Производные триазола амидного типа, фармацевтическая композиция на их основе и способ профилактики или лечения

 

Данное изобретение относится к производным триазола амидного типа или их фармакологически приемлемым солям формулы (I)

где Ar¹ представляет собой фенильную группу или подобную группу; Ar² представляет собой фениленовую группу или подобную группу; Х представляет собой атом серы или метиленовую группу; R¹ представляет собой атом водорода или C_1-3-алкильную группу; R² представляет собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу и R³ представляет собой необязательно замещенную группу С_6-10-арильную группу или подобную группу; а также к фармацевтической композиции на их основе, обладающей противогрибковым действием, и способу профилактики или лечению грибковой инфекции. Технический результат- получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. 3 н. и 19 з. п. ф-лы, 2 табл.

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным триазола амидного типа, которые имеют высокую противогрибковую активность, или к их фармакологически приемлемым пролекарствам или их солям; к лекарственным средствам (в особенности к противогрибковым средствам), содержащим указанные соединения в качестве активных ингредиентов; к фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения грибковых инфекций, которые содержат указанные соединения; к применению указанных соединений в производстве лекарственных средств (в особенности противогрибковых средств) и к способу профилактики или лечения грибковых инфекций, который включает введение указанных соединений теплокровному животному (в особенности человеку) в случае необходимости в этом.

Предшествующий уровень техники

Известно множество соединений триазольного типа в качестве средств для лечения грибковых инфекций у человека или животного. Одним из наиболее широко известных соединений триазольного типа является флуконазол. Однако существуют такие грибковые инфекции, которые невозможно в клинических условиях лечить флуконазолом, и поэтому имеется потребность в других соединениях, имеющих более высокую противогрибковую активность.

Соединения, подобные соединениям настоящего изобретения, указаны в описании заявки на патент Японии №Hei-8-333350, Hei-10-279567 и Hei-11-80135.

Заявитель проделал большую работу, чтобы найти соединения, имеющие очень высокую противогрибковую активность, и обнаружил, что соединения формулы (I) (далее в описании соединения (I)), и их фармакологически приемлемые пролекарства, и их соли проявляют очень высокую противогрибковую активность. В результате данного обнаружения было создано настоящее изобретение.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к:

(1) производному триазола (I) амидного типа или к его фармакологически приемлемому пролекарству или его соли.

где Ar¹ представляет собой фенильную группу или фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями (заместители выбраны из атома галогена и трифторметильной группы);

Ar² представляет собой фениленовую группу, фениленовую группу, замещенную 1 или 2 заместителями (заместители выбраны из атома фтора и атома хлора), нафтиленовую группу или нафтиленовую группу, замещенную 1 или 2 заместителями (заместители выбраны из атома фтора и атома хлора).

Х представляет собой атом серы или метиленовую группу;

R¹ представляет собой атом водорода или C_1-3-алкильную группу;

R² представляет собой атом водорода или C_1-3-алкильную группу;

R³ представляет собой С_6-10-арильную группу, С_6-10-арильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из замещающей группы А, гетероарильную группу, гетероарильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из замещающей группы А, С_7-14-аралкильную группу и С_7-14-аралкильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из замещающей группы А;

замещающая группа А включает C_1-6-алкильную группу, C_1-6-алкильную группу, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы), C_1-6-алкоксильную группу, C_1-6-алкоксильную группу, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы), C_1-6-алканоильную группу, С_2-6-алканоильную группу, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы), C_1-6-алканоилоксигруппу, С_2-6-алканоилоксигруппу, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы), атом галогена, гидроксильную группу, аминогруппу меркаптогруппу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу, группу формулы - S(O)_nR⁴ (где R⁴ представляет собой C_1-6-алкильную группу или C_1-6-алкильную группу, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атомов галогена), и n представляет собой 0, 1 или 2), С_2-6-алкенильную группу, С_2-6-алкинильную группу, С_3-6-циклоалкильную группу и (С_3-6-циклоалкил) C_1-6-алкильную группу;

(2) лекарственному средству, содержащему производное триазола амидного типа, или его фармакологически приемлемое пролекарство или его соль в качестве активного ингредиента, описанные в (1).

В вышеприведенном описании:

“Атом галогена” в определениях заместителя Аr¹ и замещающей группы А представляет собой, например, атом фтора, хлора, брома и йода; предпочтительно атом фтора или хлора и наиболее предпочтительно атом фтора.

“C_1-3-алкильная группа” в определениях R¹ и R² представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, например метильную, этильную, пропильную или изопропильную группу; предпочтительно метильную или этильную группу и наиболее предпочтительно метильную группу.

“С_6-10-арильная группа” в определении R³ представляет собой ароматическую углеводородную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода, например фенильную, инденильную или нафтильную группу, предпочтительно фенильную группу.

“Гетероарильная группа” в определении R³ представляет собой моноциклическую ароматическую гетероциклильную группу или конденсированную ароматическую гетероциклическую группу. “Моноциклическая ароматическая гетероциклильная группа” представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота, кислорода или серы, например фурильную, тиенильную, пирролильную, пиразолильную, имидазолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, триазолильную, тетразолильную, пиридильную, пиримидильную, пиридазинильную или пиразильную группу; предпочтительно пиридильную или тиазолильную. “Конденсированная ароматическая гетероциклильная группа” представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклильную группу, которая содержит от 1 до 4 атомов азота, кислорода или серы и конденсирована с 1 или 2 бензольными кольцами или с 5- или 6-членными ароматическими гетероциклильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов азота, кислорода или серы. Примеры такой конденсированной гетероциклильной группы включают изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, карбазолил, карболинил, акридинил, изоиндолинил и бензотиазолил; предпочтительно бензотиазолил.

Предпочтительная гетероарильная группа представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклильную группу, имеющую 1 или 2 атома азота, кислорода или серы, или бициклическую гетероциклильную группу, которая представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклильную группу, которая имеет 1 или 2 атома азота, кислорода или серы и конденсирована с бензольным кольцом. Более предпочтительная гетероарильная группа представляет собой фурильную, тиенильную, пиридильную, изоксазолильную, тиазолильную или бензотиазолильную группу; и наиболее предпочтительная группа представляет собой пиридильную, тиазолильную или бензотиазолильную группу.

“С_7-14-аралкильная группа” в определении R³ представляет собой C_1-4-алкильную группу, замещенную С_6-10-арильной группой. “С_6-10арильная группа” имеет такое же значение, которое указано выше. “C_1-4-алкильная группа представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, например метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную или трет-бутильную группу; предпочтительно метильную или этильную группу и наиболее предпочтительно метильную группу. “C_7-14-аралкильная группа” представляет собой, например, бензильную, фенетильную, фенилпропильную, фенилбутильную, нафтилметильную, нафтилэтильную или нафтилбутильную группу; предпочтительно бензильную или фенетильную группу и более предпочтительно бензильную группу.

Кроме того, в определении R³ арильное кольцо “С_6-10-арильной группы” и “С_7-14-аралкильной группы” необязательно замещено 1-5 заместителями, выбранными из замещающей группы А, и “гетероарильная группа” в определении R³ необязательно замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из замещающей группы А.

“C_1-16-алкильная группа” в определении замещающей группы А (при условии, что “C_1-6-алкильная группа” в определение R⁴ не включена) представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную или гексильную группу; предпочтительно C_1-3-алкильную группу и более предпочтительно метильную группу.

“C_1-6-алкильная группа, замещенная 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы)”, в определении замещающей группы А представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную 1-5 заместителями, которые выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы, например хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, хлорэтил, дихлорэтил, трихлорэтил, тетрахлорэтил, хлорпропил, хлорбутил, хлорпентил, хлоргексил, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил, фторпропил, дифторпропил, трифторпропил, тетрафторпропил, пентафторпропил, пентафторбутил, пентафторпентил, пентафторгексил, бромметил, бромэтил, дибромэтил, бромпропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, дигидроксиэтил, гидроксипропил, дигидроксипропил, гидроксибутил, гидроксипентил, гидроксигексил, гидроксидифторметил, гидроксидифторэтил, гидрокситетрафторпропил, гидрокситетрафторбутил, гидрокситетрафторпентил, гидрокситетрафторгексил, гидроксихлорэтил, гидроксихлорпропил, цианометил, цианоэтил, цианопропил, цианобутил, цианопентил, цианогексил, цианодифторметил, цианодифторэтил, цианотетрафторпропил, цианотетрафторбутил, цианотетрафторпентил, цианотетрафторгексил, цианогидроксиэтил, цианогидроксипропил, цианогидроксибутил, цианогидроксипентил, цианогидроксигексил, метоксиметил, метоксиэтил или подобные группы.

Предпочтительная “C_1-6-алкильная группа, замещенная 1-5 заместителями, (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы)”, представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную 1-4 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы). Более предпочтительной является алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, замещенная 1-4 заместителями (заместители выбраны из атома фтора, атома хлора, гидроксильной группы и цианогруппы), например фторметильная, дифторметильная, трифторметильная, 2-фторэтильная, 2,2,2-трифторэтильная, 1,1,2,2-тетрафторэтильная, пентафторэтильная, 3-фторпропильная, трихлорметильная, 2-хлорэтильная, 3-хлорпропильная, 2-гидроксиэтильная, 3-гидроксипропильная, 2,3-дигидроксипропильная, 1-гидрокси-1-метилэтильная, 1-метил-3-гидроксипропильная, 1-метил-2-гидроксипропильная, 1-метил-1-гидроксипропильная или цианометильная группа. Наиболее предпочтительной является трифторметильная или цианометильная группа.

“C_1-6-алкоксильная группа” в определении замещающей группы А и замещающего фрагмента замещающей группы А представляет собой алкоксильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метоксильную, этоксильную, пропоксильную, изопропоксильную, бутоксильную, изобутоксильную, втор-бутоксильную, трет-бутоксильную, пентилокси- или гексилоксигруппу. Предпочтительная “С_1-6-алкоксильная группа представляет собой алкоксильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и более предпочтительной является метоксильная или этоксильная группа.

“C_1-6-алкоксильная группа, замещенная 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы)”, представляет собой алкоксильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную 1-5 заместителями, причем заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы, например хлорметоксильную, дихлорметоксильную, трихлорметоксильную, хлорэтоксильную, дихлорэтоксильную, трихлорэтоксильную, хлорпентилокси, хлоргексилокси, фторметоксильную, дифторметоксильную, трифторметоксильую, фторэтоксильную, дифторэтоксильную, трифторэтоксильную, тетрафторэтоксильную, пентафторэтоксильную, фторпропоксильную, тетрафторпропоксильную, фторпентилокси, фторгексилокси, трифторпропоксильную, тетрафторпропоксильную, бромметоксильную, бромэтоксильную, бромпропоксильную, бромбутоксильную, бромпентилокси, бромгексилокси, гидроксиэтилокси, гидроксипропилокси, дигидроксипропилокси, гидроксибутилокси, гидроксипентилокси, гидроксигексилокси, гидроксифторэтоксильную, гидроксидифторэтоксильную, гидроксифторпропоксильную, гидрокситетрафторпропоксильную, гидрокситетрафторбутоксильную, гидрокситетрафторпентилокси, гидроксихлорэтоксильную, гидроксидихлорэтоксильную, цианофторэтоксильную, цианодифторэтоксильную, цианофторпропоксильную, цианотетрафторпропоксильную, цианотетрафторбутоксильную, цианотетрафторпентилокси, (гидроксиметил) гидроксиэтоксильную, метоксиметоксильную или трет-бутоксиметоксильную группу.

Предпочтительная “C_1-6-алкоксильная группа, замещенная 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы)”, представляет собой алкоксильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы). Более предпочтительной является алкоксильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, замещенная 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома фтора, атома хлора и гидроксильной группы), например хлорметоксильная, дихлорметоксильная, трихлорметоксильная, 2-хлорэтоксильная, 2,2-дихлорэтоксильная, 2,2,2-трихлорэтоксильная, 3-хлорпропоксильная, фторметоксильная, дифторметоксильная, трифторметоксильная, 2-фторэтоксильная, 2,2-дифторэтоксильная, 2,2,2-трифторэтоксильная, 1,1,2,2-тетрафторэтоксильная, пентафторэтоксильная, 3,3-фторпропоксильная, 2,2,3,3-тетрафторпропоксильная, 2-гидроксиэтилокси, 3-гидроксипропилокси, 4-гидроксибутилокси (1-этил-3-гидроксипропил)окси, (1-этил-2-гидроксипропил)окси, 2-гидрокси-1,1-дифторэтоксильная, 4-гидрокси-2,2,3,3-тетрафторбутоксильная или 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтоксильная группа. Наиболее предпочтительной является трифторметоксильная или тетрафторпропоксильная группа.

“C_1-6-алканоильная группа” в определении замещающей группы А представляет собой алканоильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например формильную, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, валерильную, изовалерильную, пивалоильную или гексаноильную группу. Предпочтительная “C_1-6-алканоильная группа” представляет собой алканоильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и более предпочтительной является ацетильная группа.

“С_2-6-алканоильная группа, замещенная 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы)”, в определении замещающей группы А представляет собой алканоильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы, например гидроксиацетильную, фторацетильную, дифторацетильную, трифторацетильную, цианоацетильную, гидроксипропионильную, фторпропионильную, дифторпропионильную, трифторпропионильную, хлорпропионильную, бромпропионильную, хлорбутирильную, фторбутирильную, дифторбутирильную, трифторбутирильную, фторгидроксибутирильную, дифторгидроксибутирильную, цианобутирильную, (гидроксиметил)метилпропионильную, гидроксивалерильную, циановалерильную, фторвалерильную, гидроксигексаноильную или метоксиацетильную группу.

Предпочтительная “С_2-6-алканоильная группа, замещенная 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы)”, представляет собой алканоильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную 1-4 заместителями, (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы). Более предпочтительной является алканоильная группа, имеющая от 2 до 4 атомов углерода, замещенная 1-3 заместителями (заместители выбраны из атома фтора и гидроксильной группы), например гидроксиацетильная, фторацетильная, дифторацетильная, трифторацетильная, 2-гидроксипропионильная, 3-гидроксипропионильная, 2-гидроксибутирильная, 3-гидроксибутирильная, 4-гидроксибутирильная или 2-метил-2-гидроксипропионильная группа. Наиболее предпочтительной является трифторацетильная группа.

“C_1-6-алканоилоксигруппа” в определении замещающей группы А представляет собой алканоилоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например формилокси, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, валерилокси, изовалерилокси, пивалоилокси или гексаноилоксигруппу. Предпочтительная “C_1-6-алканоилоксигруппа” представляет собой алканоилоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода. Более предпочтительной группой является ацетоксигруппа.

“С_2-6-алканоилоксигруппа, замещенная 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы)”, в определении замещающей группы А представляет собой алканоилоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы, например гидроксиацетокси, фторацетокси, дифторацетокси, трифторацетокси, цианоацетокси, гидроксипропионилокси, фторпропионилокси, дифторпропионилокси, трифторпропионилокси, хлорпропионилокси, бромпропионилокси, гидроксибутирилокси, хлорбутирилокси, фторбутирилокси, дифторбутирилокси, трифторбутирилокси, фторгидроксибутирилокси, дифторгидроксибутирилокси, цианобутирилокси, (гидроксиметил)метилпропионилокси, гидроксивалерилокси, циановалерилокси, фторвалерилокси, гидроксигексаноилокси или метоксиацетилоксигруппу.

Предпочтительная “С_3-6-алканоилоксигруппа, замещенная 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы)”, представляет собой алканоилоксигруппу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную 1-4 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы). Более предпочтительной является алканоилоксигруппа, имеющая от 2 до 6 атомов углерода, замещенная 1-4 заместителями (заместители представляют собой гидроксильные группы), например гидроксиацетокси, гидроксипропионилокси, гидроксибутирилокси, гидроксивалерилокси или гидроксигексаноилгруппа. Наиболее предпочтительной является гидроксиацетокси или гидроксипропионилоксигруппа.

“C_1-6-алкильная группа” в определении R⁴ представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и “C_1-6-алкильная группа, замещенная 1-5 заместителями”, в определении R⁴ представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную 1-5 заместителями, которые являются одинаковыми или разными атомами галогена. R⁴ представляет собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, хлорэтил, дихлорэтил, трихлорэтил, тетрахлорэтил, хлорпропил, хлорбутил, хлорпентил, хлоргексил, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил, фторпропил, дифторпропил, трифторпропил, тетрафторпропил, бромметил, бромэтил, дибромэтил, бромпропил или подобную группу. R⁴ предпочтительно представляет собой алкилную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, замещенную 1-5 заместителями (заместители являются атомами фтора), например метил, этил, пропил, изопропил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил или подобную группу. Более предпочтительной является метильная или трифторметильная группа.

“С_2-6-алкенильная группа” в определении замещающей группы А представляет собой алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и одну двойную связь, например этенильную, пропенильную, метилпропенильную, этилпропенильную, бутенильную, метилбутенильную, этилбутенильную, пентенильную, метилпентенильную, гексенильную или подобную группу.

“С_2-6-алкинильная группа” в определении замещающей группы А представляет собой алкинильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и одну тройную связь, например этинильную, пропинильную, метилпропинильную, этилпропинильную, бутинильную, метилбутинильную, этилбутинильную, пентинильную, метилпентинильную, гексинильную или подобную группу.

“С₃-С₆-циклоалкильная группа” в определении замещающей группы А представляет собой насыщенную алифатическую циклическую углеводородную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, например циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную или подобную группу.

“(С_3-6-циклоалкил) C_1-6-алкильная группа” в определении замещающей группы А представляет собой C_1-6-алкильную группу, замещенную одной С_3-6-алкильной группой, например циклопропилметильную, циклобутилметильную, циклопентилметильную, циклопентилэтильную, циклопентилбутильную, циклогексилметильную, циклогексилэтильную, циклогексилпропильную, циклогексилбутильную, циклогексилгексильную группу или подобную.

Замещающая группа А предпочтительно представляет собой замещающую группу А1, которая включает С_1-6-алкильную группу, C_1-6-алкильную группу, замещенную 1-4 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы), C_1-6-алкоксильную группу, C_1-6-алкоксильную группу, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы), C_1-6-алканоильную группу, С_2-6-алканоильную группу, замещенную 1-4 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы), C_1-6-алканоилоксигруппу, С_2-6-алканоилоксигруппу, замещенную 1-4 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы), атом галогена, гидроксильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу и группу формулы - S(O)_nR⁴ (где R⁴ представляет собой C_1-6-алкильную группу или C_1-6-алкильную группу, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атомов галогена), и n представляет собой 0, 1 или 2).

Замещающая группа А более предпочтительно представляет собой замещающую группу А2, которая включает C_1-3-алкильную группу, C_1-4-алкильную группу, замещенную 1-4 заместителями (заместители выбраны из атома фтора, атома хлора, гидроксильной группы и цианогруппы), C_1-3-алкоксильную группу, C_1-4-алкоксильную группу, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома фтора, атома хлора и гидроксильной группы), C_1-3-алканоильную группу, С_2-4-алканоильную группу, замещенную 1-3 заместителями (заместители выбраны из атома фтора и гидроксильной группы), C_1-3-алканоилоксигруппу, С_2-6-алканоилоксигруппу, замещенную 1-4 заместителями (заместители представляют собой гидроксильные группы), атом галогена, гидроксильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу и группу формулы - S(O)_nR⁴ (где R⁴ представляет собой C_1-3-алкильную группу или C_1-3-алкильную группу, замещенную 1-5 заместителями (заместители представляют собой атомы фтора); и n представляет собой 0, 1 или 2).

