Комплекс ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, композиция ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, фармацевтическая композиция

 

Изобретение относится к комплексу ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, образованному из ингибитора ras-фарнезилтрансферазы или его фармацевтически приемлемой соли формулы (1)

где n имеет значение 0 или 1; R₁ - фенил; R₂ - аралкил; R₃ - гетероциклил; Z₁ - SO₂ или простой сульфобутиловый эфир 7-β-циклодекстрина или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина. Комплекс неожиданно проявляет высокую растворимость в воде ингибитора ras-фарнезилтрансферазы и пригоден для внутривенного введения больному раком. Также описан способ образования комплекса. Ингибиторы ras-фарнезилтрансферазы пригодны в качестве противоопухолевых агентов. 3 с. и 6 з.п. ф-лы,1 ил.

Область техники

Настоящее изобретение относится к комплексу ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, обладающему повышенной растворимостью в воде и устойчивостью, который получают из ингибиторов ras-фарнезилтрансферазы, таких как (R)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепина и простого сульфобутилового эфира -7-(β-циклодекстрина или (R)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепина и 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина, а также к способам получения такого комплекса. Ингибиторы ras-фарнезилтрансферазы пригодны в качестве противоопухолевых агентов. Комплекс также пригоден в качестве противоопухолевого агента.

Уровень техники

Циклодекстрины представляют собой циклические олигосахариды, полученные из крахмала, образованные из шести остатков глюкозы (α-циклодекстрин), семи остатков глюкозы (β-циклодекстрин) или восьми остатков глюкозы (γ-циклодекстрин). Известно, что они могут образовывать соединения-включения с небольшими молекулами, которые включаются полностью или по крайней мере частично в 5-8 А циклодекстриновую полость, Saenger, W., "Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry," Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, 344-362 (1980). Saenger указывает, что α-циклодекстрин образует комплексы с водой, метанолом, полииодом, иодом, криптоном, н-пропанолом, п-иоданилином, диметилсульфоксидом и метанолом, м-нитрофенолом, метиловым оранжевым, простагландином Е, ацетатом калия; β-циклодекстрин образует комплексы с водой, н-пропанолом, п-иодфенолом, 2,5-дииодбензойной кислотой, п-нитроацетанилидом; и γ-пиклодекстрин образует комплексы с пропанолом/водой и водой.

Кроме того, Saenger указывает, что β-циклодекстрин повышает стабильность бензокаина, прокаина, атропина, аспирина, нитроглицерина, аллицина, фенилбутазона, салициловой кислоты, аскаридола, простых и сложных эфиров хаульмугровой кислоты, линолевой кислоты и индометацина, а циклодекстрины повышают растворимость в воде жирных кислот, аминов, таких как прокаин, лидокаин, мепердин, адиферин, стероидов, таких как ацетат кортизона и тестостерона, гидроксибензойной кислоты, бензокаина, аспирина, п-аминобензойной кислоты, тетрациклина, сульфадиазина, морфина, ванилина, эфедрина, сорбиновой кислоты, фенилзамещенных карбоновых кислот, кетопрофена, других антипиретических агентов, витамина D₃, кумариновых антикоагулянтов, сульфонамидов и барбитуратов.

Однако β-циклодекстрин проявляет нефротоксичность и свойства мембранного дестабилизатора. Учитывая безопасность, связанную с β-циклодекстринами, были созданы многочисленные модификации циклодекстринов. Разновидностью β-циклодекстринов являются алкилированные циклодекстрины, гидроксиалкилированные циклодекстрины, карбоксиметилированные циклодекстрины и сульфоалкилэфирные производные циклодекстринов, которые включают простые сульфобутиловые эфиры (SBE) β-циклодекстринов с замещением в 4 и 7 положениях β-циклодекстрина. Типичным представителем последней группы является каптизол®, 7-SВ-β-циклодекстрин (SBE-CD). Типичным представителем гидроксиалкилированных циклодекстринов является 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPCD).

