Изобретение касается новых физиологически активных соединений общей формулы (I), его N-оксидов, сложноэфирных производных, а также их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами, в частности способны контролировать взаимодействие VCAM-1 и фибронектина с интегрином VLA-4 (41) и могут быть использованы при лечении воспалительных заболеваний и астмы. В соединении общей формулы (I)

где Х¹ и Х² независимо обозначают CR¹⁰;

R⁴ обозначает атом водорода или С_1-4алкильную группу;

R¹⁰ обозначает водород, С_1-4алкил, С_1-4алкокси, С_1-4алкилтио, С_1-4алкилсульфинил или С_1-4алкилсульфонил;

R¹² обозначает водород, С_1-4алкил или бензил;

R¹³обозначает C_1-6алкил, необязательно замещенный карбокси, C_1-4алкоксиалкокси, -OCH₂CO₂H, -NY¹Y² либо одной или более гидроксигруппами; гетероарил, выбранный из имидазолила, оксазолила, пиридила, тиенила и пиридазинила, каждый из которых необязательно замещен карбокси или C_1-4алкилом; гетероциклоалкил, такой как тетрагидропиранил, или арил, выбранный из фенила и нафтила, каждый из которых может быть замещен карбоксигруппой, -NY⁴Y⁵ либо одной или более C_1-4алкоксигруппой, где Y⁴ и Y⁵ независимо представляют C_1-4алкил; R¹⁵ обозначает -N(R¹²)-C(=O)-R¹³, -N(R¹²)-SO₂-R₁₃ или -NY¹Y², где Y¹ и Y² независимо представляют водород, C_1-4алкил или арилC_1-4алкил, или группа -NY¹Y² может образовывать 5-6-членный циклический амин, который может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из O или NY³ [где Y³ обозначает -C(=O)-OR¹⁴ (где R¹⁴ обозначает C_1-4алкил) или C_1-4алкил]; Ar¹ обозначает незамещенный фенилен. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и способу лечения с использованием соединений настоящего изобретения. 3 н. и 13 з.п. ф-лы.

Данное изобретение касается замещенных анилидов, их получения, фармацевтических композиций, содержащих эти соединения, и их фармацевтического применения в лечении болезненных состояний, модулироваться которые могут ингибированием адгезии клеток.

Клеточная адгезия является процессом, при котором клетки соединяются друг с другом, мигрируют в направлении специфического объекта или локализуются внутри внеклеточного матрикса. Многие из взаимодействий клетка-клетка или клетка-внеклеточный матрикс опосредованы белковыми лигандами (к примеру, фибронектином, витронектином и VCAM-1) и их интегринрецепторами [к примеру, VLA-4 (

₄

₁)]. Последние исследования показали, что эти взаимодействия играют важную роль во многих физиологических (к примеру, эмбриональное развитие и заживление ран) и патологических состояниях (к примеру, инвазия (прорастание) опухолевых клеток и метастазов, воспалительное заболевание, атеросклероз и аутоиммунная болезнь).

Широкий ряд белков служит лигандами интегрин-рецепторов. В основном, распознаваемые интегринами белки делятся на три класса: белки внеклеточного матрикса, белки плазмы и белки клеточной поверхности. Белки внеклеточного матрикса, такие как фибронектин, коллаген, фибриноген, ламинин, тромбоспондин и витронектин связываются рядом интегринов. Многие адгезивные белки также циркулируют в плазме и связываются с активированными клетками крови. Дополнительные компоненты в плазме, являющиеся лигандами для интегринов, включают фибриноген и фактор X. Клеточный связанный комплемент C3bi и некоторые трансмембранные белки, такие как Ig-подобная клеточная адгезионная молекула (ICAM-1,2,3) и васкулярная клеточная адгезионная молекула (VCAM-1), являющиеся членами Ig-надсемейства, также служат лигандами клеточной поверхности для некоторых интегринов.

Интегрины являются гетеродимерными рецепторами клеточной поверхности, включающими две субъединицы, называемые

. Существует, по меньшей мере, двенадцать различных

-субъединиц (

-L,

-м,

-Х,

-Iib,

-V и

-Е) и, по меньшей мере, девять различных

-субъединиц (

9). Семейство интегринов подразделяется на классы по

-субъединицам, которые связаны с одной или более

-субъединицами. Наиболее широко распространены интегрины, принадлежащие к

1-классу, известные также как очень запаздывающие антигены (VLA). Второй класс интегринов составляют лейкоцит-специфические рецепторы, включающие одну из трех

-субъединиц (

-L,

-М или

-Х), комплексно связанных с

2-белком. Цитоадгезины

-II

3 и

-V

3 составляют третий класс интегринов.

Настоящее изобретение преимущественно касается агентов, модулирующих взаимодействие лиганда VCAM-1 с интегрин-рецептором

1 (VLA-4), который экспрессируется на многочисленных кроветворных клетках и устоявшихся линиях клеток, включающих гемопоэтические предшественники, периферические и цитотоксические Т-лимфоциты, В-лимфоциты, моноциты, тимоциты и эозинофилы.

Интегрин

1 опосредует как взаимодействие клетка-клетка, так и клетка-внеклеточный матрикс. Клетки, экспрессирующие

1, связываются с карбокси-терминальными клеточным связывающим доменом белка внеклеточного матрикса, фибронектина, с белком цитокин-активированной эндотелиальной клеточной поверхности, VCAM-1, и друг с другом, что способствует гомотипической агрегации. Экспрессия VCAM-1 эндотелиальными клетками регулируется провоспалительными цитокинами, такими как INF-

, TNF-

и LI-1

Контроль опосредованной

1 адгезии клеток важен при многих физиологических процессах, включающих пролиферацию Т-клеток, локализацию В-клеток на зародышевых центрах и адгезию активированных Т-клеток и эозинофилов к эндотелиальным клеткам. Данные по вовлечению в патологический процесс взаимодействия VLA-4/VCAM-1 при различных заболеваниях, таких как собраны при исследовании роли белка CS-1 (вариабельный участок фибронектина, с которым

1 связывается через последовательность Leu-Asp-Val) и антител, специфических для VLA-4 или VCAM-1 в различных экспериментальных моделях воспаления in vitro и in vivo. К примеру, в экспериментальной модели артрита, вызванного оболочкой стрептококовых клеток на крысах, внутривенное введение CS-1 при стимуляции артрита подавляет как острое, так и хроническое воспаление (S.M.Wahl et al.J.Clin.Invest., 1994, 94, pages 655-662). В сенсибилизированной оксазолоном модели воспаления (контактная аллергическая реакция) на мышах внутривенное введение специфических моноклональных антител к

4 существенно подавляет (50-60% ослабление реакции опухания ушей) эфферентную реакцию (P.L.Chisholm et al. J.Immunol., 1993, 23, pages 682-688).

Авторами найдена новая группа замещенных анилидов, обладающих ценными фармацевтическими свойствами, в частности способностью к регулированию взаимодействия VCAM-1 и фибронектина с интегрином VLA-4 (

1).

Итак, один из аспектов настоящего изобретения направлен на соединения общей формулы А

где R¹ обозначает водород, галоген, гидрокси, низший алкил или низший алкокси;

X¹, X² и X⁶ независимо обозначают N или CR¹⁰ и один из X³, X⁴ и X⁵ обозначает CR¹¹, а другие независимо обозначают N или CR¹⁰,где R¹⁰ обозначает водород, амино, галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил, нитро или трифторметил, a R¹¹ обозначает группу -L¹-Ar¹-L²-Y, в которой

L¹ обозначает -R²-R³-мостик, где R² обозначает линейную или разветвленную C_1-6алкиленовую цепь, линейную или разветвленную С_2-6алкениленовую цепь или линейную или разветвленную С_2-6алкиниленовую цепь, a R³ обозначает непосредственную химическую связь, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен, гетероарилдиил, -C(=Z)-NR⁴-, -NR⁴-C(=Z)-, -Z¹-, -C(=O)-, -C(=NOR⁴)-, -NR⁴-C(=Z)-NR⁴-, -SO₂-NR⁴-, -NR⁴-SО₂-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NR⁴-C(=O)-O- или -O-C(=O)-NR⁴- (где R⁴ обозначает атом водорода или низшую алкильную группу; Z обозначает О или S; Z¹ обозначает О, S(O)_n, или NR⁴и n обозначает нуль или целое число 1 или 2), но за исключением соединений, в которых атом кислорода, азота или серы в R³ непосредственно связан с атомом углерода кратной связи в R³;

Аr¹ обозначает арилен или гетероарилдиил;

L² обозначает

(i) непосредственную химическую связь;

(ii) мостик из алкилена, алкенилена, алкинилена, циклоалкенилена, циклоалкилена, гетероарилдиила, гетероциклоалкилена или арилена, каждый из которых необязательно замещен

