Способ получения сложных эфиров дельта-9- тетрагидроканнабинола

 

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения сложных эфиров дельта-9-тетрагидроканнабинола формулы I

(I),

где R представляет группу формулы

где R' представляет алкил, содержащий карбоксильную группу, взаимодействием дельта-9-тетрагидроканнабинола с галоидангидридом или ангидридом кислоты, имеющими R в качестве остаточной группы, в присутствии 4-аминозамещенного пиридина формулы

где R1 и R2 каждый независимо представляет Н, необязательно замещенный низший алкил, или R1 и R2 вместе могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо. Технический результат – повышение выхода. 9 з.п. ф-лы.

Предпосылки создания изобретения

Дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТНС, также известный как Дронабинол), является главным биологически активным компонентом в конопле (Cannabis), который был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) как средство, активное при тошноте и рвоте, связанных с химиотерапией, и совсем недавно, как средство, стимулирующее аппетит у пациентов со СПИДом, страдающих синдромом истощения. Однако лекарственное средство обладает и другими биологическими активностями, которые сами по себе могут иметь терапевтическое значение, например, при лечении глаукомы (1), головных болей, связанных с мигренью (2, 3), мышечной спастигности (4), тревожных состояний (5) и в качестве аналгетиков (4). Из-за многообещающих биологических активностей ТНС, конопля стала объектом публичной дискуссии относительно ее лекарственной ценности. Существует очень тонкая грань между медицинским использованием этого лекарственного средства и возможным его злоупотреблением. Одна из главных проблем, на которую указывают сторонники применения конопли в медицине, заключается в том, что существующий в настоящее время препарат в виде мягких желатиновых капсул является очень дорогостоящим и дает непредсказуемые эффекты. Последнее может быть объяснено тем фактом, что ТНС для перорального введения имеет нестабильную абсорбцию из желудочно-кишечного тракта, подвержен эффекту первого прохождения, приводящему к тяжелому метаболизму с продуцированием высоких уровней 11-ОН-ТНС, и к нежелательным побочным эффектам. Другой препарат ТНС, находящийся в настоящее время в стадии разработки, представляет собой пролекарство, состоящее из гемисукцината ТНС, составленного в основе для суппозиториев (6). Очевидно, что такой препарат позволяет решить проблемы, связанные с препаратами для перорального введения, и при исследованиях на животных (7) было показано, что он обладает стабильной биологической доступностью. Предварительные клинические исследования этого препарата дали многообещающие результаты (8 - 10). Учитывая тот интерес, который появился в последнее время к терапевтической активности конопли, можно предположить, что в дальнейшем будут разработаны и другие препараты ТНС.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к экономически выгодному и эффективному способу превращения ТНС в его сложный эфир. Превращение ТНС в его сложный эфир почти с количественным выходом отличает настоящее изобретение от уровня техники.

ТНС может быть этерифицирован посредством его взаимодействия с кислотой, галоидангидридом или ангидридом кислоты в присутствии 4-аминопиридина, взятого либо отдельно, либо в смеси с органическим амином, таким как, например, органический моно-, ди- или триалкиламин. Этерифицированный ТНС может быть очищен колоночной хроматографией и/или ВЭЖХ.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к разработке эффективного и экономически выгодного способа превращения ТНС в сложноэфирную форму.

В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения пролекарственных сложноэфирных производных ТНС общей формулы

где R представляет ацильную группу, имеющую полярную боковую цепь, предпочтительно R представляет

R’ представляет алкил, содержащий карбоксильную или амино-группу и имеющий от 2 до 10 атомов углерода. В предпочтительном варианте осуществления изобретения R представляет полуэфир янтарной кислоты. Другим подходящим полярным сложным эфиром является полуэфир малоновой кислоты. Было обнаружено, что полезными также являются соли концевой карбоновокислотной группы сложного эфира, например, соль N-метилглюкамина, а также натриевые и калиевые соли.

Соединения рассмотрены и описаны в патентах США № 4933363 и 5389375, также описание всех ссылок, цитированных в настоящем описании, вводятся здесь в качестве ссылки. Эти сложноэфирные соединения гидролизуются в кровотоке, высвобождая ТНС с обеспечением высокой степени биологической доступности ТНС независимо от состояния и патологий пациента.

ТНС, полученный любыми способами, может быть этерифицирован посредством взаимодействия ТНС с органической кислотой, с органическим галоидангидридом или, предпочтительно, с ангидридом органической кислоты в присутствии 4-аминозамещенного пиридина, взятого отдельно или в смеси с органическим амином.