Замещающая группа А наиболее предпочтительно представляет собой замещающую группу A3, которая включает метильную группу, трифторметильную группу, цианометильную группу, трифторметоксильную группу, тетрафторпропоксильную группу, ацетильную группу, ацетоксигруппу, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода, гидроксильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу, трифторметилтиогруппу, метансульфонильную группу и трифторметансульфонильную группу.

Когда фрагмент, выбранный из замещающей группы А-А3, имеет заместители, предпочтительное число заместителей равно 1 или 2.

Аr¹ представляет собой, например, фенильную, фторфенильную, хлорфенильную, бромфенильную, йодфенильную, (трифторметил)фенильную, хлорфторфенильную, бромфторфенильную, фториодфенильную, фтор(трифторметил)фенильную, бромхлорфенильную, хлориодфенильную, хлор(трифторметил)фенильную, бромйодфенильную, бром(трифторметил)фенильную, йод(трифторметил)фенильную, дихлорфенильную, дифторфенильную, дибромфенильную, трифторфенильную или трихлорфенильную группу.

Аr¹ предпочтительно представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями (заместитель представляет собой атом фтора, атом хлора или трифторметильную группу), например 2-фторфенильную, 2-хлорфенильную, 3-фторфенильную, 3-хлорфенильную, 4-фторфенильную, 4-хлорфенильную, 4-(трифторметил)фенильную, 2,3-дифторфенильную, 2-фтор-3-хлорфенильную, 2,3-дихлорфенильную, 2,4-дифторфенильную, 2-фтор-4-хлорфенильную, 2,4-дихлорфенильную, 2-фтор-4-(трифторметил)фенильную, 2,5-дифторфенильную, 2-фтор-5-хлорфенильную, 2,5-дихлорфенильную, 2,6-дифторфенильную, 2,3,4-трифторфенильную или 2,3,5-трифторфенильную группу.

Аr¹ более предпочтительно представляет собой фенильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями (заместитель представляет собой атом фтора, атом хлора или трифторметильную группу), например 2-фторфенильную, 4-фторфенильную, 2-хлорфенильную, 4-хлорфенильную, 4-(трифторметил)фенильную, 2,4-дихлорфенильную, 2,4-дифторфенильную или 2-фтор-4-(трифторметил)фенильную группу.

Еще более предпочтительно Аr¹ представляет собой 2-фторфенильную, 4-фторфенильную, 4-хлорфенильную, 2,4-дихлорфенильную или 2,4-дифторфенильную группу.

Наиболее предпочтительно Аr¹ представляет собой 2,4-дифторфенильную группу.

Аr² представляет собой, например, 1,2-фениленовую, 1,3-фениленовую, 1,4-фениленовую, 1,2-нафтиленовую, 1,3-нафтиленовую, 1,4-нафтиленовую, 1,5-нафтиленовую, 1,6-нафтиленовую, 1,7-нафтиленовую, 1,8-нафтиленовую, 2,3-нафтиленовую, 2,4-нафтиленовую, 2,5-нафтиленовую, 2,6-нафтиленовую, 2-фтор-1,4-фениленовую, 3-хлор-1,4-фениленовую, 2-хлор-1,4-фениленовую, 3-хлор-1,4-фениленовую, 2,6-дифтор-1,4-фениленовую или 2,6-дихлор-1,4-фениленовую группу.

Аr² предпочтительно представляет собой 1,4-фенилен, 1,4-фенилен, замещенный 1 или 2 заместителями, 2,6-нафтилен или 2,6-нафтилен, замещенный 1 или 2 заместителями (заместитель представляет собой атом фтора или атом хлора). Более предпочтительной является 1,4-фениленовая или 1,4-фениленовая группа, замещенная 1 или 2 заместителями (заместитель представляет собой атом фтора или атом хлора), и наиболее предпочтительной является 1,4-фениленовая группа.

X предпочтительно представляет собой атом серы или метиленовую группу и более предпочтительно Х представляет собой атом серы.

R¹ представляет собой, например, атом водорода, метильную группу или этильную группу, предпочтительно C_1-3-алкильную группу и наиболее предпочтительно метильную группу.

R² представляет собой, например, атом водорода, метильную группу или этильную группу, предпочтительно атом водорода или метильную группу и наиболее предпочтительно атом водорода.

R³ представляет собой, например, бензильную, хлорбензильную, фторбензильную, цианобензильную, нитробензильную, (трифторметил)бензильную, нафтилметильную, бромнафтилметильную, фенильную, толильную, (трифторметил)фенильную, гидроксиметилфенильную, гидроксиэтилфенильную, цианометилфенильную, фторфенильную, хлорфенильную, дифторфенильную, дихлорфенильную, пентафторфенильную, бромфенильную, йодфенильную, гидроксифенильную, цианофенильную, карбоксифенильную, дицианофенильную, хлорцианофенильную, цианофторфенильную, нитрофенильную, (трифторметокси)фенильную, (тетрафторпропокси)фенильную, ацетилфенильную, (трифторацетил)фенильную, карбамоилфенильную, метилтиофенильную, метилсульфинилфенильную, метилсульфонилфенильную, (трифторметил)тиофенильную, (трифторметилсульфинил)фенильную, (трифторметилсульфонил)фенильную, карбоксифенильную, нафтильную, фторнафтильную, хлорнафтильную, бромнафтильную, цианонафтильную, (тетрафторпропокси)нафтильную, имидазолильную, пиразолильную, триазолильную, пиридильную, метоксипиридильную, оксазолильную, изоксазолильную или тиазолильную группу.

R³ предпочтительно представляет собой 6-10-членную арильную группу, 6-10-членную арильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из замещающей группы А, 5- или 6-членную гетероарильную группу или 5- или 6-членную гетероарильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из замещающей группы А. Более предпочтительно R³ представляет собой 6-10-членную арильную группу или 6-10-членную арильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из замещающей группы А. Еще более предпочтительно R³ представляет собой фенильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из замещающей группы А, или незамещенную фенильную группу. Еще более и в особенности предпочтительно R³ представляет собой фенильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из замещающей группы А1, или незамещенную фенильную группу. Еще более в особенности предпочтительно R³ представляет собой фенильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из замещающей группы А2, или незамещенную фенильную группу. Все же более предпочтительно ³ представляет собой фенильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из замещающей группы A3. Наиболее предпочтительно R³ представляет собой (тетрафторпропокси)фенильную, цианофенильную, цианометилфенильную, фторфенильную, хлорфенильную, бромфенильную, йодфенильную, (трифторметил)фенильную, (трифторметокси)феильную, (трифторметилтио)фенильную, метилфенильную, хлорцианофенильную, нитрофенильную, тетрафторцианофенильную, дицианофенильную, ацетилфенильную, ацетоксифенильную, фторцианофенильную, карбамоилфенильную, карбоксифенильную, гидроксифенильную, (метансульфонил)фенильную или (трифторметансульфонил)фенильную группу.

Термин “фармацевтически приемлемое пролекарство” соединения (I) означает производное соединения (I), имеющее защищенную гидроксильную группу или подобную группу, которая способна расщепляться за счет химического или биологического процесса (например, вследствие гидролиза) при введении производного в организм живого животного с получением исходного родового соединения (I) или его соли. Может быть легко определено, является ли производное соединения (I) таким пролекарством. Производное соединения (I), имеющее защищенную гидроксильную группу или подобную группу, вводят при исследовании перорально или внутривенно испытуемому животному, такому как мышь или крыса, и затем исследуют жидкости, содержащиеся в организме испытуемого животного. Если в жидкостях, содержащихся в организме испытуемого животного, обнаружено исходное соединение (I) или его соль, при исследовании считается, что производное является пролекарством соединения (I). Соединение (I) данного изобретения имеет гидроксильную группу, и триазольную группу, и группу NH, когда R² соединения (I) является атомом водорода. С использованием указанных функциональных групп можно получить фармацевтически приемлемое пролекарство. Примеры указанных пролекарств включают, например, пролекарства, гидроксильная группа или группа NH которых модифицирована ацильной группой.

Используемый в данном описании термин “ацильная группа” включает, например, алифатическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу, алкоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, аминоацильную группу, фосфонильную группу или подобную.

“Алифатическая ацильная группа” включает алканоильную группу, имеющую от 1 до 20 атомов углерода, например формильную, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пентаноильную, пивалоильную, валерильную, изовалерильную, октаноильную, нонаноильную, деканоильную, 3-метилнонаноильную, 8-метилнонаноильную, 3-этилоктаноильную, 3,7-диметилоктаноильную, ундеканоильную, додеканоильную, тридеканоильную, тетрадеканоильную, пентадеканоильную, гексадеканоильную, 1-метилпентадеканоильную, 14-метилпентадеканоильную, 13,13-диметилтетрадеканоильную, гептадеканоильную, 15-метилгексадеканоильную, октадеканоильную, 1-метилгептадеканоильную, нонадеканоильную и икозаноильную.

Указанные алифатические ацильные группы могут необязательно иметь от 1 до 3 кратных связей и заместители, такие как гидроксильная группа, фосфорная группа или карбоксильная группа.

“Ароматическая ацильная группа” включает арилкарбонильную группу, имеющую от 7 до 11 атомов углерода, например бензоильную, α-нафтоильную или β-нафтоильную. Арильные кольца указанных ароматических ацильных групп могут необязательно иметь один или более заместителей, таких как алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, атом галогена, алкоксильная группа, гидроксильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, алкилфосфонильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, или карбоксиалкильная группа, имеющая от 2 до 5 атомов углерода.

“Алкоксикарбонильная группа или аралкилоксикарбонильная группа” включает алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 20 атомов углерода, например метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную или изобутоксикарбонильную, и включает аралкилоксикарбонильную группу, имеющую от 8 до 20 атомов углерода, например бензилоксикарбонильную. Указанные алкоксикарбонильные группы или арильное кольцо указанных аралкилоксикарбонильных групп могут необязательно иметь один или более заместителей, таких как алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, атом галогена, алкоксильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, гидроксильная группа, фосфорная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, алкилфосфонильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, или карбоксиалкильная группа, имеющая от 2 до 5 атомов углерода.

“Аминоацильная группа” включает аминокислотную группу, например глицильную, аланильную, лейцильную, фенилаланильную, глутамильную и аспарагинильную; аминоалканоильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, например β-аланильную, аминобутирильную или аминооктаноильную.

“Фосфонильная группа” включает фосфонильную, моноалкилфосфонильную группу, где алкильная часть имеет от 1 до 20 атомов углерода, например метилфосфонильную, этилфосфонильную, пропилфосфонильную, бутилфосфонильную, децилфосфонильную или октадецилфосфонильную; диалкилфосфонильную группу, где каждая алкильная часть имеет от 1 до 20 атомов углерода, например диметилфосфонильную, диэтилфосфонильную, дипропилфосфонильную, дибутилфосфонильную, дидецилфосфонильную или диоктадецилфосфонильную; или подобные группы.

Соединение (I) или его фармацевтически приемлемое пролекарство имеет основную триазольную группу и может образовывать аддитивную соль основания. Когда R³ имеет карбоксильную группу, соединение (I) или его фармацевтически приемлемое пролекарство могут образовывать аддитивную соль основания. Выражение “фармацевтически приемлемая соль” означает такие соли, которые являются фарматевтически приемлемыми.

Аддитивные соли кислоты включают неорганические кислые соли, например гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты и фосфаты; соли карбоновых кислот, например ацетаты, фумараты, малеаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, цитраты и малаты; сульфонатные соли, например метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты и толуолсульфонаты; соли аминокислот, например глутаматы и аспартаты; и подобные соли. Предпочтительными солями являются соли неорганических кислот или соли карбоновых кислот. Более предпочтительными солями являются гидрохлориды, нитраты, фумараты, малеаты или оксалаты.

Аддитивные соли основания включают соли щелочных металлов, например соли лития, соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, например соли кальция и соли магния; аммониевые соли; соли органических оснований, например соли триэтиламина, соли диизопропиламина и соли циклогексиламина; и подобные соли. Предпочтительными солями являются соли щелочных металлов и более предпочтительными солями являются соли натрия.

Когда соединению (I), его фармацевтически приемлемому пролекарству или соли дают возможность стоять, в связи с чем оно подвергается действию атмосферы, оно может поглощать воду с образованием гидрата. Соединение (I), или его фармацевтически приемлемое пролекарство, или его соль могут также поглощать растворитель с образованием сольвата. Настоящее изобретение включает данные гидраты и сольваты.

Атом углерода, присоединенный к Аr¹ соединения (I), является асимметрическим углеродом и поэтому существуют оптические изомеры, имеющие указанный асимметрический углерод в S- и R-конфигурации. Когда R¹ является алкильной группой, атом углерода, присоединенный к R¹, является также асимметрическим углеродом. Соединение (I) благодаря указанным асимметрическим углеродам может существовать в виде диастереоизомеров. Кроме того, вследствие конфигурации двух заместителей 1,3-диоксанового кольца соединения (I) также существуют цис- и транс-изомеры.

Формула (I) включает один из вышеуказанных изомеров, а также их смеси.

Указанный выше оптический изомер может быть выделен традиционным методом оптического разрешения или может быть получен асимметрическим синтезом. Диастереоизомер и цис- или транс-изомер может быть выделен традиционным методом выделения, таким как фракционная перекристаллизация или хроматография. Из выделенных изомеров предпочтительные соединения (I) имеют следующую формулу (I’)

Предпочтительные соединения формулы (I) настоящего изобретения включают:

(1) соединение, где Аr¹ представляет собой фенильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями (заместители выбраны из атома фтора, атома хлора и трифторметильной группы),

(2) соединение, где Аr¹ представляет собой 2-фторфенильную, 4-фторфенильную, 4-хлорфенильную, 2,4-дихлорфенильную или 2,4-дифторфенильную группу,

(3) соединение, где Аr¹ представляет собой 2,4-дифторфенильную группу,

(4) соединение, где Аr² представляет собой 1,4-фениленовую группу или 1,4-фениленовую группу, замещенную 1 или 2 заместителями (заместители выбраны из атома фтора и атома хлора), 2,6-нафтиленовую группу или 2,6-нафтиленовую группу, замещенную 1 или 2 заместителями (заместители выбраны из атома фтора и атома хлора),

(5) соединение, где Аr² представляет собой 1,4-фениленовую группу или 1,4-фениленовую группу, замещенную 1 или 2 заместителями,

(6) соединение, где Аr² представляет собой 1,4-фениленовую группу,

(7) соединение, где Х является атомом серы,

(8) соединение, где Х представляет собой метиленовую группу,

(9) соединение, где R¹ представляет собой C_1-3-алкильную группу,

(10) соединение, где R¹ представляет собой метильную группу,

(11) соединение, где R² является атомом водорода,

(12) соединение, где R³ представляет собой С_6-10-арильную группу, С_6-10-арильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из замещающей группы А, 5- или 6-членную гетероарильную группу или 5- или 6-членную гетероарильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из замещающей группы А,

(13) соединение, где R³ представляет собой С_6-10-арильную группу или С_6-10-арильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из замещающей группы А,

(14) соединение, где R³ представляет собой фенильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из замещающей группы А, или незамещенную фенильную группу,

(15) соединение, где R³ представляет собой гетероарильную группу или гетероарильную группу, замещенную 1-2 заместителями, выбранными из замещающей группы А,

(16) соединение, где R³ представляет собой бензильную группу или бензильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из замещающей группы А,

(17) соединение, где R³ представляет собой 4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенильную, 4-цианофенильную, 4-цианометилфенильную, 4-фторфенильную, 4-хлорфенильную, 4-бромфенильную, 4-йодфенильную, 4-(трифторметил)фенильную, 4-(трифторметокси)фенильную, 4-(трифторметилтио)фенильную, 4-метилфенильную, 3-хлор-4-цианофенильную, 4-нитрофенильную, 2,3,5,6-тетрафтор-4-цианофенильную, 3,4-дицианофенильную, 4-ацетилфенильную, 4-ацетоксифенильную, 2-фтор-4-цианофенильную, 4-карбамоилфенильную, 4-карбоксифенильную, 4-гидроксифенильную, 4-(метансульфонил)фенильную или 4-(трифторметансульфонил)фенильную группу.

(18) соединение, где замещающая группа А представляет собой замещающую группу А1, которая включает C_1-6-алкильную группу, C_1-6-алкильную группу, замещенную 1-4 заместителями, (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы), C_1-6-алкоксильную группу, C_1-6-алкоксильную группу, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы), C_1-6-алканоильную группу, С_2-6-алканоильную группу, замещенную 1-4 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы), C_1-6-алканоилоксигруппу, С_2-6-алканоилоксигруппу, замещенную 1-4 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы), атом галогена, гидроксильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу и группу формулы - S(O)_nR⁴ (где R⁴ представляет собой C_1-6-алкильную группу или C_1-6-алкильную группу, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атомов галогена), и n представляет собой 0, 1 или 2),

(19) соединение, где замещающая группа А представляет собой замещающую группу А2, которая включает C_1-3-алкильную группу, C_1-4-акильную группу, замещенную 1-4 заместителями (заместители выбраны из атома фтора, атома хлора, гидроксильной группы и цианогруппы), C_1-3-алкоксильную группу, C_1-4-алкоксильную группу, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома фтора, атома хлора и гидроксильной группы), C_1-3-алканоильную группу, C_2-4-алканоильную группу, замещенную 1-3 заместителями (заместители выбраны из атома фтора и гидроксильной группы), C_1-3-алканоилоксигруппу, С_2-6-алканоилоксигруппу, замещенную 1-4 заместителями (заместители представляют собой гидроксильные группы), атом галогена, гидроксильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу и группу формулы - S(O)_nR⁴ (где R⁴ представляет собой C_1-3-алкильную группу или C_1-3-алкильную группу, замещенную 1-5 заместителями (заместители представляют собой атомы фтора), и n представляет собой 0, 1 или 2),

(20) соединение, где замещающая группа А представляет собой замещающую группу A3, которая включает метильную группу, трифторметильную группу, цианометильную группу, трифторметоксигруппу, тетрафторпропоксигруппу, ацетильную группу, ацетоксигруппу, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода, гидроксильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу, трифторметилтиогруппу, метансульфонильную группу и трифторметансульфонильную группу.

Среди соединений, указанных в (1)-(20), предпочтительным также является соединение, каждый заместитель которого необязательно выбран из групп, указанных в (1)-(20). Такие предпочтительные соединения представлены в следующих изложениях (21) и (22):

(21) соединение, где Аr¹ представляет собой 2,4-дифторфенильную группу; Аr² представляет собой 1,4-фениленовую группу; Х представляет собой атом серы; R¹ представляет собой C_1-3-алкильную группу; R² представляет собой атом водорода; R³ представляет собой фенильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из замещающей группы A3,

(22) соединение, где Аr¹ представляет собой 2,4-дифторфенильную группу; Аr² представляет собой 1,4-фениленовую группу; Х представляет собой атом серы; R¹ представляет собой метильную группу; R² представляет собой атом водорода; R³ представляет собой 4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенильную, 4-цианофенильную, 4-цианометилфенильную, 4-фторфенильную, 4-хлорфенильную, 4-бромфенильную, 4-йодфенильную, 4-(трифторметил)фенильную, 4-(трифторметокси)фенильную, 4-(трифторметилтио)фенильную, 4-метилфенильную, 3-хлор-4-цианофенильную, 4-нитрофенильную, 2,3,5,6-тетрафтор-4-цианофенильную, 3,4-дицианофенильную, 4-ацетилфенильную, 4-ацетоксифенильную, 2-фтор-4-цианофенильную, 4-карбамоилфенильную, 4-карбоксифенильную, 4-гидроксифенильную, 4-(метансульфонил)фенильную или 4-(трифторметансульфонил)фенильную группу.