Патент США 4371673, опубликованный 1 февраля, 1983, раскрывает два типа растворимых в воде комплексов циклодекстрина и ретиноид-полимеров и комплексов ретиноидов с простыми эфирами - производными циклодекстринов.

Патент США 4596795, опубликованный 24 июня 1986, описывает введение шести гормонов, в частности тестостерона, прогестерона и эстрадиола, в виде их комплексов или соединений включения с типичными производными циклодекстринов трансбуккальным или подъязычным способами, которые приводят к эффективному переносу этих гормонов в системный кровоток, с последующим постепенным элиминированием. Производные циклодекстринов должны содержать один или несколько заместителей, каждый из которых включает одну или несколько гидроксильных групп. Особенно предпочтительными являются комплексы гидроксипропил-бета-циклодекстрина и поли-бэта-циклодекстрина.

Патент США 4727064, опубликованный 23 февраля 1988, относится к способу превращения лекарственных композиций, которые сами по себе являются кристаллическими и имеют низкую растворимость в воде, образуя соответствующие аморфные комплексы, которые имеют улучшенные фармацевтические свойства. Это превращение достигается путем включения упомянутых выше лекарственных композиций в водно-растворимые поликомпонентные смеси циклодекстриновых производных. Циклодекстриновые производные, которые используются, представляют собой гидроксипропил-бэта-циклодекстрин, дигидроксипропил-бэта-циклодекстрин, карбоксиметил-бэта-циклодекстрин и т.д.

Патент США 5134127, опубликованный 28 июля 1992, описывает производные простого сульфоалкильного эфира циклодекстрина и их использование в качестве солюбилизирующих агентов для нерастворимых в воде лекарственных средств в случае орального, интраназального или парентерального введения. Также в этом патенте раскрывается фармацевтическая композиция, в которой лекарственное средство комплектуется с простым сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина. Лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из амобарбитала, ампицилина, аспирина, беклометазона, бензокаина, тестостерона и т.д.

Патент США 5376645, опубликованный 27 декабря, также раскрывает производные простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина и их применение в качестве солюбилизирующих агентов для нерастворимых в воде лекарственных средств для орального, интраназального или парентерального введения. Он также раскрывает композицию, в которой лекарственное средство образует комплекс с простым сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина. Используемые лекарственные средства идентичны лекарственным средствам, раскрытым в патенте США 5134127.

Описание изобретения

В соответствии с настоящим изобретением предлагается новый комплекс или соединение включения ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, который образован из ингибиторов ras-фарнезилтрансферазы формулы I или их фармацевтически приемлемых солей

и сульфобутилового простого эфира 7-β-циклодекстрина или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина. В формуле 1 n имеет значение 0 или 1; R₁ представляет собой фенил; R₂ представляет собой аралкил; R₃ представляет гетероциклил; Z₁ означает SO₂.

Определение "алкил" относится к линейной или разветвленной цепочке незамещенных углеводородных групп, содержащих от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 7 атомов углерода. Выражение "низший алкил" относится к незамещенным алкильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода. Определение "замещенный алкил" относится к алкильной группе, содержащей, например, от одного до четырех заместителей, таких как галоген, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, гетероциклоокси, оксо, алканоил, арилокси, алканоилокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, циклоалкиламино, гетероциклоамино, дизамещенные амины, в которых 2 заместителя аминогруппы выбраны из алкила, арила или аралкила; алканоиламино, ароиламино, аралканоиламино, замещенного алканоиламино, замещенного ариламино, замещенного аралканоиламино, тиола, алкилтио, арилтио, аралкилтио, циклоалкилтио, гетероциклотио, алкилтионо, арилтионо, аралкилтионо, алкилсульфонила, арилсульфонила, аралкилсульфонила, сульфонамидо, т.е. SO₂NH₂, замещенного сульфонамидо, нитро, циано, карбокси, карбамила, т.е. CONH₂, замещенного карбамила, т.е. CONH алкил, CONH арил, CONH аралкил или тех случаев, когда два заместителя у атома азота выбраны из алкила, арила или аралкила; алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, гуанидино и гетероцикло, таких как индолил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пирролидил, пиридил, пиримидил и тому подобные. Как было отмечено выше, в том случае, когда заместитель также является замещенным, этим заместителем будет являться галоген, алкил, алкокси, арил или аралкил.