(a) кислотной функциональной группой (или соответствующим защищенным производным), R⁵, -ZH, -ZR⁵, -C(=O)-R, -N(R¹²)-C(=O)-R¹³, -N(R¹²)-C(=O)-OR¹³, -N(R¹²)-SO₂-R¹³, -NY¹Y² или -[С(=О)-N(R⁶)-C(R⁴)(R⁷)]p-C(=O)-NY¹Y² или

(b) алкилом, замещенным кислотной функциональной группой (или соответствующим защищенным производным), или -ZH, -ZR⁵, -C(=O)-NY¹Y² или -NY¹Y²;

(iii) -[С(=O)-N(R⁶)-С(R⁴)(R⁷)]_p-мостик;

(iv) -Z²-R⁹-мocтик;

(v) -С(=O)-CH₂-C(=O)-мостик;

(vi) -R⁹-Z²-R⁹-мостик, или

(vii) -С(R⁴)(R⁸)-[С(=O)-N(R⁶)-C(R⁴)(R⁷)]р-мостик,

где R⁵ обозначает алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил;

R⁶ обозначает водород, R⁵ или алкил, замещенный алкокси, циклоалкилом, гидрокси, меркапто, алкилтио или -NY¹Y²;

каждый из R⁷ и R⁸ независимо выбирают из водорода или группы, включающей аминокислотные боковые цепи и соответствующие защищенные производные, кислотной функциональной группы (или соответствующего защищенного производного), R⁵, -ZR⁵, -C(=O)-R⁵ или -С(=O)-NY¹Y², или алкила, замещенного кислотной функциональной группой (или соответствующим защищенным производным), или замещенного R⁵, -ZR⁵, -NY¹Y², -NH-C(=O)-R⁵, -C(=O)-R²-NH₂, -C(=O)-Ar¹-NH₂, -С(=O)-R²-CO₂H или -C(=O)-NY¹Y²;

или R⁶ и R⁷, или R⁶ и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо гетероциклоалкила;

R⁹ обозначает C_1-6алкилен, необязательно замещенный R⁵;

R¹² обозначает водород, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил;

R¹³ обозначает алкил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, или алкил, замещенный арилом, кислотной функциональной группой (или соответствующим защищенным производным), циклоалкилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, -ZH, -ZR⁵, -C(=O)-NY¹Y² или -NY¹Y²;

Y¹ и Y² независимо обозначают водород, алкенил, алкил, алкинил, арил, циклоалкенил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил или алкил, замещенный алкокси, арилом, циано, циклоалкилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, гидрокси, оксо, -NY¹Y² или одной или более группами -СО₂R¹² или -С(=O)-NY¹Y²;

либо группа -NY¹Y² может образовывать 5-7-членный циклический амин, который

(i) необязательно может быть замещен одним или более заместителями, которые выбирают из алкокси, карбоксамидо, карбокси, гидрокси, оксо (или производное ацеталя с 5, 6 или 7-членным циклом), R¹³;

(ii) может также содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из О, S, SО₂ или NY³ [где Y³ обозначает водород, алкил, арил, арилалкил, -C(=O)-R¹⁴, -C(=O)-OR¹⁴ или -SO₂R¹⁴ (где R¹⁴ обозначает алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил) и

(iii) может также быть конденсирован с образованием дополнительных циклов арила, гетероарила, гетероциклоалкила или циклоалкила, что приводит к образованию циклической системы из двух или трех колец;

Z² обозначает О, S(O)n, NR⁴, SONR⁴, C(=O)NR⁴ или С(=O);

р обозначает нуль или целое число от 1 до 4 и

Y обозначает карбокси (или кислотную биоизостеру) или -С(=O)-NY¹Y²],

и соответствующие N-оксиды и их пролекарства; фармацевтически приемлемые соли и сольваты (к примеру, гидраты) таких соединений и их N-оксиды и пролекарства;

исключение составляют соединения: (2-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]ацетиламино}тиазол-4-ил)уксусная кислота, 2-фенилацетиламино-3-{4-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)бензилокси]фенил}пропионовая кислота, 2-фенилацетиламино-3-(4-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]этокси}фенил)пропионовая кислота, 2-бензилсульфониламино-3-{4-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)бензилокси]фенил}пропионовая кислота, (бутан-1-сульфониламино)-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)бензил]бензофуран-6-ил}уксусная кислота, 3-(бензиламинокарбонил)-(4-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]этокси}бензил)пропионовая кислота и 2-бензилоксикарбониламино-3-(5-{3-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]пропил}тиофен-2-ил)пропионовая кислота,

и при условии, что L¹ не может обозначать C_1-6алкилен-С(=O)-NH- или C_1-6алкилен, когда Аr¹ обозначает необязательно замещенный фенилен, Y обозначает -СO₂Н, -SО₃Н, -РO₄Н₂ или тетразол, а L² обозначает

(i) непосредственную химическую связь,

(ii) мостик из алкилена или алкенилена, каждый из которых необязательно замещен

(a) алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом или гетероциклоалкилом или

(b) алкилом, замещенным алкокси, гидрокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, алкилтио, карбокси, алкоксикарбонилом или -С(=O)-NН₂,

(iii) -[С(=O)-N(R⁶)-C(R⁴)(R⁷)]р-мостик, где R⁴ обозначает водород или низший алкил, R⁶ обозначает водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил или алкил, замещенный алкокси, гидрокси или алкилтио, R⁷обозначает водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил или алкил, замещенный алкенилом, алкинилом, алкокси, гидрокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, алкилтио, карбокси, алкоксикарбонилом или карбоксамидом, и р обозначает единицу,

(iv) -Z²-R⁹-мостик, где Z² обозначает О, S, NR⁴, SO₂NR⁴или C(=O)NR⁴ и R⁹ обозначает С_1-4алкилен, необязательно замещенный алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилом, циклоалкенилалкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, гетероциклоалкилом или гетероциклоалкилалкилом, или

(v) -CH₂-Z²-R⁹-мocтик, где Z² обозначает О, NR⁴ или C(=O)NR⁴ и R⁹ обозначает С_1-4алкилен, необязательно замещенный алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилом, циклоалкенилалкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, гетероциклоалкилом или гетероциклоалкилалкилом.

Подразумевается, что в настоящем описании термин "соединения по изобретению" и эквивалентные выражения охватывают соединения общей формулы (I), как она определена выше, и, где контекст это допускает, данное выражение включает пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, к примеру гидраты. Аналогично в отношении промежуточных соединений, не зависимо от того, перечислены они или нет в приложенных пунктах, там, где контекст это допускает, подразумевается, что понятия включают их соли и сольваты. Для ясности отдельные примеры, когда контекст это позволяет, включены в текст, но эти примеры являются чисто иллюстративными и не имеется в виду, что они исключают другие примеры, когда контекст их допускает.

Как использовано выше и в последующем тексте описания изобретения, подразумевается, что, если не указано особо, то приведенные ниже термины имеют следующие значения

"Пациент" включает как человека, так и других млекопитающих.

"Кислотная биоизостера" означает группу, имеющую химические и физические сходства с карбоксигруппой, дающие близкое подобие биологических свойств (смотри Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, page 283, "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, pages 576-579, "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, pages 34-38, "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem., 1995, 343, 105-109, Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"). Примеры приемлемых кислотных биоизостер включают -C(=O)-NHOH, -С(=O)-CH₂OH, -С(=O)-CH₂SH, -С(=O)-NH-CN, сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, гетеро-арилсульфонилкарбамоил, N-метоксикарбамоил, 3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидинил или гетероциклические фенолы, такие как 3-гидроксиизоксазолил и 3-гидрокси-1-метилпиразолил.

"Кислотная функциональная группа" означает группу с кислотным водородом. "Соответствующими защищенными производными" являются производные, в которых кислотный атом водорода замещен на подходящую защитную группу. По подходящим защитным группа см. T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991. Иллюстративные примеры кислотных функциональных групп включают карбоксил (и кислотные биоизостеры), гидрокси, меркапто и имидазол. Иллюстративные примеры защищенных производных включают сложные эфиры карбоксигрупп, простые эфиры гидроксигрупп, простые тиоэфиры меркаптогрупп и N-бензильные производные имидазолов.

"Ацил" означает Н-СО- или алкил-СО- группу, в которой алкильная группа является указанной выше.

"Ациламино" означает ацил-NH-группу, где ацил является указанным выше.

"Алкенил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную двойную связь, эта группа может быть линейной или разветвленной и приблизительно с 2-15 атомами углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы имеют приблизительно от 2 до 12 атомов углерода в цепи, более желательно приблизительно 2-4 атома углерода в цепи. "Разветвленный", как использовано здесь и далее в тексте, означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной цепи, здесь линейной цепи алкенила. "Низший алкенил" означает, что в цепи, которая может быть линейной или разветвленной, около 2-4 атомов углерода. Характерные примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил, циклогексилбутенил и деценил.