Когда соединение (I) имеет два или более заместителей, выбранных из замещающих групп А-А3, такие заместители могут быть одинаковыми или разными.

Примеры соединения (I) по настоящему изобретению представлены в таблице 1. Настоящее изобретение не ограничено данными соединениями.

В таблице 1 использованы следующие сокращения со следующими значениями:

Me: метил, CN: циано (присоединен через атом углерода), Et: этил, Ph: фенил, 1,4-Рh: 1,4-фенилен, Np: нафтил, 2,6-Np: 2,6-нафтилен, Руг: пиридил, Thz: тиазолил, Tet: тетра.

В качестве примера соединение примера номер 1-1 имеет следующую формулу (Iа):

соединение примера номер 14-4 имеет следующую формулу (1b)

и соединение примера номер 1-21 имеет следующую формулу (1с)

Из представленных примеров соединений предпочтительными являются соединения примеров со следующими номерами:

1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-9, 1-11, 1-21, 1-22, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-9, 2-11, 2-21, 2-22, 2-25, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-9, 3-11, 3-21, 3-22, 4-1, 4-2, 4-3, 4-4, 4-9, 4-11, 4-21, 4-22, 4-25, 5-1, 5-2, 5-3, 5-4, 5-9, 5-11, 5-21, 5-22, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-9, 6-11, 6-21, 6-22, 7-1, 7-2, 7-3, 7-4, 7-9, 7-11, 7-21, 7-22, 8-1, 8-2, 8-3, 8-4, 8-9, 8-11, 8-21, 8-22, 9-1, 9-2, 9-3, 9-4, 9-9, 9-11, 9-21, 9-22, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-9, 10-11, 10-21, 10-22, 11-1, 11-2, 11-3, 11-4, 11-9, 11-11, 11-21, 11-22, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-9, 13-11, 13-21, 13-22, 14-1, 14-3, 15-1, 15-3, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-9, 16-11, 16-21, 16-22, 17-1, 17-2, 17-3, 17-4, 17-9, 17-11, 17-21, 17-22, 18-1, 18-2, 18-3, 18-4, 18-9, 18-11, 18-21, 18-22, 19-1, 19-2, 24-1, 24-2, 25-1, 26-1, 27-1, 27-2, 27-3, 27-4, 27-9, 27-11, 27-21, 27-22, 28-1, 28-2, 28-3, 28-4, 28-9, 28-11, 28-21, 28-22, 29-1, 29-2, 29-3, 29-4, 29-9, 29-11, 29-21, 29-22, 40-1, 40-2, 41-1 и 41-2.

Из указанных соединений (I) более предпочтительные соединения включают:

4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензанилид (соединение примера номер 1-1),

6-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-2-нафтоанилид (соединение примера номер 1-2),

4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензанилид (соединение примера номер 1-3),

4’-циано-4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 2-1),

4’-циано-6-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-2-нафтоанилид (соединение примера номер 2-2),

4’-циано-4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 2-3),

4’-циано-6-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-2-нафтоанилид (соединение примера номер 2-4),

4’-циано-4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-3-фторбензанилид (соединение примера номер 2-21),

4’-циано-3-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 2-25),

4’-(цианометил)-4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 3-1),

4’-хлор-4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид(соединение примера номер 4-1),

4’-хлор-6-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-2-нафтоанилид (соединение примера номер 4-2),

4’-хлор-4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 4-3),

4’-хлор-6-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-2-нафтоанилид (соединение примера номер 4-4),

4’-хлор-3-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 4-25),

4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-фторбензанилид (соединение примера номер 5-1),

6-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-фтор-2-нафтоанилид (соединение примера номер 5-2),

4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-фторбензанилид (соединение примера номер 5-3),

6-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил’]-4’-фтор-2-нафтоаналид (соединение примера номер 5-4),

4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметил)бензанилид (соединение примера номер 6-1),

6-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметил)-2-нафтоанилид (соединение примера номер 6-2),

4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметил)бензанилид (соединение примера номер 6-3),

6-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметил)-2-нафтоанилид (соединение примера номер 6-4),

4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметокси)бензанилид (соединение примера номер 7-1),

6-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметокси)-2-нафтоанилид (соединение примера номер 7-2),

4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметокси)бензанилид (соединение примера номер 7-3),

6-[5-(3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметокси)-2-нафтоанилид (соединение примера номер 7-4),

4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметилтио)бензанилид (соединение примера номер 8-1),

6-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметилтио)-2-нафтоанилид (соединение примера номер 8-2),

4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметилтио)бензанилид (соединение примера номер 8-3),

6-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметилтио)-2-нафтоанилид (соединение примера номер 8-4),

4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-метилбензанилид (соединение примера номер 9-1),

4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-метилбензанилид (соединение примера номер 9-3),

4’-бром-4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 10-1),

4’-бром-6-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-2-нафтоанилид (соединение примера номер 10-2),

4’-бром-4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 10-3),

4’-бром-6-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-2-нафтоанилид (соединение примера номер 10-4),

3’-хлор-4’-циано-4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 11-1),

3’-хлор-4’-циано-6-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-2-нафтоанилид (соединение примера номер 11-2),

3’-хлор-4’-циано-4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 11-3),

3’-хлор-4’-циано-6-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-2-нафтоанилид (соединение примера номер 11-4),

4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-нитробензанилид (соединение примера номер 13-1),

4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-нитробензанилид (соединение примера номер 13-3),

4’-циано-4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил-2’,3’,5’,6’-тетрафтор]бензанилид (соединение примера номер 14-1),

4’-циано-4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-2’,3’,5’,6’-тетрафторбензанилид (соединение примера номер 14-3),

3’,4’-дициано-4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 15-1),

3‘,4‘-дициано-4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 15-3),

4’-ацетил-4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 16-1),

4’-ацетил-4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 16-3),

4’-ацетокси-4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 17-1),

4’-ацетокси-4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 17-3),

4’-циано-2-фтор-4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 18-1),

4’-циано-2’-фтор-6-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-2-нафтоанилид (соединение примера номер 18-2),

4’-циано-2’-фтор-4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 18-3),

4’-циано-2’-фтор-6-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-2-нафтоанилид (соединение примера номер 18-4),

4’-карбамоил-4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 24-1),

4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-йодбензанилид (соединение примера номер 25-1),

4-[N-[4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензоил]амино]бензойная кислота (соединение примера номер 26-1),

4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-гидроксибензанилид (соединение примера номер 27-1),

6-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-гидрокси-2-нафтоанилид (соединение примера номер 27-2),

4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-гидроксибензанилид (соединение примера номер 27-3),

6-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-гидрокси-2-нафтоанилид (соединение примера номер 27-4),

4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(метансульфонил)бензанилид (соединение примера номер 28-1),

6-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,З-диоксан-2-ил]-4’-(метансульфонил)-2-нафтоанилид (соединение примера номер 28-2),

4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(метансульфонил)бензанилид (соединение примера номер 28-3),

6-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(метансульфонил)-2-нафтоанилид (соединение примера номер 28-4),

4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметансульфонил)бензанилид (соединение примера номер 29-1),

6-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметансульфонил)-2-нафтоанилид (соединение примера номер 29-2),

4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметансульфонил)бензанилид (соединение примера номер 29-3),

6-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметансульфонил)-2-нафтоанилид (соединение примера номер 29-4),

2’,4’-дихлор-4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 40-1),

2’,4’-дихлор-4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 40-2),

2’-хлор-4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметил)бензанилид (соединение примера номер 41-1) и

2’-хлор-4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметил)бензанилид (соединение примера номер 41-2).

Еще более предпочтительные соединения из указанных соединений включают:

4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензанилид (соединение примера номер 1-1),

4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензанилид (соединение примера номер 1-3),

4’-циано-4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 2-1),

4’-циано-4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 2-3),

4’-хлор-4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 4-1),

4’-хлор-4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 4-3),

4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-фторбензанилид (соединение примера номер 5-1),

4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-фторбензанилид (соединение примера номер 5-3),

4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметил)бензанилид (соединение примера номер 6-1),

4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметил)бензанилид (соединение примера номер 6-3),

4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметокси)бензанилид (соединение примера номер 7-1),

4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2~метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметокси)бензанилид (соединение примера номер 7-3),

4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметилтио)бензанилид (соединение примера номер 8-1),

4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4'-(трифторметилтио)бензанилид (соединение примера номер 8-3),

4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-метилбензанилид (соединение примера номер 9-1),

4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-метилбензанилид (соединение примера номер 9-3),

3’-хлор-4’-циано-4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 11-1),

3’-хлор-4’-циано-4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 11-3),

4’-циано-2’-фтор-4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 18-1),

4’-циано-2’-фтор-4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 18-3),

4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-гидроксибензанилид (соединение примера номер 27-1),

4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-гидроксибензанилид (соединение примера номер 27-3),

4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(метансульфонил)бензанилид (соединение примера номер 28-1),

4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(метансульфонил)бензанилид (соединение примера номер 28-3),

4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметансульфонил)бензанилид (соединение примера номер 29-1),

4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметансульфонил)бензанилид (соединение примера номер 29-3),

2’,4’-дихлор-4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 40-1),

2’,4’-дихлор-4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 40-2),

2’-хлор-4-[5-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметил)бензанилид (соединение примера номер 41-1) и

2’-хлор-4-[5-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметил)бензанилид (соединение примера номер 41-2).

В особенности предпочтительные соединения из указанных соединений (I) включают:

4’-циано-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 2-1),

4’-циано-4-[транс-5-[(2S,3R)-3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 2-3),

4’-хлор-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 4-1) и

4’-хлор-4-[транс-5-[(2S,3R)-3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 4-3).

Соединение (I) настоящего изобретения может быть легко получено проиллюстрированным ниже способом А и В.

[Способ А]

Способ А представляет собой процесс получения соединения (I) и иллюстрируется следующей реакционной схемой.

На вышеприведенной реакционной схеме Аr¹, Аr², X, R¹, R² и R³ имеют такие же значения, которые указаны выше.

По способу А путем взаимодействия производного карбоновой кислоты формулы (II) или его химически активного производного с соединением амина формулы (III) с получением амидного соединения формулы (IV) (Стадия А-1) и последующего взаимодействия соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) (Стадия А-2) получают соединение формулы (I). Каждая стадия способа (А) описана ниже.

Стадия А-1 является способом получения амидного соединения формулы (IV) и включает взаимодействие производного карбоновой кислоты формулы (II) или его химически активного производного с соединением амина формулы (III) в инертном растворителе.

Производное карбоновой кислоты формулы (II) является коммерчески доступным или может быть получено способами, хорошо известными специалистам в данной области. Производное карбоновой кислоты формулы (II) может быть получено, например, путем метилэтерификации производного дикарбоновой кислоты (Ar²(CO₂H)₂), восстановлением одной сложноэфирной группы этерифицированного соединения (Аr²(СО₂СН₃)₂) с использованием Red-Al или подобного восстановителя, окислением продукта активированным диоксидом марганца и последующим гидролизом формилсложноэфирного соединения (Аr²СО₂СН₃) (СНО)).

Соединение амина формулы (III) является также коммерчески доступным или может быть получено способами, хорошо известными специалистам в данной области.

Используемый на стадии А-1 растворитель специально не ограничивают, однако он не должен оказывать неблагоприятного влияния на реакцию, и он должен растворять исходные соединения до некоторой степени. Такие растворители включают апротонные растворители, например галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; нитрилы, такие как ацетонитрил; гетероарильные основания, содержащие один или более атомов азота, такие как пиридин; или их смеси. Из данных растворителей предпочтительные растворители включают галогенированные углеводороды, простые эфиры и гетероарильные основания, содержащие один или более атомов азота. В особенности предпочтительными растворителями являются дихлорметан, тетрагидрофуран или пиридин.

Когда на стадии А-1 используется производное карбоновой кислоты формулы (II), тогда может быть использовано связующее вещество. Такое связующее вещество специально не ограничивают при условии, что оно может быть обычно использовано в органическом синтезе в качестве связующего вещества. Примеры таких реагентов включают карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид.

Когда на стадии А-1 используется химически активное производное карбоновой кислоты, такое производное карбоновой кислоты формулы (II) преобразуют в химическое активное соединение формулы OHC-Ar²-COZ (где Z представляет собой удаляемую группу, например атом галогена, азидогруппу, цианогруппу, C_1-6-алкилсульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилоксигруппа, галоген-C_1-6-алкилсульфонилоксигруппу, такую как трифторметансульфонилоксигруппа, C_1-6-алканоилоксигруппу, такую как пивалоилоксигруппа, или гетероарильную группу, такую как имидазолильная группа или триазолильная группа, или в соединение формулы (ОНС-Аr²-СО)₂О. Взаимодействие на стадии А-1 может быть осуществлено взаимодействием указанного химически активного производного карбоновой кислоты формулы (II) с соединением формулы (III) в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или 4-(N,N-диметиламино)пиридин.

Реагенты, приводящие к получению химически активного производного карбоновой кислоты формулы (II), включают, например, тионилгалогениды, такие как тионилхлорид; химически активные производные фосфорной кислоты, такие как оксихлорид фосфора или дифенилфосфорилазид; хлорангидриды кислот, такие как пивалоилхлорид, оксалилхлорид и подобные; химически активные производные сульфоновой кислоты, такие как метансульфонилхлорид или ангидрид трифторметансульфоновой кислоты; химически активные производные карбонатов, такие как фосген, трихлорметилхлорформиат, трифосген или 1,1’-карбонилдиимидазол; химически активные производные щавелевой кислоты, такие как оксалилхлорид; предпочтительно тионилхлорид или оксалилхлорид. Количество реагента находится в диапазоне от 1 до 10 эквивалентов относительно количества производного карбоновой кислоты формулы (II) предпочтительно в диапазоне от 1 до 2 эквивалентов.

Количество соединения амина формулы (III) находится в диапазоне от 0,5 до 2 молярных эквивалентов относительно количества производного карбоновой кислоты формулы (II) или его химически активного производного предпочтительно в диапазоне от 0,9 до 1,2 молярных эквивалентов.

Температура реакции на стадии А-1 зависит от различных факторов, таких как исходное соединение, реагент и растворитель, и обычно она находится между -20°С и точкой кипения реакционного растворителя, предпочтительно между 0°С и комнатной температурой.

Время реакции на стадии А-1 зависит от различных факторов, таких как исходное соединение, реагент, растворитель и температура реакции. Обычно оно составляет от 10 минут до 24 часов, предпочтительно от 1 до 2 часов.

После осуществления реакции на стадии А-1 требуемое соединение (IV) выделяют из реакционной смеси обычными методами. Так, например, реакционную смесь или остаток, полученный концентрированием реакционной смеси, распределяют между водой и не смешивающимся с водой органическим растворителем, затем органический слой промывают водой и концентрируют с получением требуемого соединения.

Стадию А-2 можно осуществлять путем взаимодействия альдегидного соединения формулы (IV) со спиртовым соединением формулы (V) в присутствии ацетализирующего реагента в инертном растворителе, причем воду, полученную во время реакции на стадии А-2, удаляют из реакционной смеси в процессе реакции.

На стадии А-2 в качестве исходного соединения вместо спиртового соединения формулы (V) можно также использовать соль спиртового соединения (V) или соединение формулы (VI) (где Ar¹, R¹ и Х имеют значения, указанные выше; и R⁷ представляет собой C_1-6-алкильную группу или С_6-14-арильную группу).

“C_1-6-алкильная группа” в определении R⁷ включает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, 2-метилбутильную, неопентильную, 1-этилпропильную, гексильную, изогексильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную или 2-этилбутильную группу, предпочтительно алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.

“С_6-14-арильная группа” включает ароматическую углеводородную группу, имеющую от 6 до 14 атомов углерода, например фенильную группу, инденильную группу, нафтильную группу или антраценильную группу, предпочтительно фенильную группу. Указанная “арильная группа” может быть необязательно конденсирована с циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 10 атомов углерода, например с 2-инданильной группой.

Из данных групп R⁷ предпочтительно является фенильной группой.

Спиртовое соединение формулы (V) может быть получено такой же методикой, которая раскрыта в описаниях опубликованных заявок на патент Японии №№Hei-8-333350 и Hei-11-80135, или подобной методикой.

Соединение формулы (VI) может быть получено в виде промежуточного соединения в способе получения спиртового соединения формулы (V), представленном в указанных описаниях. Соль спиртового соединения формулы (V) может быть получена удалением защитной группы соединения формулы (VI).

Две первичные гидроксильные группы спиртового соединения формулы (V) могут быть необязательно защищены три(С_1-6-алкил)силильной группой, которая состоит из атома кремния, замещенного тремя C_1-6-алкильными группами, например триметилсилильной, триэтилсилильной, триизопропилсилильной, диметилизопропилсилильной, диэтилизопропилсилильной или трет-бутилдиметилсилильной, причем предпочтительной является триметилсилильная группа.

Количество спиртового соединения формулы (V) находится в диапазоне от 0,5 до 2 молярных эквивалентов относительно количества альдегидного соединения формулы (IV), предпочтительно от 0,9 до 1,2 молярных эквивалентов.

Используемый на стадии А-2 растворитель специально не ограничивают при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию и что он растворяет исходные соединения до некоторой степени. Такие растворители включают апротонные растворители, например галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; и подобные растворители. Предпочтительные растворители включают галогенированные углеводороды или просты эфиры и в особенности предпочтительным является дихлорметан или тетрагидрофуран.

Примеры ацетализирующего реагента, используемого на стадии А-2, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота или азотная кислота; кислоты Льюиса, такие как трифторид бора, хлорид цинка, бромид магния, тетрахлорид титана или хлорид алюминия; сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, бензолсульфононая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота или трифторметансульфоновая кислота; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, щавелевая кислота или лимонная кислота; и силилирующие агенты, такие как хлортриметилсилан или триметилсилилтрифторметансульфонат; предпочтительно сульфоновые кислоты и наиболее предпочтительной является п-толуолсульфоновая кислота.

Количество ацетализирующего реагента находится в диапазоне от 1 до 3 молярных эквивалентов относительно количества спиртового соединения формулы (V). Когда альдегидное соединение имеет основную группу, необходимо использовать кислоту, количество которой равно эквиваленту от количества основной группы.

Образующуюся в процессе взаимодействия воду удаляют азеотропной дистилляцией реакционного растворителя, выпариванием при пониженном давлении или с использованием дегидратирующего средства, такого как молекулярные сита.

Температура реакции на стадии А-2 зависит от различных факторов, таких как ацетализирующий реагент, исходное соединение и растворитель. Обычно она находится между 0°С и точкой кипения реакционного растворителя, предпочтительно между 5°С и 40°С.

Время реакции на стадии А-2 зависит от различных факторов, таких как ацетализирующий реагент, исходное соединение, растворитель и температура реакции. Обычно оно составляет от 0,5 до 24 часов, предпочтительно от 1 до 5 часов.