Определение "арил" относится к моноциклическим или бициклическим углеводородным ароматическим группам, содержащим от 6 до 12 атомов углерода в кольце, таким как фенильная, нафтильная, бифенильная и дифенильная группы, каждая из которых может быть замещена.

Определение "аралкил" относится к арильной группе, непосредственно связанной с алкильной группой, например бензильной группе.

Определение "замещенный арил" относится к арильной группе, замещенной, например, от одного до четырех заместителями, такими как алкил, замещенный алкил, галоген, трифторметокси, трифторметил, гидрокси, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоокси, алканоил, алканоилокси, амино, алкиламино, аралкиламино, циклоалкиламино, гетероциклоамино, диалкиламино, алканоиламино, тиол, алкилтио, циклоалкилтио, гетероциклотио, уреид, нитро, циано, карбокси, карбоксиалкил, карбамил, алкоксикарбонил, алкилтион, арилтион, алкилсульфонил, сульфонамидо, арилокси и тому подобное. Заместитель может быть сам дополнительно замещен галогеном, гидрокси, алкилом, алкокси, арилом, замещенным арилом, замещенным алкилом или аралкилом.

Определение "гетероцикло" относится к необязательно замещенной, полностью насыщенной или ненасыщенной ароматической или неароматической циклической группе, например, такой, которая представляет собой 4-7 членную моноциклическую, 7-11-членную бициклическую или 10-15-членную трициклическую конденсированную систему, которая имеет по крайней мере один гетероатом в по крайней мере одном углеродсодержащем кольце. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2, 3, или 4 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и атомов серы, где гетероатомы азот и сера могут быть необязательно окислены и гетероатом азот может быть необязательно кватернизован. Гетероциклическая группа может быть присоединена к любому гетероатому или атому углерода.

Ингибиторы формулы 1 могут образовывать соли с различными органическими и неорганическими кислотами. Такие соли включают соединения, образованные с хлористым водородом, гидроксиметансульфоновой кислотой, бромистым водородом, метансульфоновой кислотой, серной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, малеиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, толуолсульфоновой кислотой и различными другими, т.е. эти соединения включают нитраты, фосфаты, бораты, тартраты, цитраты, сукцинаты, бензоаты, аскорбаты, салицилаты и тому подобное. Такие соли могут быть образованы при взаимодействии ингибитора I с эквивалентным количеством кислоты в такой среде, в которой соль выпадает в осадок, или в водной среде с последующим упариванием. Фармацевтически и физиологически приемлемые нетоксичные соли являются предпочтительными, тем не менее другие соли также пригодны, т.е. при выделении и очистке ингибиторов в соответствии с настоящим изобретением (соединение 1) или его соли.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается новая растворимая в воде устойчивая форма ингибиторов ras-фарнезилтрансферазы формулы 1, которая содержит комплекс или соединение включения простого сульфобутилового эфира 7-β-циклодекстрина или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина с ингибитором ras-фарнезилтрансферазы формулы 1. Было найдено, что комплексы ингибитора ras-фарнезилтрансферазы и простого сульфобутилового эфира -7-β-циклодекстрина или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина обладают растворимостью в воде и устойчивостью, которая существенно выше, чем у других составов ингибиторов ras-фарнезилтрансферазы.

Был оценен состав ингибитора для парентерального введения ras-фарнезилтрансферазы (R)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепина (соединение формулы 1) с сорастворителями и поверхностно-активными веществами. Ингибитор (R)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1H-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин демонстрирует хорошую растворимость в воде - более 10 миллиграмм на миллилитр в водных составах, содержащих смесь - 10% этанола и 10% кремофора (Cremophor) или одного 10% Tween 80. Однако эти составы имеют ряд недостатков, которыми являются: неспособность к образованию буферов из-за возрастающей чувствительности к ионам, приводящей к выпадению в осадок ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, неспособность к разбавлению, которое требуется для внутривенного введения и которое вызывает изменения значений рН и выпадение в осадок ингибитора, и токсичность поверхностно-активных веществ, требующихся для применения премедикации в клинической практике. Проблема премедикации часто связана с применением таких поверхностно-активных веществ, как Tween 80 и кремофор.