"Алкенилен" означает алифатический двухвалентный радикал, происходящий от линейной или разветвленной алкенильной группы, в котором алкенильная группа является указанной выше. Иллюстративные примеры алкенилен-радикалов включают винилен и пропилен.

"Алкокси" означает алкил-O-группу, в которой алкильная группа является указанной выше. Характерные примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси и гептокси.

"Алкоксиалкокси" означает алкил-O-алкил-O-группу, в которой алкильные группы независимо являются указанными выше. Примеры алкоксиалкоксильных групп включают метоксиметокси, метоксиэтокси и тому подобные.

"Алкоксикарбонил" означает алкил-O-СО-группу, в которой алкильная группа является указанной выше. Характерные примеры алкоксикарбонильных групп включают метокси- и этоксикарбонил.

"Алкил" означает, если не оговорено особо, алифатическую углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной, приблизительно с 1-15 атомами углерода в цепи, необязательно замещенной алкокси или одним или более атомами галогена. Заслуживающие особого внимания алкильные группы имеют приблизительно от 1 до 6 атомов углерода.

"Низший алкил" как группа или часть низшей алкокси-, низшей алкилтио-, низшей алкилсульфинил- или низшей алкилсульфонилгруппы означает, если не оговорено особо, алифатическую углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной, приблизительно с 1-4 атомами углерода в цепи. Характерные примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, н-пентил, 3-пентил, гептил, октил, нонил, децил и додецил.

"Алкилен" означает алифатический двухвалентный радикал, происходящий от линейной или разветвленной алкильной группы, в котором алкильная группа является указанной выше. Иллюстративные примеры алкилен-радикалов включают метилен, этилен и триметилен.

"Алкилендиокси" означает -О-алкилен-O-группу, в которой алкилен является указанным выше. Характерные примеры алкилендиоксигрупп включают метилендиокси и этилендиокси.

"Алкилсульфинил" означает алкил-SO-группу, в которой алкильная группа является указанной выше. Предпочтительными алкилсульфинилгруппами являются те, в которых алкильная группа обозначает С_1-4алкил.

"Алкилсульфонил" означает алкил-SО₂-группу, в которой алкильная группа является указанной выше. Предпочтительными алкилсульфонил-группами являются те, в которых алкильная группа обозначает С_1-4алкил.

"Алкилсульфонилкарбамоил" означает алкил-SО₂-NН-С(=O)-группу, в которой алкильная группа является указанной выше. Предпочтительными алкилсульфонилкарбамоилгруппами являются те, в которых алкильная группа обозначает С_1-4алкил.

"Алкилтио" означает алкил-S-группу, в которой алкильная группа является указанной выше. Характерные примеры алкилтиогрупп включают метилтио, этилтио, изопропилтио и гептилтио.

"Алкинил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную тройную связь, которая может быть линейной или разветвленной, приблизительно с 2-15 атомами углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы имеют приблизительно от 2 до 12 атомов углерода в цепи, более желательно приблизительно 2-4 атома углерода в цепи. Характерные примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, н-бутинил, изо-бутинил, 3-метилбут-2-инил и н-пентинил.

"Алкинилен" означает алифатический двухвалентный радикал, происходящий от линейной или разветвленной алкильной группы, в котором алкинильная группа является указанной выше. Иллюстративные примеры алкинилен- радикалов включают этинилен и пропинилен.

Термин "аминокислотные боковые цепи" означает заместитель на углероде, расположенном между амино- и карбоксигруппами в

-аминокислотах. В отношении примеров "соответствующих защищенных производных" аминокислотных боковых цепей, см. T.W.Greene and P.G.M.Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.

"Ароил" означает арил-СО-группу, в которой арильная группа является указанной выше. Характерные примеры групп включают бензоил и 1- и 2-нафтоил.

"Ароиламино" означает ароил-NH-группу, где ароил является указанным выше.

"Арил" как группа или часть группы обозначает

(i) необязательно замещенный моноциклический или полициклический ароматический углеводородный радикал приблизительно с 6-14 атомами углерода, такой как фенил или нафтил,

или (ii) необязательно замещенный частично насыщенный многоядерный ароматический карбоциклический радикал, в котором арил- и циклоалкил- или циклоалкенилгруппа конденсированы вместе, что дает циклическую структуру, такую как кольцо тетрагидронафтила, инденила или инданила. Арильные группы могут быть замещены одним или более заместителями арильных групп, которые могут быть одинаковыми или различными, где понятие "заместитель арильных групп" включает, к примеру, ацил, ациламино, алкокси, алкоксикарбонил, алкилендиокси, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, ароил, ароиламино, арил, арилалкилокси, арилалкилоксикарбонил, арилалкилтио, арилокси, арилоксикарбонил, арилсульфинил, арилсульфонил, арилтио, карбокси, циано, галоген, гетероароил, гетероарил, гетероарилалкилокси, гетероароиламино, гетероарилокси, гидрокси, нитро, трифторметил, Y⁴Y⁵N-, Y⁴Y⁵NCO-, Y⁴Y⁵NSO₂- (где Y⁴ и Y⁵ независимо обозначают водород, алкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил), Y⁴Y⁵N-C_2-6aлкилeн-Z³-, {где Z³ обозначает О, NR⁶ или S(O)_n}, алкилС(=O)-Y⁴N-, алкилSO₂-Y⁴N- или алкил, необязательно замещенный арилом, гетероарилом, гидрокси или Y⁴Y⁵N-. Когда L² содержит необязательно замещенную арильную групу, она, в частности, может быть представлена необязательно замещенным фенилом.

"Арилалкенил" означает арилалкенилгруппу, в которой арил и алкенил являются указанными выше. Предпочтительные арилалкенилы содержат низшую алкенилгруппу. Иллюстративные примеры арилалкенильных групп включают стирил и фенилаллил.

"Арилалкил" означает арилалкилгруппу, в которой арильная и алкильная группы являются указанными выше. Предпочтительные арилалкильные группы содержат С_1-4алкил-радикал. Характерные примеры арилалкильных групп включают бензил, 2-фенетил и нафталинметил.

"Арилалкилокси" означает арилалкил-O-группу, в которой арилалкильные группы являются указанными выше. Характерные примеры арилалкилоксигрупп включают бензилокси и 1- или 2-нафталинметокси.

"Арилалкилоксикарбонил" означает арилалкил-O-СО-группу, в которой арилалкильные группы являются указанными выше. Характерным примером арилалкилоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.

"Арилалкилтио" означает арилалкил-S-группу, в которой арилалкильная группа является указанной выше. Характерным примером арилалкилтиогруппы является бензилтио.

"Арилалкинил" означает арилалкинилгруппу, в которой арил и алкинил являются указанными выше. Характерные примеры арилалкинильных групп включают фенилэтинил и 3-фенилбут-2-инил.

"Арилен" означает необязательно замещенный двухвалентный радикал, происходящий от арильной группы. Иллюстративные примеры ариленгрупп включают необязательно замещенный фенилен, нафтилен и инданилен. Когда Аr¹ обозначает арилен, он, в частности, может обозначать необязательно замещенный фенилен. Пригодные заместители включают один или более "заместителей арильных групп", указанных выше, в частности галоген, метил или метокси.

"Арилокси" означает арил-O-группу, в которой арильная группа является указанной выше. Характерные примеры арилоксигрупп включают необязательно замещенный фенокси или нафтокси.

"Арилоксикарбонил" означает арил-О-С(=O)-группу, в которой арильная группа является указанной выше. Характерные примеры арилоксикарбонильных групп включают феноксикарбонил и нафтоксикарбонил.

"Арилсульфинил" означает арил-SO-группу, в которой арильная группа является указанной выше.

"Арилсульфонил" означает арил-SO₂-группу, в которой арильная группа является указанной выше.

"Арилсульфонилкарбамоил" означает арил-SO₂-NH-C(=O)-группу, в которой арильная группа является указанной выше.

"Арилтио" означает арил-S-группу, в которой арильная группа является указанной выше. Характерные примеры арилтиогрупп включают фенилтио и нафтилтио.

"Азагетероарил" означает ароматический карбоциклический радикал приблизительно с 5-10 членами кольца, в котором один из членов кольца является азотом, а другие члены кольца выбирают из углерода, кислорода, серы или азота. Примеры азагетероарильных групп включают пиридил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, имидазолил и бензимидазолил.

"Циклоалкенил" означает неароматическую систему из моноядерных или полиядерных циклов, содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь и имеющую порядка 3-10 атомов углерода. Характерные примеры моноядерных циклоалкенильных колец включают циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил.

"Циклоалкенилалкил" означает циклоалкенилалкилгруппу, в которой циклоалкенильная и алкильная группы являются указанными выше. Характерные примеры циклоалкенилалкильных групп включают циклопентенилметил, циклогексенилметил или циклогептенилметил.