После осуществления реакции на стадии А-2 реакционную смесь нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия или подобным раствором и затем требуемое соединение формулы (I) выделяют из реакционной смеси обычными способами. Так, например, реакционную смесь или остаток, полученный концентрированием реакционной смеси, распределяют между водой и не смешивающимся с водой органическим растворителем и затем органический слой промывают водой и концентрируют с получением требуемого продукта.

Полученный таким образом требуемый продукт (I) в случае необходимости может быть затем очищен обычными способами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

Кроме того, когда продукт со стадии А-2 имеет защитную группу, полученный продукт может быть преобразован в требуемое соединение (I) удалением защитной группы.

Условия реакции удаления защитной группы зависят от вида защитной группы. Реакцию удаления можно осуществить обычными способами, известными специалистам в данной области (смотри “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2^nd Edition, Ed. By T.W. Greene & P.G.M. Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc. или подобный документ).

[Способ В]

Способ В представляет собой другой способ получения соединения (I) и иллюстрируется следующей реакционной схемой.

На вышеприведенной реакционной схеме Аr¹, Аr², X, R¹, R² и R³ имеют такие же значения, которые указаны выше; и R⁸ представляет собой C_1-6-алкильную группу или С_6-14-арильную группу.

“C_1-6-алкильная группа” в определении R⁸ включает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, 2-метилбутильную, неопентильную, 1-этилпропильную, гексильную, изогексильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2, 2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную или 2-этилбутильную группу, предпочтительно алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.

“С_6-14-арильная группа” включает ароматическую углеводородную группу, имеющую от 6 до 14 атомов углерода, например фенильную группу, инденильную группу, нафтильную группу или антраценильную группу, предпочтительно фенильную группу.

R⁸ в указанных группах предпочтительно представляет собой метильную группу.

По способу В в результате взаимодействия спиртового соединения формулы (V) с соединением формулы (VII) в присутствии ацетализирующего реагента в инертном растворителе, осуществляемого по методу, подобному тому, который описан для стадии А-2, где образующуюся воду удаляют в процессе реакции из реакционной смеси с получением соединения формулы (VIII) (Стадия В-1), и последующего взаимодействия соединения формулы (VIII) с соединением амина формулы (III) в присутствии активирующего агента в инертном растворителе получают соединение формулы (I) (Стадия В-2).

Стадия В-1 является способом получения диоксанового соединения формулы (VIII), и его осуществляют путем взаимодействия спиртового соединения формулы (V) с альдегидным соединением формулы (VII) в присутствии ацетализирующего реагента в инертном растворителе, причем образующуюся в процессе реакции воду удаляют из реакционной смеси во время реакции.

Альдегидное соединение формулы (VII) является коммерчески доступным или может быть получено способами, хорошо известными специалистам в данной области. Альдегидное соединение формулы (VII) может быть получено, например, этерификацией производного дикарбоновой кислоты (Аr²(СО₂Н)₂), восстановлением одной сложноэфирной группы этерифицированного соединения (Аr²(СО₂СН₃)₂) с использованием Red-Al или подобного восстановителя и последующим окислением продукта активированным диоксидом марганца.

Указанную стадию можно осуществлять по способу, подобному тому, который описан для стадии А-2.

Стадию В-2 можно осуществлять путем взаимодействия соединения формулы (VIII) с соединением амина формулы (III) в присутствии активирующего агента в инертном растворителе.

Используемый на стадии В-2 растворитель специально не ограничивают при условии, что он не оказывает неблагоприятное влияние на реакцию и что он растворяет исходные соединения до некоторой степени. Такие растворители включают апротонные растворители, например галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; или их смеси. Из указанных растворителей предпочтительные растворители включают ароматические углеводороды или галогенированные углеводороды и в особенности предпочтительным растворителем является толуол.

Используемый на стадии В-2 активирующий агент специально не ограничивают при условии, что он может быть использован в органическом синтезе в качестве реагента для превращения сложного эфира в амид. Примеры таких активирующих агентов включают (низший алкил) алюминий, такой как триметилалюминий или триэтилалюминий; цианиды щелочного металла, такие как цианид натрия; гидроксилсодержащие ароматические гетероциклические соединения, содержащие один или более атомов азота, такие как 2-гидроксипиридин; основания, такие как метоксид натрия или бутиллитий; или галогенированные соединения бора, такие как трибромид бора. Из данных активирующих агентов предпочтительными являются соединения (низший алкил) алюминия и в особенности предпочтителен триметилалюминий.

Количество активирующего агента, используемого на стадии В-2, находится в диапазоне от 1 до 5 молярных эквивалентов относительно количества сложноэфирного соединения формулы (VIII) и предпочтительно составляет от 1,5 до 3,0 молярных эквивалентов.

Количество соединения амина формулы (III) находится в диапазоне от 0,5 до 5 молярных эквивалентов относительно количества сложноэфирного соединения формулы (VIII) предпочтительно в диапазоне от 0,9 до 2,5 молярных эквивалентов.

Температура реакции на стадии В-2 зависит от различных факторов, таких как активирующий агент, исходное соединение и растворитель. Обычно она находится между комнатной температурой и точкой кипения реакционного растворителя, предпочтительно между 50°С и 90°С.

Время реакции на стадии В-2 зависит от различных факторов, таких как активирующий агент, исходное соединение, растворитель и температура реакции. Обычно оно составляет от 0,5 до 24 часов, предпочтительно от 1 до 5 часов.

После осуществления реакции на стадии В-2 к реакционной смеси добавляют водный раствор бикарбоната натрия или подобного соединения для разложения активирующего агента и затем из реакционной смеси выделяют требуемое соединение (I) в соответствии с общепринятыми методиками. Так, например, реакционную смесь или остаток, полученный концентрированием реакционной смеси, распределяют между водой и несмешивающимся с водой органическим растворителем, и органический слой промывают водой и затем концентрируют с получением требуемого продукта.

Полученный таким образом требуемый продукт формулы (I) в случае необходимости может быть затем очищен обычными способами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

Кроме того, когда продукт стадии В-2 имеет защитную группу, такой продукт может быть превращен в требуемое соединение (I) удалением защитной группы с использованием методики, подобной той, которая раскрыта в способе А.

Фармацевтически приемлемые пролекарства соединения (I) могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области. Из таких фармацевтически приемлемых пролекарств с использованием обычных способов могут быть получены различные ацильные производные путем ацилирования гидроксильной группы соединения (I).

Соединение (I) или полученное вышеуказанным образом его фармацевтически приемлемое пролекарство могут быть преобразованы в фармацевтически приемлемую соль обработкой кислотой или основанием в растворителе.

Используемые растворители конкретно не ограничены, и они включают, например, ароматические углеводороды, такие как бензол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или хлороформ; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; сложные эфиры, такие как этилацетат; спирты, такие как метанол или этанол; кетоны, такие как ацетон; нитрилы, такие как ацетонитрил; углеводороды, такие как гексан или циклогексан; или их смеси.

Используемые кислоты конкретно не ограничены при условии, что они представляют собой фармацевтически приемлемые кислоты. Примеры таких кислот включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота или азотная кислота; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота или яблочная кислота; сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота или толуолсульфоновая кислота; или аминокислоты, такие как глутамовая кислота или аспарагиновая кислота.

Используемые основания конкретно не ограничены при условии, что они представляют собой фармацевтически приемлемые основания. Примеры таких оснований включают гидроксиды или карбонаты щелочного металла (такого как литий, натрий или калий); гидроксиды или карбонаты щелочноземельного металла (такого как кальций или магний); аммиак, органические амины, такие как триэтиламин, диизопропиламин или циклогексиламин.

Требуемая соль может быть обычно выделена из раствора соединения (I) и кислоты или основания в виде кристаллов или порошка добавлением растворителя, который не растворяет требуемую соль в растворе, содержащем указанную соль, или выпариванием растворителя из раствора, содержащего требуемую соль.

Соединения (I) и их фармацевтически приемлемые соли показывают высокую противогрибковую активность против многих эвмицетов. Примеры эвмицетов включают вид Candida, вид Aspergillus, вид Cryptococcus, вид Mucor, вид Histoplasma, вид Blastomyces, вид Coccidioides, вид Paracoccidioides, вид Trichophyton, вид Epidermophyton, вид Microsporum, вид Malassezia, вид Psuedallescheria, вид Sporothrix, вид Rhinosporidium, вид Fonsecaea, вид Wangiella, вид Phialophora, вид Exophiala, вид Cladosporium, вид Alternaria, вид Aureobasidium, вид Chaetomium, вид Curvularia, вид Drechslera, вид Mycocentrospora, вид Phoma, вид Hendersonula, вид Scytalidium, вид Corynespora, вид Leptospheria, вид Madurella, вид Neotestudina, вид Scedosporium, вид Pyrenochaeta, вид Geotrichum, вид Trichosporon, вид Chrysosporium, вид Coprinus, вид Schizophyllum, вид Pneumocystis, вид Conidiobolus, вид Basidiobolus, вид Paecilomyces, вид Penicillium, вид Acremonium, вид Fusarium, вид Scopulariopsis, вид Saccharomyces, вид Cephalosporium, вид Loboa, вид Rhizopus, вид Rhizomucor или вид Absidia.

Фармацевтически приемлемое пролекарство соединения (I) продуцирует соединение (I) или его соль при химической или биологической реакции расщепления (гидролиз или подобная реакция) в организме человека или животного, которые показывают высокую противогрибковую активность. Соединения (I), их фармацевтически приемлемые пролекарства и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственного средства, предпочтительно в качестве противогрибкового средства. Соединение (I), его фармацевтически приемлемое пролекарство или его соль могут быть введены сами по себе или в виде смеси с фармацевтически приемлемым(и) эксипиентом(ами), разбавителем(ями) и подобными соединениями в виде стандартных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, гранулы, порошки, сиропы или подобные формы, предназначенные для перорального введения, или в виде стандартных лекарственных форм, таких как инъекции или подобные формы, предназначенные для парентерального введения.

Фармацевтические композиции могут быть получены известными способами с использованием добавок, таких как эксипиенты, разрыхлители, смазывающие вещества, стабилизаторы, корригенты, суспендирующие агенты, разбавители и растворители для композиции.

Примеры эксипиентов включают производные сахаров, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или сорбит; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал, декстрин или карбоксиметилированный крахмал; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, внутримолекулярно сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза; гуммиарабик, декстран; пуллулан; производные силикатов, такие как ангидрид кремниевой кислоты, синтетический алюмосиликат или алюминат-метасиликат натрия; производные фосфатов, такие как фосфат кальция; производные карбонатов, такие как карбонат кальция; сульфаты, такие как сульфат кальция, и подобные.

Примеры связующих включают эксипиенты, такие как те, которые указаны выше, желатин, поливинилпирролидон, макрогол, и подобные.

Примеры разрыхлителей включают эксипиенты, такие как те, которые указаны выше, производные химически модифицированного крахмала или целлюлозы, такие как натрийкросскармеллоза, натрийкарбоксиметилированный крахмал, сшитый поливинилпирролидон и подобные средства.

Примеры смазывающих веществ включают тальк; стеариновую кислоту; производные металлстеарата, такие как стеарат кальция или стеарат магния; коллоидальный диоксид кремния; воски, такие как пчелиный воск или спермацет; борную кислоту; гликоль; карбоновые кислоты, такие как фумаровая кислота или адипиновая кислота; натрийкарбоксилаты, такие как бензоат натрия; сульфаты, такие как сульфат натрия; лейцин; лаурилсульфаты, такие как натрийлаурилсульфат или магнийлаурилсульфат; производные кремниевой кислоты, такие как ангидрид кремниевой кислоты или гидрат кремниевой кислоты; производные крахмалов, такие как те, которые указаны выше в отношении эксипиентов, и подобные вещества.

Примеры стабилизаторов включают производные сложного эфира пара-гидроксибензойной кислоты, такие как метилпарабен или пропилпарабен; производные спиртов, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенетиловый спирт; бензалконийхлорид; производные фенола, такие как фенол или крезол; тимерозаль; уксусный ангидрид; сорбиновую кислоту и подобные соединения.

Примеры корригентов включают подсластители, подкислители, улучшающие вкус вещества, и подобные добавки, обычно используемые для таких целей.

Примеры суспендирующих агентов включают полисорбат 80, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и подобные вещества.

Примеры растворителей для композиции включают воду, этанол, глицерин и подобные растворители.

Доза соединения (I), его фармацевтически приемлемого пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли будет изменяться в зависимости от множества факторов, таких как возраст больного, симптомы заболевания, и подобных факторов. Подходящий уровень дозы для перорального введения взрослому человеку составляет от 1 мг (предпочтительно 5 мг) в день за один раз в качестве нижнего предела до 2000 мг (предпочтительно 1000 мг) в день за один раз в качестве верхнего предела. Подходящий уровень дозы для внутривенного введения взрослому человеку составляет от 0,1 мг (предпочтительно 0,5 мг) в день за один раз в качестве нижнего предела до 600 мг (предпочтительно 500 мг) в день за один раз в качестве верхнего предела. Соединение (I), его фармацевтически приемлемое пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены или в виде однократной дозы, или в случае необходимости доза может быть разделена на подходящие поддозы, вводимые в зависимости от симптомов больного, от одного до шести раз в день.

[Наилучший вариант осуществления изобретения]

Следующие примеры, примеры испытаний и примеры композиций предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения каким-либо образом.

Пример 1

4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]4’-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензанилид и его цис-изомер (соединение примера номер 1-1)

(1) Коммерчески доступную 4-формилбензойную кислоту (5,0 г, 33,3 ммоль) растворяли в смеси безводного тетрагидрофурана (100 мл) и безводного N,N-диметилформамида (1 мл) и смесь охлаждали при перемешивании до 0°С. К полученной смеси добавляли по каплям оксалилхлорид (3,8 мл, 43,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем при 40°С в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем в вакууме с получением 4-формилбензоилхлорида. 4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)анилин (646 мг, 2,9 ммоль), описанный в Chem. Pharm. Bull., 44 (2), 314 (1996) и N,N-диизопропилэтиламин (1,21 мл, 7,0 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (8 мл) и смесь охлаждали при перемешивании до 0°С. К полученной смеси добавляли по каплям полученный выше раствор 4-формилбензоилхлорида (561 мг, 3,33 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов и затем при 40°С в течение 20 минут. В конце перемешивания к реакционной смеси на бане со льдом добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой последовательно промывали 0,5н соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Кристаллический остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана с получением 4-формил-4’-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензанилида (634 мг, выход 62%) в виде бледно-желтых кристаллов.

Точка плавления: 152°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 4,37 (2Н, т, J=12 Гц), 6,07 (1Н, тт, J=53, 5 Гц), 6,97 (2Н, д, J=9 Гц), 7,61 (2Н, д, J=9 Гц), 7,77 (1Н, с), 8,03 (4Н, с), 10,12 (1Н, с).

ИК спектр v макс (КВг)см^-1: 3329, 1699, 1649, 1256, 1108;

Масс-спектр m/z (EI): 355 (М⁺), 133 (100%), 105.

(2) К смеси 4-формил-4’-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензанилида (300 мг, 0,84 ммоль), полученного в примере 1(1), (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[[1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил]тио]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола (раскрытого в описании заявки на патент Японии №Hei-8-333350; 253 мг, 0,70 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (160 мг, 0,84 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) и безводном дихлорметане (5 мл) добавляли молекулярное сито 4А (3 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К реакционной смеси при 0°С добавляли водный раствор бикарбоната натрия и смесь фильтровали для удаления молекулярного сита. Фильтрат распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водньм раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-гексан (2:1) с получением транс-изомера указанного в заголовке соединения (87 мг, выход 18%) в виде белого твердого вещества и затем с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-гексан (4:1) получали цис-изомер (55 мг, выход 11%) в виде бесцветного масла. Транс-изомер перекристаллизовывали из смеси этилацетат-простой изопропиловый эфир с получением белых рыхлых кристаллов.

Транс-изомер:

Точка плавления: 156°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,21 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,76 (1Н, т, J=11 Гц), 3,78 (1Н, т, J=11 Гц), 4,36 (2Н, т, J=12 Гц), 4,42 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,55 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, д, J=1 Гц), 5,06 (1H, д, J=14 Гц), 5,54 (1H, с), 6,07 (1H, тт, J=53, 5 Гц), 6,7-6,8 (2Н, м), 6,95 (2Н, д, J=9 Гц), 7,3-7,4 (1H, м), 7,59 (2Н, д, J=9 Гц), 7,62 (2Н, д, J=9 Гц), 7,74 (1H, с), 7,80 (2Н, с), 7,88 (2Н, д, J=9 Гц).

ИК спектр ν макс (КВг)см^-1: 3322, 1656, 1512, 1251, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 697 (М⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-59° (с=0,57, СНСl₃).

Цис-изомер:

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,23 (3Н, д, J=7 Гц), 3,22(1Н, т, J=2 Гц), 3,44 (1H, кв., J=7 Гц), 4,2-4,5 (4Н, м), 4,35 (2Н, т, J=12 Гц), 4,87 (1H, д, J=14 Гц), 4,97 (1H, с), 5,15 (1H, д, J=14 Гц), 5,66 (1H, с), 6,07 (1H, тт, J=53, 5 Гц), 6,7-6,8 (2Н, м), 6,95 (2Н, д, J=8 Гц), 7,3-7,5 (1H, м), 7,59 (2Н, д, J=8 Гц), 7,64 (2Н, д, J=8 Гц), 7,77 (1H, с), 7,78 (1H, с), 7,79 (1H, с), 7,88 (2Н, д, J=8 Гц).

Масс-спектр m/z (FAB): 697 (М⁺+1).

Пример 2

4’-циано-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид и его цис-изомер (соединение примера номер 2-1)

(1) Следуя методике примера 1(1), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного 4-аминобензонитрила (343 мг, 2,9 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (1,21 мл, 7,0 ммоль), 4-формилбензоилхлорида (561 мг, 3,33 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (каталитическое количество) и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 1(1), с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-гексан (2:1) с получением 4’-циано-4-формилбензанилида (81 мг, выход 11%) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из этилацетата с получением бледно-желтых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 236°С.

Спектр ЯМР 270 МГц, (DMSO-d₆) δ м.д.: 7,85 (2Н, д, J=8 Гц), 8,00 (2Н, д, J=8 Гц), 8,08 (2Н, д, J=8 Гц), 8,15 (2Н, д, J=8 Гц), 10,13 (1Н, с), 10,85 (1Н, с).

ИК спектр ν макс (КВr)см^-1: 3368, 2223, 1685, 1518.

Масс-спектр m/z (EI): 250 (M⁺), 133 (100%), 105.

(2) Следуя методике, подобной методике примера 1(2), осуществляли реакцию с использованием 4’-циано-4-формилбензанилида (75 мг, 0,30 ммоль), полученного в примере 2 (1), (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[[1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил]тио]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутанола (98 мг, 0,27 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (62 мг, 0,32 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 1(2), с получением транс-изомера указанного в заголовке соединения (30 мг, выход 19%) в виде белого твердого вещества и цис-изомера (20 мг, выход 12%) в виде белого твердого вещества. Транс-изомер перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Транс-изомер:

Точка плавления: 176°С.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,22 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,76 (1Н, т, J=11 Гц), 3,79 (1Н, т, J=11 Гц), 4,42 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,55 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, д, J=1 Гц), 5,05 (1H, д, J=14 Гц), 5,55 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,3-7,4 (1H, м), 7,65 (2Н, д, J=8 Гц), 7,68 (2Н, д, J=8 Гц), 7,80 (2Н, с), 7,80 (2Н, д, J=8 Гц), 7,89 (2Н, д, J=8 Гц), 7,93 (1H, с).

