей группе испытуемых с использованием соответствующих контрольных групп для исключения эффектов используемых наполнителей.

Статистическая обработка эффектов, проявляющихся в каждой группе, привела к результатам, продемонстрировавшим достоинства настоящего изобретения.

Формула изобретения

1. Способ лечения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением, у человека, нуждающегося в таком лечении, который включает назначение этому человеку эффективного с терапевтической точки зрения количества соединения формулы I

включая его энантиомеры и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли,

в которой R1 и R2 независимо означают Н или метил,

и эффективного с терапевтической точки зрения количества соединения формулы II

причем соединение формулы I и соединение формулы II принимаются одновременно, по отдельности или последовательно.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин или его соль.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение формулы I принимается в период от 30 мин до 3 ч до приема соединения формулы II.

4. Фармацевтическая композиция для лечения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением у человека, нуждающегося в таком лечении, включающая соединение формулы

включая его энантиомеры и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли,

в которых R1 и R2 независимо означают Н или метил,

и соединение формулы II

совместно с приемлемым с фармацевтической точки зрения разбавителем или носителем.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению ожирения, к уменьшению поглощения пищевого жира и гипертриглицеридемии

Изобретение относится к новым полициклическим дигидротиазолам общей формулы (I), где Y - простая связь; Х - СН2; R1 - Н, F, Cl, NO2, CN, СООН, (C1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкинил, O-(С1-С6)-алкил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором; (СН2)n-фенил, SO2-(С1-С6)-алкил, причем n = 0 и фенильный остаток вплоть до двукратно может быть замещен F, Cl, CF3, OCF3, O-(С1-С6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом; O-(СН2)n-фенил, причем n = 0 и фенильный цикл может быть одно- до двукратно замещен Cl, (С1-С6)-алкилом; 1- или 2-нафтил, 2- или 3-тиенил; R1' - водород; R2 - Н, (С1-С6)-алкил, R3 - водород; R4 - (С1-С8)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (СН2)n-арил, причем n = 0-1 и арил может представлять собой фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, индол-3-ил, индол-5-ил, причем арильный или гетероарильный остаток вплоть до двукратно может быть замещен F, Cl, ОН, OCF3, O-(С1-С6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом, 2-, 3-, 4-пиридилом, пиррол-1-илом, при этом пиридильное кольцо может быть замещено CF3; а также их физиологически приемлемым солям

Изобретение относится к агонисту АроА-I, включающему пептид или пептидный аналог, содержащий от 15 до 29 аминокислотных остатков, который образует амфипатическую -спираль в присутствии липидов и который характеризуется следующей формулой: Z1-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-Z2, или его фармацевтически приемлемая соль, значения радикалов см

Изобретение относится к медицине, в частности к терапии и эндокринологии, и касается лечения ожирения

Изобретение относится к новым циклическим пептидам общей формулы 1 где В - мостиковая группа; Е=Н, галоген, -NO2, -NR8R8' или OR13, R8 и R8' каждый независимо представляет водород или метил; R13 представляет водород или метил; Х - заместители на фенильном кольце, выбранные из водорода, галогена, -NО2 или -OR8; Z - один или более заместителей на фенильном кольце, выбранных независимо из водорода, галогена, -OR9 или две группы Z могут быть взяты вместе с образованием сконденсированного арильного кольца; R9 - водород или метил; D - замещенный или незамещенный имидазолил; R2, R3, R4 и R5 каждый представляет собой водород, метил, или любые два радикала из R2, R3, R4 и R5 могут соединяться с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца; р = 1 - 3; и к фармацевтической композиции, обладающей селективностью в отношении рецепторов МС-3 и/или МС-4 по сравнению с другими меланокартиновыми рецепторами

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения инсулининдуцированного ожирения

Изобретение относится к медицине, в частности к терапии и эндокринологии, и касается лечения ожирения и гипертриглицеридемии
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, производящей лекарственные средства при недостатке грудного молока у кормящих женщин, при отягощенном акушерском анамнезе и гипогалактии, при гипотрофии и анорексии у детей грудного и раннего возраста

Изобретение относится к области медицины
Изобретение относится к области медицины, в частности для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки

Изобретение относится к медицине, а именно к венерологии, и может быть использовано для лечения хламидийного уретрита, осложненного простатитом

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции, содержащей: (а) тиенпиридиновое производное, выбранное из тиклопидина и клопидогрела или одну из их фармацевтически приемлемых солей; и (б) ингибитор HMG-КоА-редуктазы

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению инфекционных заболеваний, и предлагается для лечения хронически протекающих рецидивирующих форм хламидийной инфекции

Изобретение относится к области медицины и касается композиции для локального нанесения на кожу для лечения кожных заболеваний, таких как акне, себореи, перхоти и др

Изобретение относится к медицинe

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для иммунокоррекции при различных воспалительных заболеваниях

Изобретение относится к новым -арил-N-алкилнитронам формулы I или II, фармацевтическим композициям на их основе, способу ингибирования нейродегенеративных заболеваний, в частности таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, способу лечения аутоиммунных заболеваний и способам профилактики возникновения аутоиммунных и воспалительных состояний нервной системы у млекопитающих с использованием соединений I или II
Наверх