"Циклоалкенилен" означает двухвалентный радикал, полученный из ненасыщенного моноциклического углеводорода, приблизительно с 3-10 атомами углерода, отщеплением атома водорода от каждого из двух различных атомов углерода в цикле. Иллюстративные примеры циклоалкениленрадикалов включают циклопентенилен и циклогексенилен.

"Циклоалкил" означает насыщенную систему из моноциклических или полициклических колец, приблизительно с 3-10 атомами углерода, необязательно замещенными оксо. Характерные примеры моноядерных циклоалкильных колец включают С_3-8циклоалкильные кольца, такие как циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

"Циклоалкилалкил" означает циклоалкилалкилгруппу, в которой циклоалкильный и алкильный радикалы являются указанными выше. Характерные примеры моноциклических циклоалкильных групп включают циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и циклогептилметил.

"Циклоалкилен" означает двухвалентный радикал, полученный из насыщенного моноциклического углеводорода, приблизительно с 3-10 атомами углерода, отщеплением атома водорода от каждого из двух различных атомов углерода в цикле. Иллюстративные примеры циклоалк(ен)илен-радикалов включают циклопентилен и циклогексилен.

"Галоид" или "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительны фтор или хлор.

"Гетероароил" означает гетероарил-С(=O)-группу, в которой гетероарильная группа является указанной выше. Характерные примеры групп включают пиридилкарбонил.

"Гетероароиламино" означает гетероароил-NH-группу, в которой гетероар(о)илгруппа является указанной выше.

"Гетероарил" как группа или часть группы означает

(i) необязательно замещенный ароматический моноядерный или полиядерный органический радикал приблизительно с 5-10 членами кольца, в котором один или более членов кольца является/являются отличающимся от углерода элементом/элементами, к примеру азотом, кислородом или серой (примеры таких групп включают бензимидазолил-, бензтиазолил-, фурил-, имидазолил-, индолил-, индолизинил-, изоксазолил-, изохинолинил-, изотиазолил-, оксадиазолил-, пиразинил-, пиридазинил-, пиразолил-, пиридил-, пиримидинил-, пирролил-, хиназолинил-, хинолинил-, 1,3,4-тиадиазолил-, тиазолил-, тиенил- и тиазолилгруппы, необязательно замещенные одним или более указанными выше "заместителями арильных групп");

(ii) необязательно замещенный частично насыщенный полиядерный гетерокарбоциклический радикал, в котором гетероарил- и циклоалкил- или циклоалкенилгруппы конденсированы вместе, что приводит к образованию циклической структуры (примеры таких групп включают пиринданилгруппы). Необязательные заместители включают одни или более указанных выше "заместителей арильных групп". Когда L² содержит необязательно замещенную гетероарильную группу, он может, в частности, обозначать необязательно замещенную "азагетероарильную" группу.

"Гетероарилалкенил" означает гетероарилалкенилгруппу, в которой гетероарильный и алкенильный радикалы являются указанными выше. Предпочтительные гетероарилалкенильные группы содержат низший алкенил- радикал. Характерные примеры гетероарилалкенильных групп включают пиридилэтенил и пиридилаллил.

"Гетероарилалкил" означает гетероарилалкилгруппу, в которой гетероарильный и алкильный радикалы являются указанными выше. Предпочтительные гетероарилалкильные группы содержат _1-4алкил-радикал. Характерные примеры гетероарилалкильных групп включают пиридилметил.

"Гетероарилалкилокси" означает гетероарилалкил-O-группу, в которой гетероарилалкильная группа является указанной выше. Характерные примеры гетероарилоксигрупп включают необязательно замещенный пиридилметокси.

"Гетероарилалкинил" означает гетероарилалкинилгруппу, в которой гетероарильная и алкинильная группы являются указанными выше. Характерные примеры гетероарилалкенилгрупп включают пиридилэтинил и 3-пиридилбут-2-инил.

"Гетероарилдиил" означает двухвалентный радикал, полученный из ароматического моноциклического или полициклического органического радикала, приблизительно с 5-10 членами, в котором один или более членов цикла является/являются элементом/элементами, отличными от углерода, к примеру азотом, кислородом или серой, и необязательно замещенный одним или более указанными выше "заместителями арильных групп". Когда Аr¹ обозначает гетероарилдиил-радикал, он может, в частности, представлять собой необязательно замещенный пиридиндиил.

"Гетероарилокси" означает гетероарил-O-группу, в которой гетероарильная группа является указанной выше. Характерные примеры гетероарилоксигрупп включают необязательно замещенный пиридилокси.

"Гетероарилсульфонилкарбамоил" означает гетероарил-SO₂-NH-C(=O)- группу, в которой гетероарильная группа является указанной выше.

"Гетероциклоалкил" означает

(i) циклоалкильную группу приблизительно с 3-7 членами цикла, содержащую один или более гетероатомов, которые выбирают из О, S или NY⁶ (где Y⁶ обозначает водород, алкил, арилалкил и арил);

(ii) необязательно замещенный частично насыщенный многоядерный гетероциклический радикал, в котором арил (или гетероарильный цикл) гетероциклоалкильная группа конденсированы вместе с образованием циклической структуры (примеры таких групп включают хроманил-, дигидробензофуранил-, индолинил- и пиридолинилгруппы.

"Гетероциклоалкилалкил"' означает гетероциклоалкилалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная и алкильная группы являются указанными выше.

"Гетероциклоалкилен" означает двухвалентный радикал, полученный из насыщенного моноциклического углеводорода приблизительно с 5-7 атомами, содержащего один или более гетероатомов, которые выбирают из О, S или NY⁶ (где Y⁶обозначает водород, алкил, арилалкил и арил) и необязательно замещенного оксо, отщеплением атома водорода от каждого из двух различных атомов углерода в цикле, или, когда NY⁶обозначает NH, отщеплением атома водорода от одного атома углерода в цикле и атома водорода от NH, или, когда цикл содержит два NY⁶-гетероатома и NY⁶ обозначает NH, отщеплением атома водорода от обоих атомов азота.

"Y⁴Y⁵N" означает замещенную или незамещенную аминогруппу, где Y⁴ и Y⁵ являются указанными выше. Характерные примеры групп включают амино (H₂N-), метиламино, этилметиламино, диметиламино и диэтиламино.

"Y⁷Y⁸NCO-" означает замещенную или незамещенную карбамоилгруппу, где Y⁴ и Y⁵ являются указанными выше. Характерными примерами групп являются карбамоил (H₂NCO-) и диметилкарбамоил (Me₂NCO-).

"Y⁴Y⁵NSO₂-" означает замещенную или незамещенную сульфамоилгруппу, где Y⁴ и Y⁵ являются указанными выше. Характерными примерами групп являются сульфамоил (Н₂NSO₂-) и диметилсульфамоил (Me₂NSO₂-).

"Пролекарство" означает соединение, превращаемое метаболическими путями (к примеру, гидролизом) in vivo в соединение формулы (А), включая его N-оксиды. К примеру, сложный эфир соединения формулы (I), содержащий гидроксильную группу, может быть превращен гидролизом in vivo в материнскую молекулу. Или же сложный эфир соединения формулы (I), содержащий карбоксильную группу, может быть превращен гидролизом in vivo в материнскую молекулу.

Пригодными сложными эфирами соединений формулы (I), содержащими гидроксигруппу, являются, к примеру, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, силикаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-

-гидроксинафтоаты, гентизаты, изоэтионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинаты.

Особенно полезный класс сложных эфиров соединений формулы (А), содержащих гидроксильную группу, может быть образован из кислотных остатков, которые выбирают из числа описанных Bundgaard etal., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507, и включает замещенные (аминометил)бензоаты, к примеру диалкиламинометилбензоаты, в которых две алкильных группы могут быть соединены вместе и/или могут разрываться атомом кислорода или необязательно замещенным атомом азота, к примеру алкилированным атомом азота, в частности (морфолинометил)бензоаты, к примеру 3- или 4-(морфолинометил)бензоаты и (4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты, к примеру 3- или 4-(4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты.

Когда соединения по изобретению содержат карбоксильную группу или достаточно кислотную биоизостеру, могут быть получены основные аддитивные соли, представляющие просто более удобную для применения форму, на практике же применение солевой формы по своему существу равноценно использованию формы свободной кислоты. Основания, которые могут быть использованы для получения основных аддитивных солей, включают предпочтительно те, которые дают в сочетании со свободной кислотой фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, чьи катионы не токсичны для пациента при фармацевтических дозах солей, с тем чтобы полезные ингибирующие действия, присущие свободному основанию, не были испорчены побочными действиями, связанными с катионами. Фармацевтически приемлемые соли, включающие соли, происходящие от солей щелочных и щелочноземельных металлов и попадающие в объем изобретения включают соли, полученные из следующих оснований: гидрида натрия, гидроокиси натрия, гидроокиси калия, гидроокиси кальция, гидроокиси алюминия, гидроокиси лития, гидроокиси магния, гидроокиси цинка, аммиака, этилендиамина, N-метилглюкамина, лизина, аргинина, орнитина, холина, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, диэтаноламина, прокаина, N-бензилфенетиламина, диэтиламина, пиперазина, трис(гидроксиметил)аминометана, гидроокиси тетраметиламмония и тому подобных.