ИК спектр ν макс (КВг)см^-1: 3371, 2225, 1679, 1512, 1319, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 592 (М⁺+1)

Удельное вращение: [α]²⁵_D-52° (с=0,60, AcOEt).

Цис-изомер:

Спектр ЯМР (270 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 1,23 (3Н, д, J=7 Гц), 3,22 (1Н, т, J-2 Гц), 3,44 (1Н, кв., J=7 Гц), 4,2-4,5 (4Н, м), 4,86 (1Н, д, J=14 Гц), 4,97 (1Н, с), 5,15 (1Н, д, J=14 Гц), 5,67 (1Н, с), 6,6-6,8 (2Н, м), 7,3-7,5 (1Н, м), 7,67 (2Н, д, J=8 Гц), 7,67 (2Н, д, J=8 Гц), 7,78 (1Н, с), 7,79 (1Н, с), 7,80 (2Н, д, J=8 Гц), 7,88 (2Н, д, J=8 Гц), 8,02 (1Н, уш.с).

Масс-спектр m/z (FAB): 592 (M⁺+1)

Пример 3

4’-Циано-6-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-2-нафтоанилид (соединение примера номер 2-2)

(1) К раствору коммерчески доступного диметил 2,6-нафталиндикарбоксилата (500 мг, 2,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (120 мл), охлажденному до -50°С, добавляли по каплям Red-Al (0,61 мл 65% раствора в толуоле, продукт Aldrich, 2,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -50°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К реакционной смеси последовательно добавляли этилацетат, воду, 0,5н водный раствор (+)-тартрата калия и смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-гексан (2:1) с полученным метил 6-гидроксиметил-2-нафталинкарбоксилата (288 мг, выход 65%) в виде белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 122°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 1,80 (1Н, т, J=6 Гц), 3,99 (3Н, с), 4,90 (2Н, д, J=6 Гц), 7,55 (1Н, д, J=9 Гц), 7,8-7,9 (2Н, м), 7,96 (1Н, д, J=9 Гц), 8,07 (1Н, д, J=9 Гц), 8,61 (1Н, с).

ИК спектр ν макс (КВr)см^-1: 3252, 1716.

Масс-спектр m/z (EI): 216 (М⁺, 100%).

Элементный анализ:

Вычислено для С₁₃Н₁₂О₃ С: 72,21 Н: 5,59 N: 0,00

Найдено С: 72,11 Н: 5,39 N: 0,00

(2) К раствору метил 6-гидроксиметил-2-нафталинкарбоксилата (266 мг, 1,23 ммоль), полученного в примере 3(1), в дихлорметане (30 мл) добавляли активированный диоксид марганца (2,1 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. В конце перемешивания реакционную смесь подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-гексан (1:2) с получением метил 6-формил-2-нафталинкарбоксилата (237 мг, выход 90%) в виде белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых пушистых кристаллов. Точка плавления: 127°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,97 (3Н, с), 7,98 (1Н, дд, J=8, 1 Гц), 8,0-8,1 (2Н, м), 8,13 (1Н, дд, J=8, 1 Гц), 8,34 (1Н, с), 8,62 (1H, с), 10,16 (1Н, с).

ИК спектр ν макс (КВr)см^-1: 1718, 1696, 1682

Масс-спектр m/z (EI): 214 (М⁺, 183 (100%)

Элементный анализ:

Вычислено для С₁₃Н₁₀О₃ С: 72,89 Н: 4,71 N: 0,00

Найдено С: 72,60 Н: 4,53 N: 0,00

(3) Раствор метил 6-формил-2-нафталинкарбоксилата (227 мг, 1,06 ммоль), полученного в примере 3(2), (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[[1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил]тио]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола (381 мг, 1,06 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (363 мг, 1,91 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) концентрировали при комнатной температуре с использованием роторного испарителя при пониженном давлении и затем вакуумного насоса. Раствор остатка в безводном тетрагидрофуране (40 мл) концентрировали в соответствии с указанной выше методикой. Указанную процедуру повторяли два раза. Раствор полученного остатка в тетрагидрофуране (50 мл) вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, охлажденный при перемешивании до 0°С. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-гексан (1:2) с получением метил 6-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-2-нафталинкарбоксилата (транс-изомер, 331 мг, выход 56%) в виде белого твердого вещества и затем с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-гексан (3:1) с получением метил 6-[цис-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-2-нафталинкарбоксилата (цис-изомер, 77 мг, выход 14%) в виде бесцветного масла. Транс-изомер перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых пушистых кристаллов.

Транс-изомер:

Точка плавления: 153°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ м.д.:1,22 (3Н, д, J=7 Гц), 3,37 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,5-3,6 (1Н, м), 3,81 (1Н, т, J=11 Гц), 3,83 (1H, т, J=11 Гц), 3,99 (3Н, с), 4,46 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,58 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,86 (1H, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, с), 5,06 (1H, д, J=14 Гц), 5,66 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,3-7,4 (1H, м), 7,66 (1H, д, J=9 Гц), 7,80 (2Н, с), 7,91 (1H, д, J=9 Гц), 7,98 (1H, д, J=9 Гц), 8,01 (1H, с), 8,07 (1H, дд, J=9, 1 Гц), 8,61 (1H, с).

ИК спектр ν макс (КВr)см^-1: 3445, 1718, 1708, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 556 (М⁺+1).

Элементный анализ:

Вычислено для C₂₈H₂₇F₂N₃O₅S С: 60,53 Н: 4,90 N: 7,56 F: 6,84

Найдено С: 60,52 Н: 4,86 N: 7,56 F: 6,87

Цис-изомер:

Спектр ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 1,24 (3Н, д, J=7 Гц), 3,23 (1H, т, J=2 Гц), 3,4-3,6 (1H, м), 3,99 (3Н, с), 4,2-4,5 (4Н, м), 4,88 (1H, д, J=14 Гц), 4,97 (1H, д, J=1 Гц), 5,17 (1H, д, J=14 Гц), 5,78 (1H, с), 6,6-6,8 (2Н, м), 7,3-7,5 (1H, м), 7,71 (1H, дд, J=9, 1 Гц), 7,77 (1H, с), 7,79 (1H, с), 7,91 (1H, д, J=8 Гц), 7,98 (1H, д, J=8 Гц), 8,03 (1H, с), 8,07 (1H, дд, J=9, 1 Гц), 8,61 (1H, с).

Масс-спектр m/z (FAB): 556 (М⁺+1).

(4) К раствору коммерчески доступного 4-аминобензонитрила (85 мг, 0,72 ммоль) в безводном толуоле (4 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота при перемешивании добавляли по каплям триметилалюминий (0,67 мл, 1,07 М раствор н-гексана, 0,72 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 минут к полученной смеси добавляли по каплям раствор метил 6-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-2-нафталинкарбоксилата (100 мг, 0,18 ммоль) в безводном толуоле (3 мл). Образованную смесь перемешивали при 80°С в течение 2,5 часов. В конце перемешивания к реакционной смеси при комнатной температуре последовательно добавляли воду и 0,5н водный раствор (+)-тартрата калия. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-гексан (3:1) с получением указанного в заголовке соединения (99 мг, выход 85%) в виде бесцветного масла, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 114°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,23 (3Н, д, J=7 Гц), 3,38 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,5-3,6 (1Н, м), 3,82 (1Н, т, J=11 Гц), 3,84 (1Н, т, J=11 Гц), 4,46 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,59 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,86 (1Н, д, J=14 Гц), 5,06 (1H, д, J=1 Гц), 5,06 (1H, д, J=14 Гц), 5,68 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,3-7,5 (1H, м), 7,69 (2Н, д, J=9 Гц), 7,70 (1H, д, J=9 Гц), 7,80 (2Н, с), 7,85 (2Н, д, J=9 Гц), 7,92 (1H, дд, J=9, 1 Гц), 8,00 (2Н, д, J=9 Гц), 8,06 (1H, с), 8,12 (1Н, с), 8,39 (1H, с).

ИК спектр ν макс (КВr)см^-1: 3395, 2225, 1681, 1513, 1138.

Масс-спектр m/z (FAB): 642 (М⁺+1)

Удельное вращение: [α]²⁵_D-61° (с=0,60, СНСl₃).

Пример 4

4’-циано-4-[транс-5-[(2S,3R)-3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид и его цис-изомер (соединение примера номер 2-3)

Следуя методике примера 1(2), осуществляли реакцию с использованием 4’-циано-4-формилбензанилида (78 мг, 0,31 ммоль), полученного в примере 2(1), (4S,5R)-5-(2,4-дифторфенил)-2-(гидроксиметил)-4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1,5-гександиола (раскрытого в описании заявки на патент Японии №Hei-11-80135: 100 мг, 0,29 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (99 мг, 0,52 мл) и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 1(2), с получением транс-изомера указанного в заголовке соединения (100 мг, выход 59%) в виде белого твердого вещества и цис-изомера (23 мг, выход 14%) в виде бесцветного масла. Транс-изомер перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Транс-изомер:

Точка плавления: 159°С.

Спектр ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,86 (3Н, д, J=7 Гц), 1,15 (1Н, ддд, J=14, 10, 2 Гц), 1,49 (1H, ддд, J=14, 10, 2 Гц), 2,0-2,1 (1H, м), 2,2-2,3 (1H, м), 3,60 (1H, т, J=11 Гц), 3,62 (1H, т, J=11 Гц), 4,23 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,35 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,50 (1H, д, J=14 Гц), 4,90 (1H, с), 4,96 (1H, д, J=14 Гц), 5,51 (1H, с), 6,6-6,8 (2Н, м), 7,3-7,5 (1H, м), 7,64 (2Н, д, J=8 Гц), 7,67 (2Н, д, J=8 Гц), 7,79 (1H, с), 7,79 (2Н, д, J=8 Гц), 7,87 (1H, с), 7,88 (2Н, д, J=8 Гц), 7,94 (1H, уш.с).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3426, 2225, 1681, 1513, 1138.

Масс-спектр m/z (FAB): 574 (М⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-60° (с=0,56, СНСl₃).

Цис-изомер:

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,78 (3Н, д, J=7 Гц), 1,5-1,8 (2Н, м), 2,1-2,3 (1H, м), 2,5-2,6 (1H, м), 4,0-4,3 (4Н, м), 4,65 (1H, д, J=14 Гц), 4,76 (1H, с), 4,91 (1H, д, J=14 Гц), 5,60 (1H, с), 6,6-6,8 (2Н, м), 7,3-7,5 (1H, м), 7,61 (2Н, д, J=8 Гц), 7,64 (2Н, д, J=8 Гц), 7,76 (1H, с), 7,78 (1H, с), 7,81 (2Н, д, J=8 Гц), 7,88 (2Н, д, J=8 Гц), 8,18 (1Н, уш.с).

Масс-спектр m/z (FAB): 574 (M⁺+1).

Пример 5

4’-Циано-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-3-фторбензанилид (соединение примера номер 2-21)

(1) Метил 3-фтор-4-бромметилбензоат (80 мг, 0,32 ммоль), описанный в J. Med. Chem., 35 (5) 877 (1992), растворяли в смеси безводного диметилсульфоксида (4,5 мл) и безводного дихлорметана (3 мл). К раствору, охлажденному до 0°С, добавляли по каплям при перемешивании дигидрат триэтиламин-N-оксида (180 мг, 1,62 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и образованную смесь распределяли между смесью этилацетата и гексана (1:1) и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-гексан (1:10) с получением метил 3-фтор-4-формилбензоата (29 мг, выход 48%) в виде белого твердого вещества

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,97 (3Н, с), 7,85 (1Н, д, J=11 Гц), 7,9-8,0 (2Н, м), 10,43 (1Н, с).

Масс-спектр, m/z (EI): 182 (М⁺, 100%).

(2) Следуя методике примера 3(3), осуществляли реакцию с использованием метил 3-фтор-4-формилбензоата (105 мг, 0,58 ммоль), полученного в примере 5(1), (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[[1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил]тио]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола (207 мг, 0,58 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (199 мг, 1,04 мл) и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(3), с получением метил 4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-доксан-2-ил]-3-фторбензоата (транс-изомер, 106 мг, выход 35%) и метил 4-[цис-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-3-фторбензоата (цис-изомер, 29 мг, выход 10%) в виде бесцветного масла.

Транс-изомер:

Спектр ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 1,21 (3Н, д, J=7 Гц), 3,35 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,77 (1Н, т, J=11 Гц), 3,79 (1Н, т, J=11 Гц), 3,93 (3Н, с), 4,39 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,52 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,84 (1Н, д, J=14 Гц), 5,06 (1H, д, J=1 Гц), 5,05 (1H, д, J=14 Гц), 5,79 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,3-7,4 (1Н, м), 7,6-7,8 (2Н, м), 7,80 (2Н, с), 7,86 (1Н, дд, J=8, 1 Гц).

Масс-спектр m/z (FAB): 524 (М⁺+1).

Масс-спектр высокого разрешения:

Вычислено для С₂₄Н₂₅O₅N₃F₃ m/z 524,1467

Найдено 524,1457

Цис-изомер:

Спектр ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 1,18 (3Н, д, J=7 Гц), 3,1-3,2 (1Н, м), 3,40 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,87 (3Н, с), 4,2-4,5 (4Н, м), 4,83 (1Н, д, J=14 Гц), 4,95 (1Н, д, J=1 Гц), 5,12 (1Н, д, J=14 Гц), 5,84 (1Н, с), 6,6-6,8 (2Н, м), 7,2-7,4 (1Н, м), 7,66 (1Н, дд, J=11, 1 Гц), 7,7-7,8 (1Н, м), 7,73 (1H, с), 7,76 (1Н, с), 7,81 (1H, дд, J=8, 1 Гц).

Масс-спектр m/z (FAB): 524 (M⁺+1).

(3) Следуя методике примера 3(4), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного 4-аминобензонитрила (98 мг, 0,83 ммоль), триметилалюминия (0,78 мл, 1,07 М раствор н-гексана, 0,83 ммоль) и метил 4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-3-фторбензоата (109 мг, 0,21 ммоль), полученного в примере 5(2), и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(4), с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, выход 75%) в виде бесцветного масла, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 110°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 1,22 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1H, кв., J=7 Гц), 3,5-3,6 (1Н, м), 3,78 (1Н, т, J=11 Гц), 3,80 (1Н, т, J=11 Гц), 4,41 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,54 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, д, J=14 Гц), 5,07 (1H, с), 5,80 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,3-7,4 (1H, м), 7,6-7,7 (2Н, м), 7,68 (2Н, д, J=9 Гц), 7,7-7,8 (3Н, м), 7,80 (2Н, с), 7,96 (1H, уш.с).

ИК спектр ν макс (КВr)см^-1: 3343, 2226, 1685, 1512, 1141.

Масс-спектр m/z (FAB): 610 (М⁺+1).

Масс-спектр высокого разрешения (FAB):

Вычислено для C₃₀H₂₇O₄N₅F₃S m/z 610,1736

Найдено 610,1750.

Удельное вращение: [α]²⁵_D-65°(с=0,53, СНСl₃).

Пример 6

4’-Циано-3-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 2-25).

(1) Следуя методике примера 3(3), осуществляли реакцию с использованием метил 3-формилбензоата, описанного в Chem. Вег., 45, 1585(1912), (188 мг, 1,2 ммоль), (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[[1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил]тио]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола (412 мг, 1,2 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (394 мг, 2,1 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(3) с получением метил 3-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-3-бензоата (228 мг, выход 39%) в виде бесцветного масла.

Спектр ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 1,21 (3Н, д, J=7 Гц), 3,34 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,75 (1Н, т, J=11 Гц), 3,78 (1Н, т, J=11 Гц), 3,93 (3Н, с), 4,41 (1Н, ддд, J=11, 4, 2 Гц), 4,53 (1H, ддд, J=11, 4, 2 Гц), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,06 (1H, д, J=14 Гц), 5,07 (1Н, с), 5,52 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,2-7,4 (1H, м), 7,47 (1H, т, J=8 Гц), 7,69 (1H, д, J=8 Гц), 7,79 (2Н, с), 8,04 (1H, д, J=8 Гц), 8,18 (1H, с).

Масс-спектр m/z (FAB): 506 (М⁺+1)

(2) Следуя методике примера 3(4), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного 4-аминобензонитрила (138 мг, 1,2 ммоль), триметилалюминия (1,08 мл, 1,07 М раствор н-гексана, 1,2 ммоль) и метил 3-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензоата (147 мг, 0,29 ммоль), полученного в примере 6(1), и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(4), с получением указанного в заголовке соединения (162 мг, выход 94%) в виде бледно-желтого масла, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением бледно-желтых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 105°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 1,22 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,77 (1Н, т, J=11 Гц), 3,80 (1Н, т, J=11 Гц), 4,42 (1Н, ддд, J=11, 4, 2 Гц), 4,56 (1H, ддд, J=11, 4, 2 Гц), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,06 (1H, д, J=14 Гц), 5,08 (1H, с), 5,56 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,3-7,4 (1H, м), 7,56 (1H, т, J=8 Гц), 7,68 (2Н, д, J=8 Гц), 7,71 (1H, д, J=8 Гц), 7,80 (2Н, с), 7,81 (2Н, д, J=8 Гц), 7,92 (1H, д, J=8 Гц), 7,98 (1H, с), 8,00 (1H, уш.с).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3331, 2225, 1681, 1514, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 592 (М⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-64° (с=0,56, СНСl₃).

Пример 7

4’-(Цианометил)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид и его цис-изомер (соединение примера номер 3-1)

(1) Следуя методике примера 2(1), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного 4-аминобензилцианида (329 мг, 2,5 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,91 мл, 5,2 ммоль), 4-формилбензоилхлорида (350 мг, 2,1 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (каталитическое количество) и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 2(1), с получением 4’-(цианометил)-4-формилбензанилида (370 мг, выход 67%) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетата и тетрагидрофурана с получением бледно-желтых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 194°С.

Спектр ЯМР (270 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 3,77 (2Н, с), 7,37 (2Н, д, J=8 Гц), 7,69 (2Н, д, J=8 Гц), 7,84 (1Н, уш.с), 8,02 (2Н, д, J=8 Гц), 8,04 (2Н, д, J=8 Гц), 10,13 (1Н, с).

ИК спектр ν макс (КВr)см^-1: 3343, 2253, 1699, 1666, 1597, 1526.

Масс-спектр m/z (FAB): 265 (M⁺+1).

(2) Следуя методике примера 1(2), осуществляли реакцию с использованием 4’-(цианометил)-4-формилбензанилида (160 мг, 0,61 ммоль), полученного в примере 7(1), (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[[1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил]тио]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола (189 мг, 0,53 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (181 мг, 0,96 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 1(2), с получением транс-изомера указанного в заголовке соединения (61 мг, 19%) в виде бледно-желтого твердого вещества и цис-изомера (35 мг, выход 11%) в виде белого твердого вещества. Транс-изомер перекристаллизовывали из смеси этилацетат-тетрагидрофуран с получением белых рыхлых кристаллов, и цис-изомер перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением бледно-желтых рыхлых кристаллов.