Примеры других ингибиторов ras-фарнезилтрансферазы представляют собой:

(R)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-фенилсульфонил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил;

(R)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бенздиазепин;

(R)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(пропилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин и (R)-7-циано-4-[(4-фторфенил)сульфонил]-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин или их соли. Ингибиторы ras-фарнезилтрансферазы формулы 1, так же как и типичные ингибиторы, синтезируют с помощью методик, описанных в WO 97/30992. Простой сульфобутиловый эфир 7-β-циклодекстрина (Captisol®) получают от фирмы Cydex Corporation, US. 2-Гидроксипропил-(3-циклодекстрин доступен от фирмы American Maize Company, US.

Как правило, комплекс согласно изобретению будет характеризоваться молярным соотношением ингибитора ras-фарнезилтрансферазы формулы 1 к циклодекстрину, равным 1:2 или выше, при значениях рН от 3 до 9.

Комплекс ингибитора ras-фарнезилтрансферазы и простого сульфобутилового эфира 7-β-циклодекстрина или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина может быть образован путем получения водного раствора простого сульфобутилового эфира 7-β-циклодекстрина или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина с добавлением к нему свободного основания или различных солей ингибитора ras-фарнезилтрансферазы при перемешивании и доведения рН с помощью подходящей кислоты или хорошо известных буферов до нужного значения. В предпочтительном способе в соответствии с настоящим изобретением комплекс по изобретению образуется путем получения водного раствора - 5 граммов простого сульфобутилового эфира 7-β-циклодекстрина или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина в 15 миллилитрах деионизированной воды при перемешивании в течение тридцати минут при комнатной температуре. Значение рН раствора доводят с помощью соляной кислоты до 2 или 3. К указанному перемешиваемому раствору добавляют 500 миллиграммов ингибитора ras-фарнезилтрансферазы (R)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепина и после добавления ингибитора раствор дополнительно перемешивают при значении рН, которое доводят до 4 или 4,5 с помощью разбавленной соляной кислоты или гидроксида натрия. Затем раствор фильтруют, используя 0,22 микронный фильтр, и используют отфильтрованный раствор комплекса.

Предпочтительный комплекс ингибитора ras-фарнезилтрансферазы (R)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1H-1,4-бензодиазепина (соединение 1) и простого сульфобутилового эфира 7-β-циклодекстрина или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина по изобретению, как было найдено, обладает повышенной растворимостью в воде и устойчивостью по сравнению с другими составами, приведенными выше. Например, растворимость в воде ингибитора (R)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепина, как неожиданно оказалось, возрастает в присутствии простого сульфобутилового эфира-7-β-циклодекстрина. Растворимость этого ингибитора повышается от <5 мг/мл в воде до 1,2 мг/мл в 5% (масса/объем) SBE-CD и ~8 мг/мл в 40% (масса/объем) SBE-CD растворе при рН 8. Аналогично, при рН 4,5 растворимость этого ингибитора также возрастает от 0,2 мг/мл в воде до ~6 мг/мл в 5% (масса/объем) SBE-CD растворе и ~45 мг/мл в 40% (масса/объем) SBE-CD растворе. Аналогично, растворимость ингибитора (R)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепина также существенно выше в присутствии 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина. Растворимость соединения 1 составляет ~ 0,2 мг/мл при рН 8 и 2,7 мг/мл при рН 4,2 в 2,5% HPCD (масса/объем) растворе. Таким образом, в зависимости от рН и концентрации SBE-CD или HPCD, присутствующего в растворе, растворимость в воде этого ингибитора возрастает в 40-1600 раз. Кроме того, стабильность предпочтительного комплекса неожиданно повышается в присутствии света. Результаты показывают, что при свете высокой интенсивности степень разложения комплекса ингибитора ras-фарнезилтрансферазы (соединение 1) снижается более чем в 10 раз в растворе, содержащем 20% (масс./объем) SBE-CD.