Некоторые из соединений по данному изобретению являются основными, и такие соединения полезны в форме свободного основания или в форме его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.

Аддитивные соли кислоты являются более удобной для применения формой, а практически, использование солевой формы по своему существу равноценно использованию формы свободного основания. Кислоты, которые могут быть использованы для получения кислотных аддитивных солей, включают преимущественно те, которые дают в комбинации со свободным основанием фармацевтически приемлемые соли, т.е. соли, анионы которых нетоксичны для пациента при фармацевтических дозах солей, с тем, чтобы полезные ингибирующие действия, присущие свободному основанию, не были испорчены побочными действиями, связанными с анионами. Хотя фармацевтически приемлемые соли указанных основных соединений предпочтительны, все кислотные аддитивные соли пригодны в качестве источников для получения свободной основной формы, даже если конкретная соль, сама по себе, требуется только как промежуточный продукт, как, к примеру, когда соль получают только в целях очистки и идентификации или когда ее используют в качестве промежуточного соединения при получении фармацевтически приемлемой соли способом ионного обмена. Фармацевтически приемлемые соли, попадающие в объем изобретения, включают соли, полученные с неорганическими и органическими кислотами, и включают галогенводороды, к примеру хлористоводородные и бромистоводородные соли, сульфаты, фосфаты, нитраты, сульфаматы, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-

Наряду с пригодностью их самих в качестве активных соединений соли соединений по изобретению полезны в целях очистки соединений, к примеру, на основании использования различий в растворимости между солями и материнскими соединениями, побочными продуктами и/или исходными веществами, по методикам, хорошо известным специалистам в соответствующей области.

В отношении вышеуказанной формулы (А) заслуживают внимания и предпочтительны следующие группы.

R¹ может, в частности, обозначать водород, особенно, когда X¹ обозначает C-R¹⁰, где R¹⁰ обозначает низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкилсульфинил или низший алкилсульфонил.

R¹ может также, в частности, обозначать галоген, в особенности фтор и хлор.

R¹ может также, в частности, обозначать низший алкил (к примеру, метил), в особенности, когда Х¹ обозначает N.

R¹ может также, в частности, обозначать низший алкокси (к примеру, метокси), в особенности, когда X¹ обозначает N.

X¹ может, в частности, обозначать CR¹⁰, в особенности, где R¹⁰ обозначает низший алкил или низший алкокси (к примеру, метил или метокси).

X¹ может также, в частности, обозначать N.

X² может, в частности, обозначать CR¹⁰, в особенности, где R¹⁰ обозначает низший алкил (к примеру, метил), низший алкокси (к примеру, метокси), низший алкилтио (к примеру, метилтио), низший алкилсульфинил (к примеру, метилсульфинил) или низший алкилсульфонил (к примеру, метилсульфонил).

X³ может, в частности, обозначать СН.

X³ может также, в частности, обозначать N.

X⁶ может, в частности, обозначать CR¹⁰ и предпочтительно, СН.

Один из X⁴ и X⁵ может, в частности, обозначать CR¹¹, a другой обозначает CR¹⁰, в особенности СН.

Внутри R¹¹ группа L¹ может, в частности, обозначать -R²-R³-мостик, где R² обозначает линейную или разветвленную цепь C_1-6алкилена, в особенности линейную или разветвленную цепь С_1-4алкилена, а R³ обозначает (а) -С(=Z)-NR⁴-, предпочтительно -C-(=O)-NH-, или (b) -Z¹-, предпочтительно -О-.

Внутри R¹¹ группа Аr¹ может, в частности, обозначать (а) необязательно замещенный арилен, такой как необязательно замещенный м- или п-фенилен, предпочтительно необязательно замещенный п-фенилен, или (b) необязательно замещенный гетероарилдиил, такой как необязательно замещенный пиридиндиил, предпочтительно п-пиридиндиил, более желательно пиридин-2,5-диил. Предпочтительные необязательные заместители включают С_1-4алкил, в особенности метил, и C_1-4алкокси, в особенности метокси.

Внутри R¹¹ группа L² может, в частности, обозначать (а) непосредственную химическую связь, (b) необязательно замещенный алкиленовый мостик, в особенности необязательно замещенный этилен, (с) незамещенный алкениленовый мостик, в особенности винилен, или (d) -Z²-R⁹-мостик, такой как -O-CH₂-, -S(O)_n-CH₂-, -S(О)_n-СН₂-СН₂-, или, в особенности, -NH-CH₂-. Предпочтительные необязательные заместители в (b) включают низший алкил (к примеру, метил), арил, гетероарил, -N(R¹²)-С(=O)-R¹³, -N(R¹²)-C(=O)-OR¹³, -N(R¹²)-SO₂-R¹³, -NY¹Y²и -[C(=O)-N(R⁶)-C(R⁴)(R⁷)]p-C(=O)-NY¹Y². L² предпочтительно обозначает группу

где R⁴ обозначает водород или низший алкил (к примеру, метил) и R¹⁵ обозначает низший алкил (к примеру, метил) или где R⁴ обозначает водород и R¹⁵ обозначает арил, гетероарил, -N(R¹²)-C(=O)-R¹³, -N(R¹²)-C(=O)-OR¹³, -N(R¹²)-SО₂-R¹³, -[C(=O)-N(R⁶)-C(R⁴)(R⁷)]p-C(=O)-NY¹Y². L² более предпочтительно обозначает группу

в частности

где К¹⁵ обозначает -N(R¹²)-С(=O)-R¹³, -N(R¹²)-С(=O)-OR¹³, -NT(R¹²)-SO₂-R¹³ или -NY¹Y².

Внутри R¹¹ группа Y может, в частности, обозначать карбокси или кислотную биоизостеру.

Следует учитывать, что настоящее изобретение охватывает все подходящие комбинации упомянутых здесь заслуживающих особого внимания и предпочтительных групп.

Особой группой соединений по изобретению являются соединения формулы (Iа)

где R¹, R², L², X¹, X², X³ и Y являются указанными выше, Аr¹ обозначает арилен и -R²-C(=O) -NH-Ar¹-L²-Y присоединен к кольцу в положение 3 или 4, и их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли, и сольваты (к примеру, гидраты) соединений формулы (Iа) и их пролекарства.

Предпочтительны соединения формулы (Iа), в которой R¹обозначает водород.

Предпочтительны соединения формулы (Iа), в которой R²обозначает линейную или разветвленную C_1-6алкиленовую цепь, в особенности линейную или разветвленную С_1-4алкиленовую цепь, более конкретно метилен.

Предпочтительны соединения формулы (Ia), в которой Аr¹обозначает необязательно замещенный арилен, в частности необязательно замещенный м- или п-фенилен, в особенности необязательно замещенный п-фенилен. Предпочтительные заместители для Аr¹ включают С_1-4алкил и С_1-4алкокси, в частности метил или метокси.

Предпочтительны соединения формулы (Iа), в которой L²обозначает необязательно замещенный алкиленовый мостик, в частности этилен или замещенный этилен. Предпочтительные необязательные заместители включают низший алкил (к примеру, метил), арил, гетероарил, -N(R¹²)-С(=O)-R¹³, -N(R¹²)-C(=O)-OR¹³, -N(R¹²)-SO₂-R¹³, -NY¹Y² или -[С(=O)-N(R⁶)-C(R⁴)(R⁷)]p-C(=O)-NY¹Y². Особенно предпочтительны соединения формулы (Iа), в которой L² обозначает

где R⁴ обозначает водород или низший алкил (к примеру, метил) и R¹⁵ обозначает низший алкил (к примеру, метил), или где R⁴ обозначает водород и R¹⁵ обозначает арил, гетероарил, -N(R¹²)-С(=O)-R¹³, -N (R¹²)-С (=O)-OR¹³, -N(R¹²)-SO₂-R¹³, -NY¹Y² и -[C(=O)-N(R⁶)-C(R⁴) (R⁷) ]p-C(=O)-NY¹Y².

Особенно предпочтительны соединения формулы (Ia), в которой ² обозначает

в особенности

где R¹⁵ обозначает -N(R¹²)-С(=O)-R¹³, -N(R¹²)-С(=O)-OR¹³, -N(R¹²)-SО₂-R¹³ или -NY¹Y².

Предпочтительны соединения формулы (Iа), в которой X¹обозначает CR¹⁰, в частности, где R¹⁰ обозначает низший алкил или низший алкокси (к примеру, метил или метокси).