4-Аминозамещенные пиридины могут быть представлены общей формулой:

где R1 R2 каждый независимо представляет Н, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арил или, R1 и R2 могут быть взяты вместе с образованием карбоциклического или гетероциклического 5- или 6-членного кольца. Иллюстративные замещенные пиридины включают, например, 4-диметиламинопиридин и 4-пирролидинопиридин.

Специалисту будет понятно, что в вышеописанное изобретение могут быть внесены различные модификации и замены, не выходящие за рамки существа и объема настоящего изобретения. Соответственно, следует понимать, что настоящее изобретение далее иллюстрируется с помощью примеров, которые никоим образом не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

Получение полусукцината дельта-9-тетрагидроканнабинола (THC-HS)

Пример 1

К 1 г чистого ТНС (чистота примерно 95%) добавляют 1 г янтарного ангидрида и 30 мл пиридина, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь выливают на 100 мл воды, охлажденной льдом, и экстрагируют эфиром (30 мл 3). Эфирные экстракты объединяют, сушат над безводным Na2SO4 и выпаривают досуха (ТСХ-исследования с использованием пластин с силикагелем, проявляющего растворителя: смесь гексана-эфира (80:20), визуализирующего агента: прочно голубой раствор, показало, что выход составляет примерно 30-40%). Остаток смешивают с 5 г силикагеля и 5 мл эфира. Высушенную суспензию переносят в верхнюю часть колонки с силикагелем (40 г силикагеля, размеры 350 см). Элюирование осуществляют смесями гексана-эфира путем увеличения полярностей. Фракции, элюированные смесью гексана-эфира (9:1) и эфиром, объединяют и выпаривают с получением 0,442 г THC-HS (выход 33%).

Пример 2

К 1 г ТНС (чистота 95%) добавляют 0,5 г безводного Na2CO3, 1 г янтарного ангидрида и 20 мл сухого бензола, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. ВЭЖХ-анализ остатка (колонка С18 с использованием смеси МеОН:H2O:уксусная кислота в соотношении 80:20:0,01) показал, что содержание THC-HS составляет 17-20%.

Пример 3

К 1 г ТНС (чистота 95%) добавляют 0,5 г янтарного ангидрида, 0,35 г 4-пирролидинопиридина и 20 мл бензола, реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3 часов. ТСХ-скрининг показал, что образование THC-HS составляет приблизительно 20-30%. Реакционную смесь оставляют на ночь на 24 часа и снова проводят ТСХ-исследования (процент THC-HS составляет примерно 30-50%). Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов (процент THC-HS составляет 75,6%, ВЭЖХ-анализ). После добавления 0,30 г 4-пирролидинопиридина реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение еще 20 часов. ВЭЖХ-анализ показал, что процент THC-HS не увеличился (примерно 75%).

Пример 4

К 1 г ТНС (чистота 95%) добавляют 0,5 г янтарного ангидрида, 0,4 г NaH и 20 мл сухого бензола, реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на выходные дни (72 часа). ТСХ-исследование показало на небольшой процент THC-HS (примерно 20-30%). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 24 часов. ТСХ-исследование показало, что выход не увеличился. ВЭЖХ-анализ показал, что процент THC-HS составляет примерно 14,8%.

Пример 5

К 1 г ТНС (чистота примерно 95%) добавляют 0,5 г янтарного ангидрида, 0,8 г 4-пирролидинопиридина и 30 мл бензола, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов, фильтруют и фильтрат подвергают ТСХ-исследованию, которое показало, что процент THC-HS составляет примерно 50-60%. ВЭЖХ-анализ показал, что % THC-HS составляет 60%. Реакционную смесь обрабатывают следующим образом. Бензол выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (50 г силикагеля, размеры 350 см). Фракции, элюированные смесью гексана-эфира (9:1) и смесью гексана-эфира (85:15), объединяют и выпаривают с получением 0,7 г THC-HS (выход 53%).

Пример 6

К 1,1 г ТНС (чистота 95%) добавляют 0,46 г янтарного ангидрида, 0, 66 мл триэтиламина, 78 мг 4-диметиламинопиридина и 20 мл метиленхлорида. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 3,5 часа. ТСХ-исследование показало, что весь ТНС был превращен в THC-HS. Реакционную смесь обрабатывают следующим образом. Растворитель отгоняют, а остаток очищают на колонке с силикагелем (50 г силикагеля, размер 3 х 50 см). Фракции, элюированные смесью гексана-эфира (9:1) и смесью гексана-эфира (8:2), объединяют и выпаривают с получением 1,31 г THC-HS (чистота 95%, ВЭЖХ-анализ). Полный выход THC-HS составляет 90,32%.

Пример 7

К 0,5 г чистого ТНС (чистота 98%) добавляют 0,23 г янтарного ангидрида, 0,33 мл триэтиламина, 39 мг 4-диметиламинопиридина и 10 мл метиленхлорида. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре в темноте на 24 часа. Растворитель отгоняют, а остаток смешивают с 1 г силикагеля и 1 мл эфира. Высушенную суспензию переносят в верхнюю часть колонки с силикагелем (7 г силикагеля 60, размер 150 см). Фракции, элюированные смесью гексана-эфира (9:1) и смесью гексана-эфира (85:15), объединяют и выпаривают с получением 0,59 г THC-HS (чистота 95,2%, ВЭЖХ-анализ). Полный выход THC-HS составляет 88,5%.

Пример 8

К 0,51 г чистого ТНС (чистота 98%) добавляют 0,23 г янтарного ангидрида, 0,33 мл триэтиламина, 40 мг 4-диметиламинопиридина и 10 мл метиленхлорида. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре в темноте на 24 часа. Реакционную смесь обрабатывают, как описано в Примере 7, в результате чего получают 0,61 г THC-HS (чистота 96,5%, определенная с использованием ВЭЖХ-анализа). Полный выход THC-HS составляет 89,8%.

Пример 9

К 2 г ТНС (чистота примерно 92%) добавляют 0,92 г янтарного ангидрида, 1,4 мл триэтиламина, 160 мг 4-диметиламинопиридина и 40 мл метиленхлорида. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 24 часа. Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в Примере 6. Фракции, элюированные смесью гексана-эфира (9:1) и смесью гексана-эфира (85:15), объединяют и выпаривают с получением 2,24 г THC-HS с чистотой 98,6%. Полный выход THC-HS составляет 85%.

Пример 10

К 1 г ТНС (чистота примерно 92%) добавляют 0,46 г янтарного ангидрида, 0,7 мл триэтиламина, 79 мг 4-диметиламинопиридина и 20 мл метиленхлорида, реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в темноте в течение 24 часов. Растворитель отгоняют, остаток смешивают с 1 г силикагеля и 1 мл эфира. Высушенную суспензию хроматографируют на колонке с силикагелем (10 г силикагеля, размеры 150 см). Фракции, элюированные смесью гексана-эфира (9:1) и смесью гексана-эфира (85:15), объединяют и выпаривают с получением 1,17 г THC-HS (выход 88,7%). Остаток THC-HS повторно хроматографируют на колонке с силикагелем (10 г силикагеля, размеры 150 см) с получением 1,03 г чистого THC-HS (чистота 98%).

Пример 11

К 1 г ТНС (чистота 92%) добавляют 0,46 г янтарного ангидрида, 0,7 мл триэтиламина, 80 мг 4-диметиламинопиридина и 20 мл метиленхлорида, реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в темноте в течение 24 часов. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в 10 мл гексана и переносят на верхнюю часть колонки с силикагелем [10 г силикагеля, 230-400 меш, партия G 42352, размеры 150 см]. Колонку элюируют гексаном (100 мл), а затем смесью гексана-эфира (95:5) [100 мл], смесью гексана-эфира (90:10) [100 мл] и смесью гексана-эфира (80:20)[300 мл]. Последнюю фракцию выпаривают с получением 1,2 г THC-HS (выход 98%), чистота по ВЭЖХ-анализу составляет выше 98%.

Пример 12

К 50 мг ТНС (чистота 98%) добавляют 25 мг янтарного ангидрида, 0,04 мл триэтиламина и 2,5 мл метиленхлорида, реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в темноте в течение 24 часов. ТСХ-исследование (пластины с силикагелем, проявляющая система: смесь гексана-эфира, 80:20) показало, что только примерно 30-40% ТНС превращается в ТНС-HS.

Пример 13

К 50 мг ТНС (чистота 98%) добавляют 25 мг янтарного ангидрида, 5 мг 4-диметиламинопиридина и 2,5 мл метиленхлорида, реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в темноте в течение 24 часов. ТСХ-исследование (пластины с силикагелем, проявляющая система: смесь гексана-эфира, 80:20) показало, что небольшое количество ТНС превращено в THC-HS (25-30%).

Литература

1. ElSohly, M.A.; Harland, E.; and Waller, C.W.; Cannabinoids in glaucoma II: The effect of different cannabinoids on the intraocular pressure of the rabbit; Curr. Eye Res.; 3(6):841-850, 1984.

2. El-Mallakh, R.S.; Marihuana and migraine. Headache, 27(3):442-443, 1987.

3. Volte, Z.; Dvilansky, I.A., and Nathan, I.; Cannabinoids block release of serotonin from platelets induced by plasma from migraine patients; Jnt. J.Clin Pharmacol. Res., 5(4):243-246, 1985.

4. Maurer, M; Henn, V.; Dirtrich, A.; and Hofmann, A.; Delta-9-tetrahydrocannabinol shows antispastic and analgesic effects in a single case double-blind trial; Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neuroscil., 240(1):1-4, 1990.

5. McLendon, D.M., Harris, R.T.; Maule, W.F.; Suppression of the cardiac conditioned response by delta-9-tetrahydrocannabinol; A comparison with other drugs; Psychopharmacology, 50(2):159-163, 1976.

6. ElSohly, M.A., Stanford, D.F.; Harland, E.C.; Hikal, A.H.; Walker, L.A.; Little, T.L., Jr.; Rider, J.N.; and Jones, А.В.; Rectal bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol from the hemisuccinate ester in monkeys; J.Pharm.Sci., 80 (10):942-945, 1991.

7. ElSohly, M.A., Little, T.L., Jr.; Hikal, A.; Harland, E.; Stanford, D.F.; and Walker L.A.; Rectal bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol from various esters; Pharmacol., Biochem., Behav., 40:497-502, 1991.

8. Mattes, R.D.; Shaw, L.M.; Edling-Owens, J., Engleman, K.; and ElSohly, M.A.; Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoids; Pharm., Biochem., Behav., 44 (3):745-747, 1991.

9. Mattes, R.D.; Engelman, K.; Shaw, L.M.; and ElSohly, M.A.; Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoids, Pharmacol., Biochem., Behav., 49 (1):187-195, 1994.

10. Brenneisen, R.; Egli, A.; ElSohly, M.A.; Henn, V.; and Speiss, Y.; The effect of orally and rectally administered delta-9-tetrahydrocannabinol on spasticity: A pilot study with 2 patients; Inter. J. Clin. Pharmacol. and Therapeutics, 34 (10):446-452, 1996.

Формула изобретения

1. Способ получения сложных эфиров дельта-9-тетрагидроканнабинола формулы

где R представляет группу формулы

где R' представляет алкил, содержащий карбоксильную группу,

взаимодействием дельта-9-тетрагидроканнабинола с галоидангидридом или ангидридом кислоты, имеющими R в качестве остаточной группы, в присутствии пиридина, отличающийся тем, что в качестве пиридина используют 4-аминозамещенный пиридин формулы

где R1 и R2 каждый независимо представляет Н, необязательно замещенный низший алкил, или R1 и R2 вместе могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо.

2. Способ по п.1, дополнительно включающий проведение реакции этерификации при дополнительном присутствии дополнительного органического амина.

3. Способ по п.1, где R представляет полуэфир янтарной кислоты.

4. Способ по п.1, где R представляет полуэфир малоновой кислоты.

5. Способ по п.1, где 4-замещенным пиридином является 4-пирролидинопиридин.

6. Способ по п.1, где 4-замещенным пиридином является 4-ди(низший алкил)аминопиридин.

7. Способ по п.1, где 4-замещенным пиридином является 4-диметиламинопиридин.

8. Способ по п.2, где органическим амином является моно-, ди- или три-(низший алкил)амин.

9. Способ по п.8, где органическим амином является триэтиламин.

10. Способ по п.1, где R представляет ацильный остаток янтарной кислоты, ангидридом кислоты является янтарный ангидрид и основанием является смесь 4-диметиламинопиридина и триэтиламина.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям, выбранным из следующего списка: метил-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-арбоксилат; метил-2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат; 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен; (2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол; (2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол; 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота; 2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота; 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен; 3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он; 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он; 3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ол; и 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1]гептан-2-ол, которые связаны со стимуляцией рецепторов СВ2 или на которые благоприятно влияет стимуляция рецепторов СВ2. Соединения применяются для лечения состояния, выбранного из воспаления, боли, неврологических или нейродегенеративных заболеваний, заболеваний печени, повреждения головного мозга, атеросклероза, нарушений, связанных с антифибриногенным действием, воспалительной болезни кишечника и тошноты или любой их комбинации. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 8 ил., 3 пр.
Наверх