Повышенная растворимость в воде предпочтительного комплекса, так же как и его устойчивость в присутствии света, делает его пригодным для внутривенных инъекций, поскольку позволяет преодолеть недостатки других составов с сорастворителями и поверхностно-активными веществами. Предпочтительный комплекс в соответствии с изобретением преодолевает эффекты, связанные с ионной силой, что позволяет использовать буферы для контролирования значений рН, комплекс полностью растворим, поскольку линейное повышение растворимости ингибитора является функцией SBE-CD. Это также дает возможность выбора разбавителей, таких как электролиты и неэлектролиты, и они все являются полностью водными.

Комплекс пригоден для внутривенного введения ингибитора ras-фарнезилтрансферазы человеку при лечении рака.

Изобретение также обеспечивает фармацевтические составы, содержащие комплекс ингибитора ras-фарнезилтрансферазы формулы 1 с простым сульфобутиловым эфиром 7-β-циклодекстрина или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрином вместе с его фармацевтически приемлемым носителем и необязательно другими терапевтическими и профилактическими ингредиентами. Должны выбираться приемлемые носители с точки зрения совместимости с другими ингредиентами состава и негубительными для реципиента.

Фармацевтическая композиция может иметь любой состав, в котором комплекс может быть введен и включать те компоненты, которые пригодны для перорального, интраназального, интраглазного или парентерального введения, включая внутримышечное и внутривенное введение.

Ингредиенты носителя для фармацевтического состава могут включать соответствующие разбавители, буферы, компоненты, улучшающие вкус и запах, связующие, загустители, смазки, консерванты и тому подобное.

Предпочтительным способом введения комплекса по настоящему изобретению является парентеральное введение, которое включает подкожное введение, внутривенную, внутримышечную, внутригрудинную инъекцию или внутриартериальное вливание. Кроме лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, собаки, кошки и т.д., комплекс по изобретению эффективен для лечения человека от онкологических заболеваний.

В следующих примерах представлены предпочтительные воплощения настоящего изобретения. Все значения температуры приведены в градусах Цельсия, если другое не оговорено специально.

Пример 1

Комплекс, образованный из простого сульфобутилового эфира 7-β-циклодекстрина и ингибитора ras-фарнезилтрансферазы (R)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепина (соединение 1) в соответствии с настоящим изобретением, готовят, как описано ниже.

Взвешивают 5,0 граммов простого сульфобутилового эфира 7-(β-циклодекстрина (SBE-CD) в мерной колбе. К нему при перемешивании при комнатной температуре добавляют 15 мл деионизованной воды при воздействии ультразвуком, пока не получится прозрачный раствор. Полученный раствор перемешивают тридцать (30) минут и затем также при перемешивании добавляют разбавленную соляную кислоту, пока рН раствора не установится на значении между 2 и 3. После этого к раствору добавляют 500 мг соединения 1 и смесь дополнительно перемешивают еще два часа при комнатной температуре при воздействии ультразвуком, пока соединение 1 полностью не растворится. Значение рН полученного раствора доводят до величины между 4 и 4,5 с помощью разбавленной соляной кислоты или гидроксида натрия. После этого объем раствора доводят до величины 25 мл с помощью деионизованной воды. Раствор полностью перемешивают путем переворачивания колбы несколько раз и фильтруют через 0,22 мкм фильтр. Прозрачный фильтрат содержит комплекс 20 мг/мл соединения 1 (эквивалент свободного основания) в 20% (масса/объем) SBE-CD растворе.