Также предпочтительны соединения формулы (Iа), в которой X² обозначает CR¹⁰, в частности, где R¹⁰ обозначает низший алкил (к примеру, метил), низший алкокси (к примеру, метокси), низший алкилтио (к примеру, метилтио), низший алкилсульфинил (к примеру, метилсульфинил) или низший алкилсульфонил (к примеру, метилсульфонил).

Предпочтительны также соединения формулы (Iа), в которой X³ обозначает СН.

Предпочтительны также соединения формулы (Iа), в которой Y обозначает карбокси.

Группа -R²-C(=O)-NH-Ar¹-L²-Y предпочтительно может быть присоединена к кольцу в положение 4.

Предпочтительной группой соединений по изобретению являются соединения формулы (Iа), в которой R¹ обозначает водород; R² обозначает линейную или разветвленную цепь C_1-4алкилена (в особенности, метилен), Аr¹ обозначает необязательно замещенный арилен [в особенности, п-фенилен и метил- (или метокси-)замещенный п-фенилен]; L² обозначает мостик из замещенного алкилена [в особенности,

где R¹⁵ обозначает -N(R¹²)-С(=O)-R¹³, -N(R¹²)-С(=O)-OR¹³, -N(R¹²)-SO₂-R¹³ или -NY¹Y²]; X¹ и X² обозначают CR¹⁰ (в особенности, где R¹⁰ обозначает метил, метокси, метилтио, метилсульфинил или метилсульфонил); X³ обозначает СН; Y обозначает карбокси и группа -R²-C(=O)-NH-Ar¹-L²-Y присоединена к кольцу в положение 4, и соответствующие N-оксиды и их пролекарства; фармацевтически приемлемые соли и сольваты (к примеру, гидраты) таких соединений, их N-оксиды и пролекарства.

Предпочтительны также соединения формулы (Iа), в которой R¹⁵ обозначает -N(R¹²)-С(=O)-R¹³, в особенности, где R¹² обозначает водород или низший алкил (к примеру, метил) и R¹³ обозначает низший алкил (к примеру, метил), арил (к примеру, необязательно замещенный фенил), гетероарил (к примеру, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный тиенил, необязательно замещенный изоксазолил, необязательно замещенный пиридазил), гетероциклоалкил (к примеру, тетрагидропиран-4-ил), алкил, замещенный карбокси (к примеру, -СН₂-СН₂-СО₂Н и -CH₂-CH₂-CH₂-CO₂H), алкил, замещенный -NY¹Y² (к примеру, аминометил и морфолин-1-илметил) или алкил, замещенный алкоксиалкокси (к примеру, -СН₂-O-СН₂-СН₂-О-СН₃).

Предпочтительны также соединения формулы (Iа), в которой R¹⁵ обозначает -N(R¹²)-С(=O)-OR¹³, в особенности, где R¹² обозначает водород или низший алкил (к примеру, метил) и R¹³ обозначает низший алкил (к примеру, этил) или алкил, замещенный арилом (к примеру, бензил).

Предпочтительны также соединения формулы (Iа), в которой R¹⁵ обозначает -N(R¹²)-SO₂-R¹³, в особенности, где R¹²обозначает водород или низший алкил (к примеру, метил) и R¹³обозначает низший алкил (к примеру, метил), арил [к примеру, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный нафтил (в особенности, диметиламинонафт-1-ил)]), гетероарил (к примеру, необязательно замещенный пиридил или необязательно замещенный имидазолил).

Предпочтительны также соединения формулы (Iа), в которой R¹⁵ обозначает -NY¹Y², в особенности, где Y¹ и Y² обозначают водород.

Предпочтительны также соединения формулы (Iа), в которой R¹⁵ обозначает -NY¹Y², в особенности, где Y¹ обозначает водород, а Y² обозначает либо низший алкил (к примеру, пропил), либо алкил, замещенный арилом (к примеру, -CH₂-Ph, -СН(СН₃)-Рh или -СН₂-СН₂-Рh).

Особенно предпочтительны те соединения формулы (Iа), в которых R¹⁵ обозначает -NH₂,

Другую особую группу соединений по изобретению составляют соединения формулы (Ib)

где R¹, R², L², X¹, X², X³ и Y являются указанными выше, Ar¹ обозначает гетероарилдиил и -R²-C(=C)-NH-Ar¹-L²-Y присоединен к кольцу в положение 3 или 4, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли, сольваты (к примеру, гидраты) соединений формулы (Ib) и их пролекарства.

Предпочтительны соединения формулы (Ib), в которой R¹обозначает водород.

Предпочтительны соединения формулы (Ib), в которой, R²обозначает линейную или разветвленную С_1-6алкиленовую цепь, в особенности линейную или разветвленную С_1-4алкиленовую цепь, более конкретно метилен.

Предпочтительны также соединения формулы (Ib), в которой Аr¹ обозначает необязательно замещенный гетероарилдиил, в частности необязательно замещенный пиридиндиил, в особенности необязательно замещенный п-пиридиндиил, предпочтительно пиридин-2,5-диил. Предпочтительные заместители включают С_1-4алкил и С_1-4алкокси, в частности метил или метокси.

Предпочтительны соединения формулы (Ib), в которой L²обозначает необязательно замещенный алкиленовый мостик, в частности этилен или замещенный этилен. Предпочтительные необязательные заместители включают низший алкил (к примеру, метил), арил, гетероарил, -N(R¹²)-С(=O)-R¹³, -N(R¹²)-С(=O)-OR¹³, -N(R¹²)-SO₂-R¹³, -NY¹Y² или -[C(=O)-N(R⁶)-C(R⁴)(R⁷)]_р-С(=O)-NY¹Y².

Особенно предпочтительны соединения формулы (Ib), в которой ² обозначает

где R⁴ обозначает водород или низший алкил (к примеру, метил) и R¹⁵ обозначает низший алкил (к примеру, метил) или где R⁴ обозначает водород и R¹⁵ обозначает арил, гетероарил, -N(R¹²)-С(=O)-R¹³, -N(R¹²)-С(=O)-OR¹³, -N(R¹²)-SO₂-R¹³, -NY¹Y² и -[C(=O)-N(R⁶)-C(R⁴)(R⁷)]_p-C(=O)-NY¹Y².

Особенно предпочтительны соединения формулы (Ib), в которой ² обозначает

в особенности

где R¹⁵ обозначает -N(R¹²)-С(=O)-R¹³, -N(R¹²)-С(=O)-OR¹³, -N(R¹²)-SO₂-R¹³ или -NY¹Y².

Предпочтительны соединения формулы (Ib), в которой X¹обозначает CR¹⁰, в частности, где R¹⁰ обозначает низший алкил или низший алкокси (к примеру, метил или метокси).

Также предпочтительны соединения формулы (Ib), в которой X² обозначает CR¹⁰, в частности, где R¹⁰ обозначает низший алкил (к примеру, метил), низший алкокси (к примеру, метокси), низший алкилтио (к примеру, метилтио), низший алкилсульфинил (к примеру, метилсульфинил) или низший алкилсульфонил (к примеру, метилсульфонил).

Предпочтительны также соединения формулы (Ib), в которой X³ обозначает СН.

Предпочтительны также соединения формулы (Ib), в которой Y обозначает карбокси.

Группа -R²-С(=O)-NH-Ar¹-L²-Y предпочтительно может быть присоединена к кольцу в положение 4.

Предпочтительной группой соединений по изобретению являются соединения формулы (Ib), в которой R¹ обозначает водород; R² обозначает линейную или разветвленную цепь С_1-4алкилена (в особенности, метилен), Аr¹ обозначает необязательно замещенный гетероарилдиил (в особенности, пиридин-2,5-диил); L² обозначает мостик из необязательно замещенного алкилена (в особенности, этилена) или

в особенности

где R¹⁵ обозначает метил, арил, гетероарил, -N(R¹²)-C(=O)-R¹³, -N(R¹²)-C(=O)-OR¹³, -N(R¹²)-SO₂-R¹³ или -NY¹Y² и -[C(=O)-N(R⁶)-C(R⁴)(R⁷)]_p-C(=O)-NY¹Y² [в особенности, -N(R¹²)-C(=O)-R¹³, -N(R¹²)-C(=O)-OR¹³, -N(R¹²)-SO₂-R¹³ или -NY¹Y²]; X¹ и X² обозначают CR¹⁰ (в особенности, где R¹⁰обозначает метил, метокси, метилтио, метилсульфинил или метилсульфонил); X³ обозначает СН; Y обозначает карбокси и группа -R²-C(=O)-NH-Ar¹-L²-Y присоединена к кольцу в положение 4, соответствующие N-оксиды и их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и сольваты (к примеру, гидраты) таких соединений и их N-оксиды и пролекарства.