Транс-изомер:

Точка плавления: 188°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 1,22 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,7-3,9 (2Н, м), 3,76 (2Н, с), 4,42 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,55 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1H, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, с), 5,05 (1H, д, J=14 Гц), 5,54 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,3-7,4 (1H, м), 7,35 (2Н, д, J=8 Гц), 7,63 (2Н, д, J=8 Гц), 7,80 (3Н, уш.с), 7,68 (2Н, д, J=8 Гц), 7,89 (2Н, д, J=8 Гц).

ИК спектр ν макс (КВr)см^-1: 3372, 2250, 1663, 1517, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 606 (М⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-68° (с=0,51, СНСl₃).

Цис-изомер:

Точка плавления: 145°С.

Спектр ЯМР (270 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 1,23 (3Н, д, J=7 Гц), 3,22 (1Н, т, J=2 Гц), 3,44 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,75 (2Н, с), 4,2-4,5 (4Н, м), 4,87 (1Н, д, J=14 Гц), 4,96 (1Н, с), 5,15 (1Н, д, J=14 Гц), 5,67 (1Н, с), 6,6-6,8 (2Н, м), 7,3-7,4 (1Н, м), 7,34 (2Н, д, J=8 Гц), 7,65 (2Н, д, J=8 Гц), 7,68 (2Н, д, J=8 Гц), 7,78 (1Н, с), 7,79 (1Н, с), 7,82 (1Н, уш.с), 7,88 (2Н, д, J=8 Гц).

ИК спектр ν макс (КВr)см^-1: 3408, 2250, 1669, 1516, 1135.

Масс-спектр m/z (EI): 605 (М⁺, 133 (100%).

Пример 8

4’-Хлор-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид и его цис-изомер (соединение примера номер 4-1)

(1) Следуя методике примера 2(1), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного 4-хлоранилина (354 мг, 2,8 ммоль), триэтиламина (0,7 мл, 5,0 ммоль), 4-формилбензоилхлорида (700 мг, 4,2 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (каталитическое количество) и реакционную смесь обрабатывали, следуя методике примера 2(1), с получением 4’-хлор-4-формилбензанилида (489 мг, выход 68%) в виде белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 173°С.

Спектр ЯМР (270 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 7,37 (2Н, д, J=9 Гц), 7,61 (2Н, д, J=9 Гц), 7,82 (1Н, уш.с), 8,02 (4Н, с), 10,12 (1Н, с).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3294, 1703, 1645, 1531, 1091.

Масс-спектр m/z (EI): 259 (М⁺), 133 (100%).

Элементный анализ:

Вычислено для C₁₄H₁₀ClNO₂ С: 64,75 Н: 3,88 N: 5,39

Найдено С: 64,48 Н: 3,87 N: 5,36

(2) Следуя методике примера 3(3), осуществляли реакцию с использованием 4’-хлор-4-формилбензанилида (300 мг, 1,2 ммоль), (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[[1-гидроксиметил)-2-гидроксиэтил]тио]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола (359 мг, 1,0 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (342 мг, 1,8 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(3), с получением транс-изомера указанного в заголовке соединения (290 мг, выход 48%) в виде бесцветного твердого вещества и цис-изомера (82 мг, выход 14%) в виде бесцветного масла. Транс-изомер перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Транс-изомер:

Точка плавления: 210°С.

Спектр ЯМР (270 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 1,22 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,76 (1Н, т, J=11 Гц), 3,78 (1H, т, J=11 Гц), 4,42 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,55 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,04 (1H, д, J=1 Гц), 5,05 (1H, д, J=14 Гц), 5,54 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,2-7,5 (1H, м), 7,35 (2Н, д, J=8 Гц), 7,61 (2Н, д, J=8 Гц), 7,62 (2Н, д, J=8 Гц), 7,76 (1H, уш.с), 7,80 (2Н, с), 7,88 (2Н, д, J=8 Гц).

ИК спектр ν макс (КВr)см^-1: 3396, 1659, 1531, 1140, 1080.

Масс-спектр m/z (FAB): 601 (М⁺+1).

Элементный анализ:

Вычислено для C₂₉H₂₇ClF₂N₄O₄S С: 57,95 Н: 4,53 N: 9,32 F: 6,32

Найдено С: 58,02 Н: 4,74 N: 9,20 F: 6,20

Удельное вращение: [α]²⁵_D-63° (с=0,63, СНСl₃).

Цис-изомер:

Спектр ЯМР (270 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 1,23 (3Н, д, J=7 Гц), 3,21 (1H, т, J=2 Гц), 3,44 (1H, кв., J=7 Гц), 4,2-4,5 (4Н, м), 4,86 (1H, д, J=14 Гц), 4,96 (1H, с), 5,15 (1H, д, J=14 Гц), 5,66 (1H, с), 6,6-6,8 (2Н, м), 7,2-7,5 (1H, м), 7,34 (2Н, д, J=8 Гц), 7,61 (2Н, д, J=8 Гц), 7,65 (2Н, д, J=8 Гц), 7,78 (1H, с), 7,79 (1H, с), 7,82 (1H, уш.с), 7,87 (2Н, д, J=8 Гц).

Масс-спектр m/z (FAB): 601 (M⁺+1).

Пример 9

4’-Хлор-3-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4,-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(IH-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 4-25)

Следуя методике примера 3(4), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного 4-хлоранилина (81 мг, 0,63 ммоль), триметилалюминия (0,59 мл, 1,07 М раствор в н-гексане, 0,63 ммоль) и метил 3-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-[1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензоата (80 мг, 0,16 ммоль), полученного в примере 6(1), и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(4), с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, выход 84%) в виде бледно-желтого масла, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением бледно-желтых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 90°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 1,22 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,7 (1Н, м), 3,77 (1Н, т, J=11 Гц), 3,80 (1Н, т, J=11 Гц), 4,42 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,5-4,6 (1H, м), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,06 (1H, д, J=14 Гц), 5,07 (1H, с), 5,56 (1H, с), 6,7-6,9 (2Н, м), 7,3-7,5 (1H, м), 7,35 (2Н, д, J=8 Гц), 7,53 (1H, т, J=8 Гц), 7,61 (2Н, д, J=8 Гц), 7,68 (1H, д, J=8 Гц), 7,80 (2Н, с), 7,82 (1H, с), 7,91 (1H, д, J=8 Гц), 7,97 (1H, с).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3307, 1659, 1528, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 601 (M⁺+1).

Удельное вращение: [α]D²⁵-65° (с=0,49, СНСl₃).

Пример 10

4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-фторбензанилид и его цис-изомер (соединение примера номер 5-1)

(1) Следуя методике примера 1(1), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного 4-фторанилина (308 мг, 2,8 ммоль), триэтиламина (0,7 мл, 5,0 ммоль), 4-формилбензоилхлорида (700 мг, 4,2 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (каталитическое количество) и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 1(1), с получением 4’-хлор-4-формилбензанилида (527 мг, выход 78%) в виде белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 158°С.

Спектр ЯМР (270 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 7,10 (2Н, т, J=9 Гц), 7,61 (2Н, дд, J=9, 5 Гц), 7,80 (1Н, уш.с), 8,02 (4Н, с), 10,12 (1Н, с).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3321, 1704, 1650, 1515, 1219.

Масс-спектр m/z (EI): 243 (М⁺, 133 (100%).

Элементный анализ:

Вычислено для С₁₄Н₁₀FNО₂ С: 69,13 Н: 4,14 N: 5,76

Найдено С: 69,00 Н: 3,87 N: 5,82

(2) Следуя методике примера 3(3), осуществляли реакцию с использованием 4’-фтор-4-формилбензанилида (300 мг, 1,2 ммоль), (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[[1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил]тио]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола (385 мг, 1,1 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (366 мг, 1,9 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(3), с получением транс-изомера указанного в заголовке соединения (306 мг, выход 48%) в виде бесцветного масла и цис-изомера (78 мг, выход 12%) в виде бесцветного масла. Транс-изомер перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Транс-изомер:

Точка плавления: 104°С.

Спектр ЯМР (270 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 1,22 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,76 (1Н, т, J=11 Гц), 3,78 (1Н, т, J=11 Гц), 4,42 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,55 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, с), 5,06 (1H, д, J=14 Гц), 5,54 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,08 (2Н, т, J=8 Гц), 7,3-7,5 (1H, м), 7,5-7,7 (2Н, м), 7,63 (2Н, д, J=8 Гц), 7,75 (1H, уш.с), 7,80 (2Н, с), 7,88 (2Н, д, J=8 Гц).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3330, 1654, 1510, 1212, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 585 (M⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-68° (с=0,64 СНСl₃).

Цис-изомер:

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,23 (3Н, д, J=7 Гц), 3,21 (1H, т, J=2 Гц), 3,44 (1H, кв., J=7 Гц), 4,2-4,5 (4Н, м), 4,86 (1H, д, J=14 Гц), 4,96 (1H, с), 5,15 (1H, д, J=14 Гц), 5,66 (1H, с), 6,6-6,8 (2Н, м), 7,07 (2Н, т, J=8 Гц), 7,2-7,5 (1H, м), 7,5-7,7 (2Н, м), 7,65 (2Н, д, J=8 Гц), 7,78 (2Н, уш.с), 7,79 (1H, с), 7,88 (2Н, д, J=8 Гц).

Масс-спектр m/z (FAB): 585 (M⁺).

Пример 11

4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметил)бензанилид и его цис-изомер (соединение примера номер 6-1)

(1) Следуя методике примера 2(1), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного 4-(трифторметил)анилина (446 мг, 2,8 ммоль), триэтиламина (0,6 мл, 4,4 ммоль), 4-формилбензоилхлорида (700 мг, 4,2 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (каталитическое количество) и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 2(1), с получением 4-формил-4’-(трифторметил)бензанилида (577 мг, выход 71%) в виде белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых пушистых кристаллов.

Точка плавления: 173°С.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,67 (2Н, д, J=9 Гц), 7,80 (2Н, д, J=9 Гц), 7,93 (1Н, уш.с), 8,05 (4Н, с), 10,13 (1Н, с).

ИК спектр ν макс (КВr)см^-1: 3312, 1702, 1650, 1533, 1322.

Масс-спектр m/z (EI): 293 (М⁺, 133 (100%).

(2) Следуя методике примера 3(3), осуществляли реакцию с использованием 4-формил-4’-(трифторметил)бензанилида (300 мг, 1,0 ммоль), (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[[1-гидроксиметил)-2-гидроксиэтил]тио]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола (334 мг, 0,93 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (318 мг, 1,7 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(3), с получением транс-изомера указанного в заголовке соединения (275 мг, выход 47%) в виде белого твердого вещества и цис-изомера (58 мг, выход 10%) в виде бесцветного масла. Транс-изомер перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Транс-изомер:

Точка плавления: 210°С.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,22 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,77 (1Н, т, J=11 Гц), 3,79 (1Н, т, J=11 Гц), 4,41 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,55 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, д, J=1 Гц), 5,05 (1H, д, J=14 Гц), 5,55 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,3-7,5 (1Н, м), 7,64 (4Н, д, J=8 Гц), 7,78 (2Н, д, J=8 Гц), 7,80 (2Н, с), 7,90 (2Н, д, J=8 Гц), 7,91 (1Н, уш.с).

ИК спектр ν макс (КВr)см^-1: 3399, 1665, 1531, 1325, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 635 (М⁺+1).

Элементный анализ:

Вычислено для C₃₀H₂₇F₅N₄O₄S С: 56,78 Н: 4,29 N: 8,83 F: 14,97

Найдено С: 56,70 Н: 4,46 N: 8,90 F: 14,67

Удельное вращение: [α]²⁵_D-64° (с=0,54, СНСl₃).

Цис-изомер:

Спектр ЯМР (270 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 1,23 (3Н, д, J=7 Гц), 3,22 (1Н, т, J=2 Гц), 3,44 (1Н, кв., J=7 Гц), 4,2-4,5 (4Н, м), 4,86 (1Н, д, J=14 Гц), 4,96 (1Н, с), 5,15 (1Н, д, J=14 Гц), 5,67 (1Н, с), 6,6-6,8 (2Н, м), 7,2-7,5 (1Н, м), 7,64 (2Н, д, J=8 Гц), 7,67 (2Н, д, J=8 Гц), 7,78 (1Н, с), 7,79 (1Н, с), 7,79 (2Н, д, J=8 Гц), 7,89 (2Н, д, J=8 Гц), 7,93 (1Н, уш.с).

Масс-спектр m/z (FAB): 635 (M⁺+1).

Пример 12

4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметокси)бензанилид (соединение примера номер 7-1)

(1) Следуя методике примера 3(3), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного метил 4-формилбензоата (525 мг, 3,2 ммоль), (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[[1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил]тио]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола (1,0 г, 2,8 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (952 мг, 5,0 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(3), с получением метил 4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-3-бензоата (936 мг, выход 67%) в виде белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых призматических кристаллов.

Точка плавления: 114°С.

Спектр ЯМР (270 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 1,21 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,75 (1Н, т, J=11 Гц), 3,77 (1Н, т, J=11 Гц), 3,92 (3Н, с), 4,41 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,53 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,84 (1Н, д, J=14 Гц), 5,03 (1H, с), 5,06 (1H, д, J=14 Гц), 5,52 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,3-7,5 (1Н, м), 7,57 (2Н, д, J=8 Гц), 7,79 (2Н, с), 8,06 (2Н, д, J=8 Гц).

ИК спектр ν макс (КВr)см^-1: 3421, 1722, 1279, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 506 (М⁺+1).

Элементный анализ:

Вычислено для C₂₄H₂₅F₂N₃O₅S С: 57,02 Н: 4,99 N: 8,31 F: 7,52

Найдено С: 57,03 Н: 5,10 N: 8,32 F: 7,62

Удельное вращение: [α]²⁵_D-81° (с=0,56, СНСl₃).

(2) Следуя методике примера 3(4), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного 4-(трифторметокси)анилина (123 мг, 0,69 ммоль), триметилалюминия (0,64 мл, 1,07 М раствор в н-гексане, 0,69 ммоль) и метил 4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензоата (100 мг, 0,20 ммоль), полученного в примере 12(1), и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(4), с получением указанного в заголовке соединения (122 мг, выход 95%) в виде белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 180°С.

Спектр ЯМР (270 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 1,22 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,76 (1Н, т, J=11 Гц), 3,78 (1Н, т, J=11 Гц), 4,42 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,54 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,04 (1Н, с), 5,06 (1Н, д, J=14 Гц), 5,53 (1Н, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,22 (2Н, д, J=8 Гц), 7,3-7,5 (1Н, м), 7,61 (2Н, д, J=8 Гц), 7,67 (2Н, д, J=8 Гц), 7,79 (2Н, с), 7,87 (2Н, д, J=8 Гц), 7,97 (1Н, уш.с).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3390, 1656, 1511, 1265, 1140.

Масс-спектр m/z (FAB): 651 (M⁺+1).

Элементный анализ:

Вычислено для С₃₀Н₂₇F₅N₄O₅S С: 55,38 Н: 4,18 N: 8,61 F: 14,60

Найдено С: 55,35 Н: 4,13 N: 8,52 F: 14,32

Удельное вращение: [α]²⁵_D-60° (с=0,55, СНСl₃).

Пример 13

4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-(трифторметилтио)бензанилид (соединение примера номер 8-1)

Следуя методике примера 3(4), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного 4-(трифторметилтио)анилина (230 мг, 1,2 ммоль), триметилалюминия (1,1 мл, 1,07 М раствор н-гексана, 1,2 ммоль) и метил 4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензоата (150 мг, 0,30 ммоль), полученного в примере 12(1), и реакционную смесь обрабатывали, следуя методике, подобной методике примера 3(4), с получением указанного в заголовке соединения (184 мг, выход 93%) в виде бесцветного масла, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 95°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,22 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,76 (1Н, т, J=11 Гц), 3,79 (1Н, т, J=11 Гц), 4,42 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,55 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, д, J=1 Гц), 5,06 (1H, д, J=14 Гц), 5,55 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,3-7,5 (1H, м), 7,64 (2Н, д, J=8 Гц), 7,67 (2Н, д, J=8 Гц), 7,74 (2Н, д, J=8 Гц), 7,80 (2Н, с), 7,87 (1H, уш.с), 7,89 (2Н, д, J=8 Гц).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3320, 1667, 1527, 1139, 1122.

Масс-спектр m/z (FAB): 667 (M⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-64° (с=0,54, СНСl₃).

Пример 14

4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-метилбензанилид (соединение примера номер 9-1)

Следуя методике примера 3(4), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного п-толуидина (128 мг, 1,2 ммоль), триметилалюминия (1,1 мл, 1,07М раствор в н-гексане, 1,2 ммоль) и метил 4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензоата (150 мг, 0,30 ммоль), полученного в примере 12(1), и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(4), с получением указанного в заголовке соединения (166 мг, выход 96%) в виде бледно-желтого масла, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 101°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 5 м.д.: 1,21 (3Н, д, J=7 Гц), 2,35 (3Н, с), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,76 (1Н, т, J=11 Гц), 3,78 (1Н, т, J=11 Гц), 4,42 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,54 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, с), 5,06 (1H, д, J=14 Гц), 5,54 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,18 (2Н, д, J=8 Гц), 7,3-7,4 (1H, м), 7,52 (2Н, д, J=8 Гц), 7,61 (2Н, д, J=8 Гц), 7,73 (1H, уш.с), 7,80 (2Н, с), 7,88 (2Н, д, J=8 Гц).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3322, 1666, 1515, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 581 (M⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-70° (с=0,50, СНСl₃).

Пример 15

4’-Бром-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 10-1)

Следуя методике примера 3(4), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного 4-броманилина (205 мг, 1,2 ммоль), триметилалюминия (1,1 мл, 1,07М раствор в н-гексане, 1,2 ммоль) и метил 4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензоата (150 мг, 0,30 ммоль), полученного в примере 12(1), и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(4), с получением указанного в заголовке соединения (182 мг, выход 95%) в виде белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из этилацетата с получением белых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 221°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,21 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,76 (1Н, т, J=11 Гц), 3,78 (1Н, т, J=11 Гц), 4,41 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,55 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, д, J=1 Гц), 5,06 (1H, д, J=14 Гц), 5,54 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,3-7,4 (1H, м), 7,49 (2Н, д, J=9 Гц), 7,56 (2Н, д, J=9 Гц), 7,62 (2Н, д, J=9 Гц), 7,76 (1H, уш.с), 7,80 (2Н, с), 7,88 (2Н, д, J=9 Гц).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3399, 1660, 1529, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 645 (M⁺+1).

Элементный анализ:

Вычислено для C₂₉H₂₇BrF₂N₄O₄S С: 53,96 Н: 4,22 N: 8,68 F: 5,89

Найдено С: 53,86 Н: 4,32 N: 8,55 F: 5,98

Удельное вращение: [α]²⁵_D-66° (с=0,64, СНСl₃).

Пример 16

3’-хлор-4’-циано-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 11-1)

Следуя методике примера 3(4), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного 4-амино-2-хлорбензонитрила (182 мг, 1,2 ммоль), триметилалюминия (1,1 мл, 1.07М раствор в н-гексане, 1,2 ммоль) и метил 4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(IH-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензоата (150 мг, 0,30 ммоль), полученного в примере 12(1), и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(4), с получением указанного в заголовке соединения (167 мг, выход 90%) в виде бесцветного масла, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-простой изопропиловый эфир с получением белых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 115°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,21 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,76 (1Н, т, J=11 Гц), 3,78 (1Н, т, J=11 Гц), 4,42 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,55 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, д, J=1 Гц), 5,05 (1H, д, J=14 Гц), 5,54 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,2-7,4 (1H, м), 7,6-7,7 (4Н, м), 7,80 (2Н, с), 7,88 (2Н, д, J=8 Гц), 7,98 (1H, уш.с), 8,02 (1H, д, J=2 Гц).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3426, 2229, 1685, 1503, 1139, 1077.