Пример 2

Приготовление комплекса SBE-CD и соединения 1 в виде свободного основания в буфере на основе лимонной кислоты

К смеси 1,6 г моногидрата лимонной кислоты, 0,6 граммов дигидрата цитрата натрия и 40 граммов SBE-CD в мерной колбе при комнатной температуре при перемешивании добавляют 170 мл деионизованной воды. Смесь перемешивают 30 минут, пока не образуется прозрачный раствор. После этого к раствору добавляют 4,0 грамма соединения 1. Смесь дополнительно перемешивают 2 часа, пока вновь не образуется прозрачный раствор. После этого объем раствора доводят до 200 мл с помощью деионизованной воды и полученный раствор полностью перемешивают и фильтруют через 0,22 мкм фильтр. Прозрачный фильтрат содержит комплекс 20 мг/мл соединения 1 (эквивалент свободного основания) в 20% (масса/объем) в SBE-CD растворе.

Пример 3

Приготовление комплекса HPCD и соединения 1 в виде свободного основания в буфере на основе лимонной кислоты

Комплекс HPCD и свободного основания соединения 1 может быть получен путем замены SBE-CD на HPCD в описанной выше методике по примеру 2.

Пример 4

Получение комплекса SBE-CD и соли мезилата соединения 1 в буфере на основе лимонной кислоты

К смеси 1,2 г моногидрата лимонной кислоты, 1,2 г дигидрата цитрата натрия и 40 г SBE-CD добавляют при перемешивании при комнатной температуре 170 мл деионизованной воды. Смесь перемешивают 30 минут с частым встряхиванием, пока не образуется прозрачный раствор. После этого к раствору добавляют 4-8 г соли мезилата соединения 1. Смесь дополнительно перемешивают 2 часа, пока вновь не образуется прозрачный раствор. После этого объем раствора доводят до 200 мл с помощью деионизованной воды и полученный раствор тщательно перемешивают и фильтруют через 0,22 мкм фильтр. Прозрачный фильтрат содержит комплекс 20 мг/мл соединения 1 (эквивалент свободного основания) в 20% (масса/объем) в SBE-CD растворе.

Была проверена противораковая действенность средства BMS-214662 [(-R)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин], изготовленного с использованием сульфобутилэфира-7-В-циклодекстрина по отношению к ксенотрансплантату человеческого ракового новообразования НСТ116 в толстой кишке, выращенного у “голых” мышей.

Эти данные были получены в модели человеческого ракового новообразования НСТ116 в толстой кишке у “голых” мышей. Был использован клинический состав BMS-214662, который поставлялся в виде раствора 20 мг/мл в Каптисоле. Была выбрана доза BMS-214662 для имитации достижимой дозы и воздействия на пациентов с внутривенным вводом максимально переносимой дозы средства. Средство BMS-214662 оказало существенное противораковое действие в ходе испытания, обеспечивая задержку роста опухоли на 6,3 дня (Р=0.006), иллюстрируемое прилагаемым графиком (см. чертеж).

Формула изобретения

1. Комплекс ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, обладающий повышенной растворимостью в воде и устойчивостью, содержащий ингибитор ras-фарнезилтрансферазы или его фармацевтически приемлемую соль формулы I

где n = 0 или 1;

R₁ - фенил;

R₂ - аралкил;

R₃ - гетероциклил;

Z₁ является SO₂,

и простой сульфобутиловый эфир 7-β-циклодекстрина или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина в молярном отношении ингибитора к простому сульфобутиловому эфиру 7-β-циклодекстрина или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина, лежащем в интервале от около 1 до 2 или выше.

2. Комплекс по п.1, в котором ингибитор представляет собой (R)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин.

3. Композиция ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, содержащая эффективное количество комплекса по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что находится в жидкой форме.

5. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что носителем является буфер лимонной кислоты.

6. Композиция по п.3, дополнительно содержащая разбавители, представляющие собой электролиты или неэлектролиты.

7. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что ингибитор представляет собой (R)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая ras-фарнезилтрансферазу, предназначенная для парентерального введения и содержащая фармацевтически приемлемый носитель и комплекс по п.1.

9. Композиция по п.8, в которой ингибитор представляет собой (R)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин или его фармацевтически приемлемую соль.

РИСУНКИ

Рисунок 1