Предпочтительны соединения формулы (Ib), в которой R¹⁵обозначает -N(R¹²)-С(=O)-R¹³, в особенности, где R¹² обозначает водород или низший алкил (к примеру, метил) и R¹³обозначает низший алкил (к примеру, метил), арил (к примеру, необязательно замещенный фенил), гетероарил (к примеру, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный тиенил, необязательно замещенный изоксазолил, необязательно замещенный пиридазил), гетероциклоалкил (к примеру, тетрагидропиран-4-ил), алкил, замещенный карбокси (к примеру, -СН₂-СН₂-СО₂Н и -СН₂-СН₂-СН₂-СO₂Н), алкил, замещенный -NY¹Y²(к примеру, аминометил и морфолин-1-илметил) или алкил, замещенный алкоксиалкокси (к примеру, -СН₃-О-СН₂-СН₂-О-СН₃).

Предпочтительны также соединения формулы (Ib), в которой R¹⁵ обозначает -N(R¹²)-С(=O)-OR¹³, в особенности, где R¹²обозначает водород или низший алкил (к примеру, метил) и R¹³обозначает низший алкил (к примеру, этил) или алкил, замещенный арилом (к примеру, бензил).

Предпочтительны также соединения формулы (Ib), в которой R¹⁵ обозначает -N(R¹²)-SO₂-R¹³, в особенности, где R¹²обозначает водород или низший алкил (к примеру, метил), и R¹³обозначает низший алкил (к примеру, метил), арил [к примеру, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный нафтил (в особенности, диметиламинонафт-1-ил)], гетероарил (к примеру, необязательно замещенный пиридил или необязательно замещенный имидазолил).

Предпочтительны также соединения формулы (Ib), в которой R¹⁵ обозначает -NY¹Y², в особенности, где Y¹ и Y² обозначают водород.

Предпочтительны также соединения формулы (Ib), в которой R¹⁵ обозначает -NY¹Y², в особенности, где Y¹ обозначает водород, а Y² обозначает либо низший алкил (к примеру, пропил), либо алкил, замещенный арилом (к примеру, -CH₂-Ph или -СН₂-СН₂-Рh).

Предпочтительны также соединения формулы (Ib), в которой R¹⁵ обозначает -NY¹Y², в особенности, где Y¹ и Y² оба обозначают алкил, замещенный арилом (к примеру, -CH₂-Ph или -СН(СН₃)-Ph).

Особенно предпочтительны те соединения формулы (Ib), в которых R¹⁵ обозначает -NH₂,

Более конкретно изобретение касается соединений общей формулы (I)

где X¹ и X² независимо обозначают CR¹⁰; R⁴ обозначает атом водорода или С_1-4алкильную группу; R¹⁰ обозначает водород, С_1-4алкил, С_1-4алкокси, С_1-4алкилтио, С_1-4алкилсульфинил или С_1-4алкилсульфонил; R¹² обозначает водород, С_1-4алкил или бензил; R¹³ обозначает необязательно замещенный C_1-6алкилом карбокси, C_1-4алкоксиалкокси, -OCH₂CO₂H, -NY¹Y² либо одной или более гидроксигруппами; гетероарил, выбранный из имидазолила, оксазолила, пиридила, тиенила и пиридазинила, каждый из которых необязательно замещен карбокси или С_1-4алкилом; гетероциклоалкил, такой как тетрагидропиранил, или арил, выбранный из фенила и нафтила, каждый из которых может быть замещен карбоксигруппой, -NY⁴Y⁵ либо одной или более С_1-4алкоксигруппой, где Y⁴ и Y⁵независимо представляют С_1-4алкил; R¹⁵ обозначает -N(R¹²)-C(=O)-R¹³, -N(R¹²)-SO₂-R₁₃ или -MY¹Y², где Y¹ и Y² независимо представляют водород, С_1-4алкил или арилС_1-4алкил, или группа -NY¹Y² может образовывать 5-6-членный циклический амин, который может содержать дополнительный гетероатом выбранный из О или NY³ [где Y³ обозначает -C(=O)-OR¹⁴ (где R¹⁴ обозначает С_1-4алкил) или C_1-4алкил]; Аr¹ обозначает незамещенный фенилен, их N-оксидов, сложноэфирных производных, а также их фармацевтических солей и сольватов.

Заслуживающие особого внимания соединения по изобретению выбирают из группы, включающей следующие соединения:

(5-{4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}пирид-2-ил)-тиоуксусная кислота;

3-(5-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}пирид-2-ил)-пропановая кислота;

3-(5-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}пирид-2-ил)-2-метилпропановая кислота;

3-(6-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}пирид-3-ил)-пропановая кислота;

3-ацетиламино-3-(6-{2-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

3-(3,4-диметоксибензоиламино)-3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

N-[2-карбокси-1-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-этил]-терефталамовая кислота;

3-бензоиламино-3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-3-[(тетрагидропиран-4-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-3-[(пиридазин-3-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-3-[(тиофен-2-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

N-[2-карбокси-1-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-этил]-сукцинамовая кислота;

4-[2-карбокси-1-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-этилкарбамоил]-масляная кислота;

3-(2-аминоацетиламино)-3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропио-новая кислота;

3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-3-(2-морфолин-4-илацетиламино)-пропионовая кислота;

3-[2-(2-метоксиэтокси)-ацетиламино]-3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

3-метансульфониламино-3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-3-(пиридин-3-сульфониламино)-пропионовая кислота;

3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-3-(1-метил-5Н-имидазол-4-сульфониламино)-пропионовая кислота;

3-ацетиламино-3-{6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил}-пропионовая кислота;

3-(3,4-диметокси-бензоиламино)-3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-пропионовая кислота;

N-{2-карбокси-1-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уре-идо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-этил}-терефта-ламовая кислота;

3-бензоиламино-3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-пропионовая кислота;

3-[6-{2-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-3-[(тетрагидро-пиран-4-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-3-[(пиридазин-3-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-3-[(тиофен-2-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

N-{2-карбокси-1-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-этил}-сукцинамовая кислота;

4-{2-карбокси-1-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо) фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-этилкарбамоил}-масляная кислота;

3-(2-аминоацетиламино)-3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]пропионовая кислота;

3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-3-(2-морфолин-4-илацетиламино)-пропионовая кислота;

3-[2-(2-метоксиэтокси)-ацетиламино]-3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-пропионовая кислота;

3-метансульфониламино-3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-пропионовая кислота;

3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-3-(пиридин-3-сульфониламино)-пропионовая кислота;

3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-3-(1-метил-5Н-имидазол-4-сульфониламино)-пропионовая кислота;

3-(ацетилметиламино)-3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

3-[(3,4-диметоксибензоил)-метиламино]-3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

N-[2-карбокси-1-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-этил]-N-метилтерефталамовая кислота;

3-(бензоилметиламино)-3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-3-[метил(тетрагидропиран-4-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-3-[метил(пиридазин-3-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-3-[метил(тиофен-2-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

N-[2-карбокси-1-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил) уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-этил]-N-метилсукцинамовая кислота;

4-{[2-карбокси-1-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-этил]-метилкарбамоил}-масляная кислота;

3-(аминоацетилметиламино)-3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-3-[метил(морфолин-4-илацетил)-амино]-пропионовая кислота;

3-{[(2-метоксиэтокси)-ацетил]-метиламино}-3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

3-(метансульфонилметиламино)-3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-3-[метил(пиридин-3-сульфонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-(6-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-3-[метил(1-метил-5Н-имидазол-4-сульфонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-ацетиламино-3-(6-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

3-(3,4-диметоксибензоиламино)-3-(6-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

N-[2-карбокси-1-(6-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-этил]-терефталамовая кислота;

3-бензоиламино-3-(6-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

3-[(тетрагидропиран-4-карбонил)-амино]-3-(6-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

3-[(пиридазин-3-карбонил)-амино]-3-(6-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

3-[(тиофен-2-карбонил)-амино]-(6-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

N-[2-карбокси-1-(6-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-этил]-сукцинамовая кислота;

4-[2-карбокси-1-(6-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-этилкарбамоил]-масляная кислота;

3-(2-аминоацетиламино)-3-(6-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

3-(2-морфолин-4-илацетиламино)-3-(6-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

3-[2-(2-метоксиэтокси)-ацетиламино]-3-(6-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

3-метансульфониламино-3-(6-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

3-(пиридин-3-сульфониламино)-(6-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-пропионовая кислота;

3-(1-метил-5Н-имидазол-4-сульфониламино)-3-(6-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-3-ил)-3-пропионовая кислота;

3-(ацетилметиламино)-3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-пропионовая кислота;

3-[(3,4-диметоксибензоил)-метиламино]-3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-пропионовая кислота;

N-{2-карбокси-1-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-этил}-N-метилтерефталамовая кислота;

3-(бензоилметиламино)-3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил] пропионовая кислота;

3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-3-[метил(тетрагидропиран-4-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-3-[метил(пиридазин-3-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-3-[метил(тиофен-2-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

N-{2-карбокси-1-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]этил}-N-метил-сукцинамовая кислота;