Масс-спектр m/z (FAB): 626 (М⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-59° (с=0,55, СНСl₃).

Пример 17

4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил] N-(4-пиридил)бензамид и его цис-изомер (соединение примера номер 12-1)

(1) Следуя методике примера 1(1), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного 4-аминопиридина (159 мг, 1,7 ммоль), триэтиламина (0,38 мл, 2,7 ммоль) и 4-формилбензоилхлорида (400 мг, 2,4 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 1(1), с получением кристаллического остатка, который перекристаллизовывали из смеси тетрагидрофурана и гексана с получением 4-формил-N-(4-пиридил)бензамида (214 мг, выход 56%) в виде белых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 161°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,79 (2Н, д, J=6 Гц), 8,08 (2Н, д, J=8 Гц), 8,15 (2Н, д, J=8 Гц), 8,51 (2Н, д, J=6 Гц), 10,13 (1Н, с), 10,81 (1Н, с).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: ‘3234, 1700, 1596, 1512, 1330.

Масс-спектр m/z (EI): 226 (M⁺), 133 (100%).

(2) Следуя методике примера 3(3), осуществляли реакцию с использованием 4-формил-N-(4-пиридил) бензамида (200 мг, 0,88 ммоль), (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[[(1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил]тио]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола (318 мг, 0,88 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (469 мг, 2,5 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(3), с получением транс-изомера указанного в заголовке соединения (187 мг, выход 37%) в виде белого твердого вещества и цис-изомера (86 мг, выход 17%) в виде бесцветного масла. Транс-изомер перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Транс-изомер:

Точка плавления: 133°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,20 (3Н, д, J=7 Гц), 3,3-3,5 (1Н, м), 3,62 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,82 (1Н, т, J=11 Гц), 3,82 (1Н, т, J=11 Гц), 4,4-4,5 (2Н, м), 4,92 (1Н, д, J=14 Гц), 5,06 (1Н, д, J=14 Гц), 5,63 (1Н, с), 6,7-7,0 (2Н, м), 7,2-7,4 (1Н, м), 7,64 (2Н, д, J=8 Гц), 7,71 (1Н, с), 7,84 (2Н, д, J=7 Гц), 7,95 (2Н, д, J=8 Гц), 8,23 (1Н, с), 8,44 (2Н, д, J=7 Гц).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3414, 1684, 1593, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 568 (M⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-42° (с=0,45, СН₃ОН).

Цис-изомер:

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,20 (3Н, д, J=7 Гц), 3,12 (1Н, с), 3,65 (1Н, кв., J=7 Гц), 4,3-4,6 (4Н, м), 4,93 (1Н, д, J=14 Гц), 5,17 (1Н, д, J=14 Гц), 5,72 (1Н, с), 6,7-7,0 (2Н, м), 7,3-7,4 (1Н, м), 7,67 (2Н, д, J=8 Гц), 7,68 (1Н, с), 7,84 (2Н, д, J=7 Гц), 7,96 (2Н, д, J=8 Гц), 8,25 (1Н, с), 8,44 (2Н, д, J=7 Гц).

Масс-спектр m/z (FAB): 568 (M⁺+1).

Пример 18

4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4-нитробензанилид (соединение примера номер 13-1)

Следуя методике примера 3(4), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного 4-нитроанилина (165 мг, 1,2 ммоль), триметилалюминия (1,1 мл, 1,07 М раствор в н-гексане, 1,2 ммоль) и метил 4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензоата (150 мг, 0,30 ммоль), полученного в примере 12(1), и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(4) с получением указанного в заголовке соединения (169 мг, выход 93%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением бледно-желтых пушистых кристаллов.

Точка плавления: 189°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,22 (3Н, д, J=7 Гц), 3,37 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,76 (1Н, т, J=11 Гц), 3,79 (1Н, т, J=11 Гц), 4,42 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,55 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, д, J=1 Гц), 5,05 (1H, д, J=14 Гц), 5,55 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,3-7,4 (1H, м), 7,65 (2Н, д, J=9 Гц), 7,80 (2Н, с), 7,86 (2Н, д, J=9 Гц), 7,90 (2Н, д, J=9 Гц), 8,09 (1H, уш.с), 8,27 (2Н, д, J=9 Гц).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3397, 1681, 1501, 1140.

Масс-спектр m/z (FAB): 612 (M⁺+1).

Элементный анализ:

Вычислено для C₂₉H₂₇F₂N₅O₆S С: 56,95 Н: 4,45 N: 11,45 F: 6,21

Найдено С: 57,24 Н: 4,25 N: 11,32 F: 6,13

Удельное вращение: [α]²⁵_D-62° (с=0,51, СНСl₃).

Пример 19

N-(4-циано-1-нафтил)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензамид (соединение примера номер 38-1)

Следуя методике примера 3(4), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного 4-амино-1-нафталинкарбонитрила (200 мг, 1,2 ммоль), триметилалюминия (1,1 мл, 1,07М раствор в н-гексане, 1,2 ммоль) и метил 4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензоата (150 мг, 0,30 ммоль), полученного в примере 12(1), и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(4), с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, выход 38%) в виде бледно-желтого масла, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 109°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,22 (3Н, д, J=7 Гц), 3,37 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,5-3,6 (1Н, м), 3,78 (1Н, т, J=11 Гц), 3,81 (1Н, т, J=11 Гц), 4,44 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,57 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,06 (1Н, с), 5,06 (1Н, д, J=14 Гц), 5,58 (1Н, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,2-7,5 (1Н, м), 7,70 (2Н, д, J=8 Гц), 7,80 (2Н, с), 7,6-7,8 (2Н, м), 7,9-8,1 (2Н, м), 8,00 (2Н, д, J=8 Гц), 8,33 (1Н, д, J=8 Гц), 8,43 (1Н, д, J=8 Гц), 8,46 (1Н, уш.с).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3409, 2221, 1662, 1528, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 642 (M⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-62° (с=0,58, СНСl₃).

Пример 20

4’-Циано-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-2’,3’,5’,6’-тетрафторбензанилид (соединение примера номер 14-1)

Следуя методике примера 3(4), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного 4-амино-2,3,5,6-тетрафторбензонитрила (227 мг, 1,2 ммоль), триметилалюминия (1,1 мл, 1,07М раствор в н-гексане, 1,2 ммоль) и метил 4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензоата (150 мг, 0,30 ммоль), полученного в примере 12(1), и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(4), с получением указанного в заголовке соединения (84 мг, выход 42%) в виде бесцветного масла, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 182°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.; 1,22 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,5-3,6 (1Н, м), 3,76 (1Н, т, J=11 Гц), 3,79 (1Н, т, J=11 Гц), 4,43 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,56 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, д, J=14 Гц), 5,06 (1H, с), 5,55 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,3-7,4 (1H, м), 7,66 (1H, с), 7,67 (2Н, д, J=8 Гц), 7,80 (2Н,с), 7,94 (2Н, д, J=8 Гц).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3290, 2245, 1684, 1505, 1140.

Масс-спектр m/z (FAB): 664 (M⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-61° (с=0,49, СНСl₃).

Пример 21

3’,4’-Дициано-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 15-1)

Следуя методике примера 3(4), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного 4-аминофталонитрила (170 мг, 1,2 ммоль), триметилалюминия (1,1 мл, 1,07М раствор в н-гексане, 1,2 ммоль) и метил 4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензоата (150 мг, 0,30 ммоль), полученного в примере 12(1), и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(4), с получением указанного в заголовке соединения (129 мг, выход 71%) в виде желтого масла, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением бледно-желтых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 182°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,24 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,76 (1Н, т, J=11 Гц), 3,79 (1Н, т, J=11 Гц), 4,42 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,56 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, д, J=1 Гц), 5,55 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,3-7,5 (1H, м), 7,67 (2Н, д, J=8 Гц), 7,80 (2Н, с), 7,80 (1H, д, J=8 Гц), 7,89 (2Н, д, J=8 Гц), 8,00 (1H, дд, J=8, 2 Гц), 8,14 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=2 Гц).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3341, 2232, 1688, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 617 (M⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-63° (с=0,60, СНСl₃).

Пример 22

4’-Ацетил-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил] бензанилид (соединение примера номер 16-1)

(1) Следуя методике примера 1(1), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного п-аминоацетофенона (309 мг, 2,3 ммоль), триэтиламина (0,48 мл, 3,4 ммоль) и 4-формилбензоилхлорида (500 мг, 3,0 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 1(1), с получением кристаллического остатка, который перекристаллизовывали из смеси тетрагидрофурана и гексана с получением 4’-ацетил-4-формилбензанилида (552 мг, выход 90%) в виде бледно-желтых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 174°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 2,56 (3Н, с), 7,95 (2Н, д, J=8 Гц), 8,00 (2Н, д, J=8 Гц), 8,07 (2Н, д, J=8 Гц), 8,16 (2Н, д, J=8 Гц), 10,13 (1Н, с), 10,77 (1Н, уш.с).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3348, 1703, 1679, 1659, 1529.

Масс-спектр m/z (EI): 267 (M⁺), 133 (100%).

(2) Следуя методике примера 3(3), осуществляли реакцию с использованием 4’-ацетил-4-формилбенэанилида (200 мг, 0,75 ммоль), (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[[1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил]тио]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола (256 мг, 0,71 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (243 мг, 1,3 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(3), с получением транс-изомера указанного в заголовке соединения (280 мг, выход 65%) в виде белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Транс-изомер:

Точка плавления: 171°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,22 (3Н, д, J=7 Гц), 2,61 (3Н, с), 3,3-3,4 (1Н, м), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,77 (1Н, т, J=11 Гц), 3,79 (1Н, т, J=11 Гц), 4,42 (1Н, м), 4,55 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1H, д, J=14 Гц), 5,05 (1Н, с), 5,06 (1H, д, J=14 Гц), 5,55 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,3-7,5 (1H, м), 7,64 (2Н, д, J=8 Гц), 7,77 (2Н, д, J=8 Гц), 7,80 (2Н, с), 7,90 (2Н, д, J=8 Гц), 7,94 (1H, с), 8,00 (2Н, д, J=8 Гц).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3347, 1677, 1527, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 609 (M⁺+1).

Элементный анализ:

Вычислено для C₃₁H₃₀F₂N₄O₅S С: 61,17 Н: 4,97 N: 9,21 F: 6,24

Найдено С: 61,24 Н: 4,93 N: 9,00 F: 6,20

Удельное вращение: [α]²⁵_D-59° (с=0,54, СНСl₃).

Пример 23

4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-гидроксибензанилид (соединение примера номер 27-1)

Следуя методике примера 3(4), осуществляли реакцию с использованием 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)анилина (266 мг, 1,2 ммоль), описанного в J. Org. Chem., 54(1), 51 (1998), триметилалюминия (1,1 мл, 1,07М раствор в н-гексане, 1,2 ммоль) и метил 4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(IH-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензоата (150 мг, 0,30 ммоль), полученного в примере 12(1), и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(4), с получением 4’-(трет-бутилдиметилсилилокси]-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилида (182 мг, выход 88%) в виде бесцветного масла.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,20 (6Н, с), 0,99 (9Н, с), 1,21 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,76 (1H, т, J=11 Гц), 3,78 (1Н, т, J=11 Гц), 4,42 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,54 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1H, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, д, J=1 Гц), 5,53 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 6,85 (2Н, д, J=8 Гц), 7,2-7,4 (1H, м), 7,48 (2Н, д, J=8 Гц), 7,60 (2Н, д, J=8 ГЦ), 7,69 (1H, с), 7,80 (2Н, с), 7,87 (2Н, д, J=8 Гц).

Масс-спектр m/z (FAB): 697 (М⁺+1).

(2) Тетра-н-бутиламмонийфторид (0,40 мл, 1 мол/л тетрагидрофурановый раствор, продукт Tokyokasei Kougyo Kabushiki Kaisha, 0,40 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4’-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилида (186 мг, 0,27 ммоль), полученному в примере 23(1), в тетрагидрофуране (6 мл), охлажденному до 0°С при перемешивании. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 минут. В конце перемешивания к реакционной смеси при 0°C добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Полученную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Кристаллический остаток перекристаллизовывали из смеси тетрагидрофурана и этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (136 мг, выход 87%) в виде белых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 254°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,10 (3Н, д, J=7 Гц), 3,3-3,5 (1Н, м), 3,57 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,76 (1Н, т, J=11 Гц), 3,76 (1Н, т, J=11 Гц), 4,3-4,5 (2Н, м), 4,81 (1Н, д, J=14 Гц), 4,90 (1Н, д, J=14 Гц), 5,66 (1Н, с), 6,01 (1Н, с), 6,74 (2Н, д, J=9 Гц), 6,9-7,0 (1Н, м), 7,1-7,2 (1Н, м), 7,2-7,3 (1Н, м), 7,52 (2Н, д, J=9 Гц), 7,54 (2Н, д, J=9 Гц), 7,67 (1Н, с), 7,94 (2Н, д, J=9 Гц), 8,27 (1Н, с), 9,26 (1Н, уш.с), 10,05 (1Н, уш.с).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3286, 1652, 1513, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 583 (M⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-50° (с=0,20, ТГФ).

Пример 24

4’-Ацетокси-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 17-1)

Уксусный ангидрид (1,5 мл) добавляли по каплям к раствору 4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-4’-гидроксибензанилида (40 мг, 0,07 ммоль), полученному в примере 23(2), в безводном пиридине (3 мл), охлажденному до °С, при перемешивании. Образованная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. В конце перемешивания реакционную смесь вливали при 0°С в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Полученную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, выход 100%) в виде бесцветного масла. Масло перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 127°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,22 (3Н, д, J=7 Гц), 2,31 (3Н, с), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,76 (1Н, т, J=11 Гц), 3,78 (1Н, т, J=11 Гц), 4,42 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,55 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, с), 5,06 (1Н, д, J=14 Гц), 5,54 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,11 (2Н, д, J=8 Гц), 7,3-7,4 (1H, м), 7,62 (2Н, д, J=8 Гц), 7,66 (2Н, д, J=8 Гц), 7,80 (3Н, с), 7,88 (2Н, д, J=8 Гц).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3372, 1670, 1509, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 625 (M⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-63° (с=0,55, СНСl₃).

Пример 25

4’-Циано-2’-фтор-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 18-1)

(1) К раствору коммерчески доступного 3,4-дифторбензонитрила (2,0 г, 14,4 ммоль) в безводном ди(этиленгликоль)диметиловом эфире (10 мл), охлажденному до °С, при перемешивании добавляли по каплям 4-метоксибензиламин (5,6 мл, 43,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 1 часа. В конце перемешивания реакционную смесь вливали при комнатной температуре в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Образованную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К кристаллическому остатку добавляли гексан с получением 3-фтор-4-[(4-метоксибензил)амино]бензонитрила (2,26 г, выход 61%) в виде белых пушистых кристаллов.

Точка плавления: 113°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,81 (3Н, с), 4,34 (2Н, д, J=6 Гц), 4,77 (1Н, уш.с), 6,65 (1Н, т, J=9 Гц), 6,90 (2Н, д, J=9 Гц), 7,2-7,3 (4Н, м).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3376, 2211, 1356, 1248.

Масс-спектр m/z (EI): 256 (M⁺), 121 (100%).

(2) К раствору 3-фтор-4-[(4-метоксибензил)амино]бензонитрила (1,0 г, 3,9 ммоль), полученному в примере 25(1), в безводном дихлорметане (20 мл), охлажденному при перемешивании до 0°С, добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В конце перемешивания реакционную смесь вливали при 0°С в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Образованную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся масло подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-гексан (1:6) с получением 4-амино-3-фторбензонитрила (252 мг, выход 47%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 84°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₂) δ м.д.: 4,23 (2Н, уш.с), 6,76 (1Н, т, J=9 Гц), 7,2-7,3 (2Н, м).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3449, 3353, 2224, 1641.

Масс-спектр m/z (EI): 136 (M⁺, 100%).

(3) Следуя методике примера 3(4), осуществляли реакцию с использованием 4-амино-3-фторбензонитрила (129 мг, 0,95 ммоль), полученного в примере 25(2), триметилалюминия (0,89 мл, 1,07М раствор в н-гексане, 0,95 ммоль) и метил 4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензоата (120 мг, 0,24 ммоль), полученного в примере 12(1), и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(4), с получением указанного в заголовке соединения (134 мг, выход 92%) в виде белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 136°С.

Спектр ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,22 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,76 (1Н, т, J=11 Гц), 3,79 (1H, т, J=11 Гц), 4,42 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,55 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1H, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, с), 5,55 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,3-7,4 (1H, м), 7,45 (1H, д, J=12 Гц), 7,53 (1H, д, J=8 Гц), 7,66 (2Н, д, J=8 Гц), 7,79 (2Н, с), 7,91 (2Н, д, J=8 Гц), 8,22 (1H, уш.д, J=4 Гц), 8,73 (1H, т, J=8 Гц).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3435, 2232, 1686, 1520, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 610 (M⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-61° (с=0,57, СНСl₃).

Пример 26

N-(4-Цианобензил)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензамид и его цис-изомер (соединение примера номер 19-1)

(1) Следуя методике примера 2(1), осуществляли реакцию с использованием 4-цианобензиламина (329 мг, 2,5 ммоль), раскрытого в J. Am. Chem. Soc., 81, 4328 (1959), N,N-диизопропилэтиламина (0,91 мл, 5/2 ммоль), 4-формилбензоилхлорида (350 мг, 2,1 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (каталитическое количество) и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 2(1), с получением N-(4-цианобензил)-4-формилбензамида (308 мг, выход 56%) в виде белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из этилацетата с получением белых пушистых кристаллов.

Точка плавления: 170°С.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 4,74 (2Н, д, J=6 Гц), 6,59 (1Н, уш.с), 7,48 (2Н, д, J=8 Гц), 7,65 (2Н, д, J=8 Гц), 7,95 (2Н, д, J=8 Гц), 7,99 (2Н, д, J=8 Гц), 10,10 (1Н, с).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3319, 2223, 1706, 1642, 1542.

Масс-спектр m/z (El): 264 (М⁺, 133 (100%).

Элементный анализ:

Вычислено для C₁₆H₁₂N₂O₂ С: 72,72 Н: 4,58 N: 10,60

Найдено С: 72,89 Н: 4,83 N: 10,51

(2) Следуя методике примера 1(2), осуществляли реакцию с использованием N-(4-цианобензил)-4-формилбензамида, полученного в примере 26(1) (200 мг, 0,76 ммоль), (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил]тио]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил]-2-бутанола (237 мг, 0,66 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (151 мг, 0,79 ммоль), и реакционную смесь обрабатывали с использованием методики, подобной методике примера 1(2), с получением транс-изомера указанного в заголовке соединения (137 мг, выход 34%) в виде белого твердого вещества и цис-изомера (82 мг, выход 21%) в виде белого твердого вещества. Транс-изомер перекристаллизовывали из смеси тетрагидрофуран-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Транс-изомер:

Точка плавления: 188°С.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,21 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,75 (1Н, т, J=11 Гц), 3,77 (1Н, т, J=11 Гц), 4,40 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,53 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,72 (2Н, д, J=6 Гц), 4,84 (1H, д, J=14 Гц), 5,04 (1H, с), 5,05 (1H, д, J=14 Гц), 5,52 (1H, с), 6,51 (1H, уш.т), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,3-7,5 (1H, м), 7,46 (2Н, д, J=8 Гц), 7,59 (2Н, д, J=8 Гц), 7,65 (2Н, д, J=8 Гц), 7,79 (2Н, с), 7,82 (2Н, д, J=8 Гц).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3302, 2229, 1636, 1541, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 606 (M⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-64° (с=0,50, СНСl₃).

Цис-изомер:

Точка плавления: 171°С.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,22 (3Н, д, J=7 Гц), 3,20 (1H, т, J=2 Гц), 3,43 (1H, кв., J=7 Гц), 4,2-4,5 (4Н, м), 4,71 (2Н, д, J=6 Гц), 4,86 (1H, д, J=14 Гц), 4,95 (1H, с), 5,15 (1H, д, J=14 Гц), 5,64 (1H, с), 6,52 (1H, уш.т, J=6 Гц), 6,6-6,9 (2Н, м), 7,3-7,5 (1H, м), 7,45 (2Н, д, J=8 Гц), 7,62 (2Н, д, J=8 Гц), 7,64 (2Н, д, J=8 Гц), 7,78 (2Н, д, J=8 Гц), 7,79 (1H, с), 7,83 (1Н, с).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3283, 2229, 1634, 1543, 1135.

Масс-спектр m/z (FAB): 606 (М⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-75° (с=0,53, СНСl₃).

Пример 27

4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-N-(2-тиазолил)бензамид и его цис-изомер (соединение примера номер 20-1)

(1) Следуя методике примера 2(1), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного 2-аминотиазола (333 мг, 3,3 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (1,21 мл, 7,0 ммоль), 4-формилбензоилхлорида (468 мг, 2,8 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (каталитическое количество) и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 2(1), с получением 4-формил-N-(2-тиазолил)бензамида (355 мг, выход 55%) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением бледно-желтых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 189°С.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,02 (1H, д, J=4 Гц), 7,14 (1Н, д, J=4 Гц), 8,05 (2Н, д, J=8 Гц), 8,17 (2Н, д, J=8 Гц), 10,15 (1Н, с), 11,92 (1Н, уш.с).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3149, 1691, 1671, 1549.

Масс-спектр m/z (EI); 232 (M⁺, 133 (100%).

(2) Следуя методике примера 1(2), осуществляли реакцию с использованием 4-формил-N-(2-тиазолил) бензамида, полученного в примере 27(1) (200 мг, 0,86 ммоль), (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[[1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил]тио]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-2-бутанола (270 мг, 0,75 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (357 мг, 1,88 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с использованием методики, подобной методике примера 1(2), с получением транс-изомера указанного в заголовке соединения (64 мг, выход 15%) в виде белого масла и цис-изомера (29 мг, выход 7%) в виде бесцветного масла. Транс-изомер перекристаллизовывали из смеси тетрагидрофуран-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Транс-изомер:

Точка плавления: 108°С.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,22 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,77 (1Н, т, J=11 Гц), 3,79 (1Н, т, J=11 Гц), 4,43 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,56 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, с), 5,05 (1H, д, J=14 Гц), 5,56 (1H, с), 6,7-6,8 (3Н, м), 7,01 (1H, д, J=4 Гц), 7,2-7,4 (1H, м), 7,31 (1H, д, J=4 Гц), 7,66 (2Н, д, J=8 Гц), 7,80 (2Н, с), 8,00 (2Н, д, J=8 Гц).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3409, 1672, 1543, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 574 (M⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-30° (с=0,09, МеОН).

Цис-изомер:

Точка плавления: 171°С.

Спектр ЯМР (270 МГц, СDСl₃) δ м.д.: 1,23 (3Н, д, J=7 Гц), 3,22 (1H, т, J=2 Гц), 3,47 (1H, кв., J=7 Гц), 4,2-4,5 (4Н, м), 4,87 (1H, д, J=14 Гц), 4,99 (1H, с), 5,16 (1H, д, J=14 Гц), 5,68 (1H, с), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,00 (1H, д, J=4 Гц), 7,30 (1H, д, J=4 Гц), 7,3-7,5 (1H, м), 7,69 (2Н, д, J=8 Гц), 7,78 (1H, с), 7,80 (1H, с), 8,01 (2Н, д, J=8 Гц).

Масс-спектр m/z (FAB): 574 (M⁺+1).

Пример 28

N-(Бензотиазол-2-ил)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензамид и его цис-изомер (соединение примера номер 39-1)

Следуя методике примера 1(1), раствор 4-формилбензоилхлорида (561 мг, 3,33 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (6 мл) добавляли по каплям к раствору коммерчески доступного 2-аминобензотиазола (416 мг, 2,8 ммоль) и триэтиламина (0,62 мл, 4,4 ммоль) в тетрагидрофуране, охлажденному при перемешивании до 0°С. Образованную смесь перемешивали при 0°С в течение двух часов. В конце перемешивания к реакционной смеси на бане со льдом добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Полученную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Кристаллический остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением бледно-желтых рыхлых кристаллов (346 мг). Следуя методике примера 3(3), осуществляли реакцию с использованием желтых рыхлых кристаллов (300 мг), (2R,3R)-2-(2, 4-дифторфенил)-3-[[1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил]тио]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-2-бутанола (258 мг, 0,72 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (685 мг, 3,6 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с использованием методики, подобной методике примера 3(3), с получением транс-изомера указанного в заголовке соединения (141 мг, выход 31%) в виде бесцветного масла и цис-изомера (63 мг, выход 14%) в виде бесцветного масла. Транс-изомер перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Транс-изомер:

Точка плавления: 107°С.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,22 (3Н, д, J=7 Гц), 3,36 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,76 (1Н, т, J=11 Гц), 3,79 (1Н, т, J=11 Гц), 4,42 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,55 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,85 (1Н, д, J=14 Гц), 5,05 (1H, д, J=14 Гц), 5,06 (1H, с), 5,55 (1H, с), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,2-7,5 (3Н, м), 7,67 (2Н, д, J=8 Гц), 7,73 (1H, д, J=8 Гц), 7,80 (2Н, с), 7,86 (1H, д, J=8 Гц), 8,01 (2Н, д, J=8 Гц), 9,98 (1H, уш.с).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3409, 1678, 1539, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 624 (М⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-64° (с=0,59, СНСl₃).

Цис-изомер:

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,23 (3Н, д, J=7 Гц), 3,23 (1H, т, J=2 Гц), 3,44 (1H, кв., J=7 Гц), 4,2-4,5 (4Н, м), 4,87 (1H, д, J=14 Гц), 4,98 (1H, с), 5,15 (1H, д, J=14 Гц), 5,67 (1H, с), 6,6-6,8 (2Н, м), 7,2-7,5 (3Н, м), 7,70 (2Н, д, J=8 Гц), 7,75 (1Н, д, J=8 Гц), 7,78 (1H, с), 7,80 (1H, с), 7,86 (1H, д, J=8 Гц), 8,01 (2Н, д, J=8 Гц), 9,97 (1H, уш.с).

Масс-спектр m/z (FAB): 624 (М⁺+1).

Пример 29

4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-N-[(1-нафтил)метил]бензамид (соединение примера номер 21-1)

Следуя методике примера 3(4), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного 1-нафтилметиламина (187 мг, 1,2 ммоль), триметилалюминия (1,1 мл, 1,07М раствор в н-гексане, 1,2 ммоль) и метил 4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензоата (150 мг, 0,30 ммоль), полученного в примере 12(1), и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(4), с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением белых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 97°С.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,19 (3Н, д, J=7 Гц), 3,34 (1H, кв., J=7 Гц), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,73 (1Н, т, J=11 Гц), 3,75 (1Н, т, J=11 Гц), 4,38 (1Н, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,51 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,83 (1Н, д, J=14 Гц), 5,02 (1H, с), 5,03 (1H, д, J=14 Гц), 5,10 (2Н, д, J=5 Гц), 5,48 (1H, с), 6,32 (1H, уш.т, J=5 Гц), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,2-7,4 (1H, м), 7,4-7,6 (6Н, м), 7,7-7,8 (4Н, м), 7,8-8,0 (2Н, м), 8,0-8,2 (1H, м).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3328, 1646, 1539, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB); 631 (М⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-61° (с=0,59, СНСl₃).

Пример 30

4’-Карбамоил-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид (соединение примера номер 24-1)

Следуя методике примера 3(4), осуществляли реакцию с использованием коммерчески доступного п-аминобензамида (162 мг, 1,2 ммоль), триметилалюминия (2,2 мл, 1,07М раствор в н-гексане, 2,4 ммоль) и метил 4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензоата (150 мг, 0,30 ммоль), полученного в примере 12 (1), и реакционную смесь обрабатывали способом, подобным способу примера 3(4), с получением указанного в заголовке соединения (66 мг, выход 37%) в виде белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением бледно-оранжевых рыхлых кристаллов.

Точка плавления: 230°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,11 (3Н, д, J=7 Гц), 3,3-3,5 (1Н, м), 3,58 (1Н, кв., J=7 Гц), 3,77 (2Н, т, J=11 Гц), 4,3-4,5 (2Н, м), 4,81 (1Н, д, J=14 Гц), 4,91 (1Н, д, J=14 Гц), 5,67 (1Н, с), 6,02 (1Н, с), 6,9-7,0 (1Н, м), 7,1-7,3 (3Н, м), 7,58 (2Н, д, J=8 Гц), 7,68 (1Н, с), 7,8-7,9 (5Н, м), 8,00 (2Н, д, J=2 Гц), 8,27 (1Н, с), 10,48 (1Н, с).

ИК спектр ν макс (КВr) см^-1: 3386, 1659, 1526, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 610 (М⁺+1).

Удельное вращение: [α]²⁵_D-40° (с=0,18, МеОН).

Пример 1 испытаний

Противогрибковая активность in vitro

Противогрибковые активности испытуемых соединений оценивали в соответствии с их минимальными ингибирующими концентрациями (MIC), которые определяли нижеуказанными методами.

Для Candida albicans и Aspergillus fumigatus использовали жидкую среду: среду RPMI 1640, рН которой доводили до 7,0 (без индикатора) с использованием 0,165М 3-(морфолино)пропансульфоновой кислоты. Для Cryptococcus neoformans использовали дрожжевую азотсодержащую основную среду, рН которой доводили до 7,0 с использованием 0,165 М 3-(морфолино)пропансульфоновой кислоты.

Приготовление грибкового раствора для инокуляции: каждый испытуемый грибковый раствор Candida albicans и Cryptococcus neoformans инкубировали на агаровой среде Sabouraud при 35°С в течение 48 часов. Примерно пять колоний испытуемых грибов, имеющих диаметр 1 мм, суспендировали в физиологическом растворе и прозрачность суспензии доводили до 0,5 градуса по Macfarland. Суспензию, разбавленную в тысячу раз, получали разбавлением образованной суспензии вышеуказанной жидкой средой и использовали для Candida albicans. Суспензию, разбавленную в сто раз, получали разбавлением образованной суспензии вышеуказанной жидкой средой и использовали для Cryptococcus neoformans. Aspergillus fumigatus инкубировали при 35°С на картофельном агаре с декстрозой в течение пяти дней. Споры на агаровой среде собирали с использованием физиологического раствора, содержащего 0,05% Tween 80, и с использованием счетчика кровяных телец, число спор доводили до 2,5 х10⁷/мл. Разбавленную в тысячу раз суспензию приготавливали разбавлением образованной суспензии спор указанной выше жидкой средой и использовали для Aspergillus fumigatus.

Приготовление раствора испытуемого соединения: каждое испытуемое соединение растворяли в 100% диметилсульфоксиде и с использованием 100% диметилсульфоксида осуществляли последовательные двухкратные разбавления каждого соединения. Конечную концентрацию диметилсульфоксида доводили до значения не более 1% разбавлением вышеуказанной каждой жидкой средой соответственно.

Метод оценки: каждое разбавленное испытуемое соединение (100 мкл), грибковый раствор для инокуляции (80 мкл) и голубой раствор Alamar (20 мкл) последовательно добавляли в каждую из лунок микротитровального планшета, имеющего 96 лунок. Образованную смесь инкубировали при 35°С (30°С для Aspergillus fumigatus). Когда светопоглощательная способность контрольного образца культуры микроорганизмов при 570 нм превышала значение, равное 0,6, определяли значения MIC. MIC определяли как самую малую концентрацию соединения, вызывающую, по меньшей мере, 80% ингибирование культуры микроорганизмов (IC₈₀) по сравнению с контрольным образцом, к которому не добавляли испытуемое соединение.

Чем меньше значение MIC испытуемого соединения, тем больше его потенциальная противогрибковая активность.

Результаты сравнения соединений формулы (I) данного изобретения с соединением, полученным в примере 40 (Сравнительное соединение А) описания заявки на патент Японии №Hei-8-333350, показаны ниже в таблице 2.

Пример 1 композиции

Твердая капсула

Компоненты, показанные ниже, помещали в стандартную двухкомпонентную твердую желатиновую капсулу, после чего капсулу промывали и сушили с получением требуемой твердой капсулы.

Пример 2 композиции

Мягкая капсула

Смесь соединения, полученного в примере 1, в усвояемом масле, таком как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло, получали и вводили в желатин с использованием насоса с получением мягкой капсулы, содержащей 100 мг активного ингредиента, которую затем промывали и сушили с получением требуемой мягкой капсулы.

Пример 3 композиции

Таблетка

Указанные ниже компоненты смешивали и с использованием пасты кукурузного крахмала осуществляли мокрую грануляцию смеси. Образованные гранулы сушили и прессовали таблетирующей машиной с получением требуемых таблеток (каждая массой 490 мг).

В случае необходимости таблетка может быть покрыта подходящим энтеросолюбильным покрытием.

Промышленная применимость

Соединения (I), и их фармацевтически приемлемые пролекарства, и их фармацевтически приемлемые соли показывают в настоящем изобретении очень высокую противогрибковую активность. Данные соединения являются пригодными для лечения и профилактики грибковых инфекций.

Формула изобретения

1. Производные триазола амидного типа формулы (I) или их фармакологически приемлемые соли:

где Аr¹ представляет собой фенильную группу или фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями (указанные заместители выбраны из атома галогена и трифторметильной группы);

Аr² представляет собой фениленовую группу, фениленовую группу, замещенную 1 или 2 заместителями (указанные заместители выбраны из атома фтора и атома хлора), нафтиленовую группу или нафтиленовую группу, замещенную 1 или 2 заместителями (указанные заместители выбраны из атома фтора и атома хлора);

Х представляет собой атом серы или метиленовую группу;

R¹ представляет собой атом водорода или C_1-3-алкильную группу;

R² представляет собой атом водорода или C_1-3-алкильную группу;

R³ представляет собой С_6-10-арильную группу, С_6-10-арильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей А, пиридил, тиазолил, бензтиазолил, оксазолил или изоксазолил, С_7-14-аралкильную группу или С_7-14-аралкильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей А;

группа заместителей А включает в себя C_1-6-алкильную группу, С_1-6-алкильную группу, замещенную 1-5 заместителями (указанные заместители выбраны из атома галогена и цианогруппы), С_1-6-алкоксильную группу, С_1-6-алкоксильную группу, замещенную 1-5 заместителями (указанные заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и С_1-6-алкоксильной группы), С_1-6-алканоильную группу, С_1-6-алканоилоксигруппу, атом галогена, гидроксильную группу, аминогруппу, меркаптогруппу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, группу формулы -S(O)_nR⁴ (где R⁴ представляет собой С_1-6-алкильную группу или С_1-6-алкильную группу, замещенную 1-5 заместителями (указанные заместители выбраны из атомов галогена), и n представляет собой 0, 1 или 2).

2. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где Аr¹ представляет собой фенильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями (указанные заместители выбраны из атома фтора, атома хлора и трифторметильной группы).

3. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где Аr¹ представляет собой 2,4-дифторфенильную группу.

4. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где Аr² представляет собой 1,4-фениленовую группу.

5. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где Х представляет собой атом серы.

6. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где Х представляет собой метиленовую группу.

7. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-6, где R¹ представляет собой С_1-3-алкильную группу.

8. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-6, где R¹ представляет собой метильную группу.

9. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-8, где R² представляет собой атом водорода.

10. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-9, где R³ представляет собой С_6-10-арильную группу или С_6-10-арильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей А.

11. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-9, где R³ представляет собой фенильную группу или фенильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей А.

12. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-9, где R³ представляет собой пиридил, тиазолил, бензтиазолил, оксазолил или изоксазолил.

13. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-9, где R³ представляет собой бензильную группу или бензильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы заместителей А.

14. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-13, где группа заместителей А представляет собой группу заместителей А1, которая включает С_1-6-алкильную группу, С_1-6-алкильную группу, замещенную 1-4 заместителями (указанные заместители выбраны из атома галогена и цианогруппы), С_1-6-алкоксильную группу, С_1-6-алкоксильную группу, замещенную 1-5 заместителями (указанные заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы), С_1-6-алканоильную группу, С_1-6-алканоилоксигруппу, атом галогена, гидроксильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу и группу формулы -S(O)_nR⁴ (где R⁴ представляет собой С_1-6-алкильную группу или С_1-6-алкильную группу, замещенную 1-5 заместителями (указанные заместители выбраны из атомов галогена); и n представляет собой 0, 1 или 2).

15. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-13, где группа заместителей А представляет собой группу заместителей А2, которая включает в себя С_1-3-алкильную группу, С_1-4-алкильную группу, замещенную 1-4 заместителями (указанные заместители выбраны из атома фтора, атома хлора и цианогруппы), С_1-3-алкоксильную группу, С_1-4-алкоксильную группу, замещенную 1-5 заместителями (указанные заместители выбраны из атома фтора, атома хлора и гидроксильной группы), С_1-3-алканоильную группу, С_1-3-алканоилоксигруппу, атом галогена, гидроксильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу и группу формулы -S(O)_nR⁴ (где R⁴ представляет собой С_1-3-алкильную группу или С_1-3-алкильную группу, замещенную 1-5 заместителями (указанные заместители выбраны из атомов фтора); и n представляет собой 0, 1 или 2).

16. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-13, где группа заместителей А представляет собой группу заместителей A3, которая включает в себя метильную группу, трифторметильную группу, цианометильную группу, трифторметоксигруппу, тетрафторпропоксигруппу, ацетильную группу, ацетокси группу, атом фтора, атом хлора, атом йода, гидроксильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметилтиогруппу, метансульфонильную группу и трифторметансульфонильную группу.

17. Соединение или его фармакологически приемлемая по любому из пп.1-16, выбранное из группы, включающей

4’-циано-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид,

4’-циано-4-[транс-5-[[(2S,3R)-3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид и

4’-хлор-4-[транс-5[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]бензанилид.

18. Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковым действием, содержащая соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из пп.1-17 и фармакологически приемлемый носитель или разбавитель.

19. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-17, обладающая противогрибковым действием.

20. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-17 в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактики или лечения грибковых инфекций.

21. Способ профилактики или лечения грибковой инфекции, включающий введение теплокровному животному в случае необходимости эффективного количества соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп.1-17.

22. Способ по п.21, где теплокровным животным является человек.