4-({2-карбокси-1-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-этил}-метилкарбамоил)-масляная кислота;

3-(аминоацетилметиламино)-3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]пропионовая кислота;

3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-3-[метил-(морфолин-4-илацетил)-амино]-пропионовая кислота;

3-{[(2-метоксиэтокси)-ацетил]-метиламино}-3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-пропионовая кислота;

3-(метансульфонилметиламино)-3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-пропионовая кислота;

3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-3-[метил(пиридин-3-сульфонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-[6-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-3-ил]-3-[метил-(1-метил-5Н-имидазол-4-сульфонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-ацетиламино-3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

3-(3,4-диметоксибензоиламино)-3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

N-[2-карбокси-1-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-этил]-терефталамовая кислота;

3-бензоиламино-3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-3-[(тетрагидропиран-4-карбонил)амино]-пропионовая кислота;

3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-3-[(пиридазин-3-карбонил)-амино] пропионовая кислота;

3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-3-[(тиофен-2-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

N-[2-карбокси-1-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-этил]-сукцинамовая кислота;

4-[2-карбокси-1-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-этилкарбамоил]-масляная кислота;

3-(2-аминоацетиламино)-3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-3-(2-морфолин-4-илацетиламино)-пропионовая кислота;

3-[2-(2-метоксиэтокси)-ацетиламино]-3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

3-метансульфониламино-3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-3-(пиридин-3-сульфониламино)-пропионовая кислота;

3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-3-(1-метил-5Н-имидазол-4-сульфониламино)-пропионовая кислота;

3-ацетиламино-3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-пропионовая кислота;

3-(3,4-диметоксибензоиламино)-3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-пропионовая кислота;

N-{2-карбокси-1-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-этил}-терефталамовая кислота;

3-бензоиламино-3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-пропионовая кислота;

3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-3-[(тетрагидропиран-4-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-3-[(пиридазин-3-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-3-[(тиофен-2-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

N-{2-карбокси-1-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-этил}-сукцинамовая кислота;

4-{2-карбокси-1-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-этилкарбамоил}-масляная кислота;

3-(2-аминоацетиламино)-3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-пропионовая кислота;

3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-3-(2-морфолин-4-илацетиламино)-пропионовая кислота;

3-[2-(2-метокси-этокси)-ацетиламино]-3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-пропионовая кислота;

3-метансульфониламино-3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-пропионовая кислота;

3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-3-(пиридин-3-сульфониламино)-пропионовая кислота;

3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-3-(1-метил-5Н-имидазол-4-сульфониламино)-пропионовая кислота;

3-(ацетилметиламино)-3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

3-[(3,4-диметоксибензоил)-метиламино]-3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

N-[2-карбокси-1-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-этил]-N-метилтерефталамовая кислота;

3-(бензоилметиламино)-3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-3-[метил(тетрагидропиран-4-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-3-[метил(пиридазин-3-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-3-[метил(тиофен-2-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

N-[2-карбокси-1-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-этил]-N-метилсукцинамовая кислота;

4-{[2-карбокси-1-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-этил]-метилкарбамоил}масляная кислота;

3-(аминоацетилметиламино)-3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-3-[метил(морфолин-4-илацетил)-амино]-пропионовая кислота;

3-{[(2-метоксиэтокси)-ацетил]-метиламино}-3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

3-(метансульфонилметиламино)-3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

3-(5-(2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-3-[метил(пиридин-3-сульфонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-(5-{2-[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-3-[метил-(1-метил-5Н-имидазол-4-сульфонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-ацетиламино-3-(5-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

3-(3,4-диметоксибензоиламино)-3-(5-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

N-[2-карбокси-1-(5-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-этил]-терефталамовая кислота;

3-(бензоиламино)-3-(5-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

3-[(тетрагидропиран-4-карбонил)-амино]-3-(5-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

3-[(пиридазин-3-карбонил)-амино]-3-(5-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

3-[(тиофен-2-карбонил)-амино]-3-(5-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

N-[2-карбокси-1-(5-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-этил]-сукцинамовая кислота;

4-[2-карбокси-1-(5-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-этилкарбамоил]-масляная кислота;

3-(2-аминоацетиламино)-3-(5-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

3-(2-морфолин-4-илацетиламино)-3-(5-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

3-[2-(2-метоксиэтокси)-ацетиламино]-3-(5-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

3-метансульфониламино-3-(5-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

3-(пиридин-3-сульфониламино)-3-(5-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

3-(1-метил-5Н-имидазол-4-сульфониламино)-3-(5-{2-[4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетиламино}-пиридин-2-ил)-пропионовая кислота;

3-(ацетилметиламино)-3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]пропионовая кислота;

3-[(3,4-диметоксибензоил)-метиламино]-3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-пропионовая кислота;

N-{2-карбокси-1-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-этил}-N-метилтерефталамовая кислота;

3-(бензоилметиламино)-3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-пропионовая кислота;

3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-3-[метил(тетрагидропиран-4-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-3-[метил(пиридазин-3-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-3-[метил(тиофен-2-карбонил)-амино]-пропионовая кислота;

N-{2-карбокси-1-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-этил}-N-метилсукцинамовая кислота;

4-({2-карбокси-1-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-этил}-метилкарбамоил)-масляная кислота;

3-(аминоацетилметиламино)-3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-пропионовая кислота;

3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-3-[метил(морфолин-4-ил-ацетил)-амино]-пропионовая кислота;

3-{[(2-метоксиэтокси)-ацетил]-метиламино}-3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-пропионовая кислота;

3-(метансульфонилметиламино)-3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-пропионовая кислота;

3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-3-[метил(пиридин-3-сульфонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-[5-({[3-метокси-4-(3-(2-метилфенил)уреидо)фенил]-ацетил}-метиламино)-пиридин-2-ил]-3-[метил-(1-метил-5Н-имидазол-4-сульфонил)-амино]-пропионовая кислота;

3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-3-(метансульфониламино)-пропановая кислота;

3-(ацетиламино)-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-(бензоиламино)-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-3-(3-пиридилацетиламино)-пропановая кислота;

3-амино-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-(н-бутиламино)-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-бензиламино-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-3-(2-фенилэтиламино)-пропановая кислота;

3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-3-(морфолин-4-ил)-пропановая кислота;

3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-пропановая кислота;

3-(N-ацетил-N-метиламино)-3-(4-{4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетил-N-метиламино}фенил)-пропионовая кислота;

3-бензилоксикарбониламино-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-фенилсульфониламино-3-(4-(3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-(пиридин-3-карбониламино)-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-(пиридин-3-сульфониламино)-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-(5-диметиламино-1-нафталинсульфониламино)-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-(4-карбоксибутаноиламино)-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-(3-карбоксипропаноиламино)-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-(1-метилимидазол-4-илсульфониламино)-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-(N-ацетилметиламино)-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-(N-метансульфонилметиламино)-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-(морфолин-1-илацетиламино)-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-(ацетиламино)-3-(4-{3-метилтио-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-(ацетиламино)-3-(4-{3-метилсульфинил-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-(ацетиламино)-3-(4-{3-метилсульфонил-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-[2-(2-метоксиэтокси)ацетиламино]-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-[(тетрагидропиран-4-карбонил)амино]-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-[(5-метилизоксазол-3-карбонил)-амино]-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-(ацетиламино)-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-[(4-карбоксибензоил)-амино]-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-[(пиридазин-3-карбонил)-амино]-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-[(3,4-диметоксибензоил)-амино]-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-[(пиридазин-3-карбонил)-амино]-3-(4-{4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-(4-карбокси-3,3-диметилбутаноиламино)-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил) пропановая кислота;

3-(бензоиламино)-3-(4-{4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-(4-карбоксибутаноиламино)-3-(4-{4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-[4-({3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетил}-N-метиламино)-фенил]-бутановая кислота;

3-[(4-карбоксипиридин-3-карбонил)-амино]-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил) пропановая кислота;

3-[2,2-ди(гидроксиметил)пропаноиламино]-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-[2-(карбоксиметилокси)-ацетиламино]-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-[(1-карбоксиметил-пиперидин-4-карбонил)-амино]-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-ацетиламино]-3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-пропановая кислота;

3-(пирролидин-1-ил)-3-[4-({4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетил}-метиламино)-фенил]-пропановая кислота;

3-(N-ацетилметиламино)-3-[4-({4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетил}-метиламино)-фенил]-пропановая кислота;

3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-оксопентановая кислота;

3-(4-{3-метокси-4-[3-(2-метилфенил)уреидо]-фенилацетиламино}фенил)-5-(морфолин-4-ил)-5-оксо-пентановая кислота

и соответствующие N-оксиды и их пролекарства; фармацевтически приемлемые соли и сольваты (к примеру, гидраты) таких соединений и их N-оксиды и пролекарства.

В группу предпочтительных соединений по изобретению входят: