Производные бета-аланина

 

Изобретение относится к производным β-аланина общей формулы I:

в которой Q₁ или Q₃ независимо от друг от друга обозначают СН либо N, при этом они не могут одновременно означать N; R¹ представляет собой Н, А, Ar или Hal, R² обозначает Н или А,

каждый из R⁴ и R⁵ независимо от другого обозначает Н, А или Hal, R⁶ представляет собой Н или А, А обозначает алкил с 1-6 атомами углерода, Ar представляет собой незамещенный арил, Hal обозначает F, Cl, Br или I, n равно 2, 3, 4, 5 либо 6, m равно 1, 2, 3 или 4, а также их физиологически приемлемые соли и сольваты; двум способам их получения и фармацевтическому препарату, обладающему свойствами ингиботора интегринов. 4 н. и 3 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к производным β-аланина формулы

в которой

каждый из Q₁, Q₂,

Q₃ или Q₄ независимо от других обозначает СН или N,

R¹ представляет собой Н, А, Аr, Hal, ОН, ОА, CF₃ либо OCF₃,

R² обозначает Н или А,

каждый из R⁴ и R⁵ независимо от другого представляет собой Н, A, Hal, ОН, ОА, CF₃, OCF₃, CN, NH₂, NHA, NA₂ или NH-C(O)A,

R⁶ обозначает Н, A, -(CH₂)_m-OH, -(СН₂)_m-O-С(O)А либо -(СН₂)_m-Аr,

А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,

Аr обозначает незамещенный или одно-, дву- либо тризамещенный арил,

Hal представляет собой F, Cl, Вr или I.

n равно 2, 3, 4, 5 либо 6,

m равно 1, 2, 3 или 4,

а также из физиологически приемлемым солям и сольватам.

До некоторой степени подобные соединения известны из заявки WO 97/26250 или WO 97/24124.

Целью данного изобретения стало получение новых соединений, которые обладали бы ценными свойствами, в частности, таких, которые можно было бы применять для изготовления лекарств.

Было установлено, что соединения формулы I и их соли наряду с хорошей переносимостью обладают очень ценными фармакологическими свойствами. Прежде всего, они действуют как ингибиторы интегрина, в частности, препятствуя взаимодействию рецепторов интегрина αvβ3 или αvβ5 с лигандами, как например связыванию витронектина с рецептором интегрина αvβ3. Интегрины представляют собой мембраносвязанные, гетеродимерные гликопротеины, состоящие из субъединицы α и более мелкой субъединицы β. Относительные сродство и специфичность к связыванию лигандов определяются комбинацией различных субъединиц α и β. Соединения по данному изобретению наиболее эффективны в случае интегринов αvβ1, αvβ3, αvβ5, αllbβ3, а также αvβ6 и αvβ8, предпочтительно αvβ3 и αvβ5. В частности, были найдены сильные избирательно действующие ингибиторы интегрина αvβ3. Интегрин αvβ3 экспрессируется на целом ряде клеток, напр., на эндотелиальных клетках, клетках гладкой мускулатуры сосудов, к примеру, аорты, клетках, участвующих в деструкции костного матрикса (остеокластах) или опухолевых клетках.

Действие соединений по данному изобретению может, напр., быть продемонстрировано методом, описанным у J.W. Smith и др. в J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271.

Зависимость источника ангиогенеза от взаимодействия между интегринами в стенках сосудов и протеинами внеклеточного матрикса описывается у Р.С. Brooks, R.A. Clark и D.A. Cheresh в Science 1994, 264, 569-571.

Возможность ингибирования этого взаимодействия и, таким образом, инициирования апоптоза (программированной смерти) ангиогенных клеток посредством циклического пептида описана у Р.С. Brooks, A.M. Montgomery, М. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, Т. Нu, G. Klier и D.A. Cheresh в Gell 1994, 79, 1157-1164. В этой работе описаны, напр., антагонисты или антитела к αvβ3, которые, инициируя апоптоз, способствуют сморщиванию опухолей.

Экспериментально доказать способность в том числе и соединений по настоящему изобретению препятствовать прикреплению живых клеток к соответствующим протеинам матрикса и, соответственно этому, прикреплению к последним опухолевых клеток можно с помощью испытания на межклеточную адгезию, которое проводится аналогично методу, описанному у F. Mitjans и др., J. Gell Science 1995, 108, 2825-2838.

Соединения формулы I способны ингибировать связывание металлопротеиназ с интегринами и таким образом препятствовать использованию клетками ферментативной активности протеиназы. Примером этого может служить ингибирование связывания ММП-2-(матрикс-металлопротеиназы-2-) с рецептором витронектина αvβ3 посредством цикло-RGD-пептида, описанное у Р.С. Brooks и др., Cell 1996, 85, 683-693.

Соединения формулы I, блокирующие взаимодействие рецепторов интегринов с лигандами, напр., фибриногена с рецептором фибриногена (гликопротеин IIb/IIIa), как антагонисты препятствуют распространению опухолевых клеток вследствие метастазирования и, таким образом, могут применяться в качестве антиметастатических веществ в ходе операций по удалению опухолей хирургическим путем или при хирургическом вмешательстве с целью воздействия на опухоль. Это соответствует следующим наблюдениям:

Распространение опухолевых клеток локальной опухоли в сосудистой системе происходит вследствие образования микроагрегатов (микротромбов), обусловленного взаимодействием опухолевых клеток с тромбоцитами. В микроагрегате опухолевые клетки экранируются и становятся нераспознаваемыми для клеток иммунной системы. Микроагрегаты могут закрепляться на стенках сосудов, таким образом облегчая дальнейшее проникновение опухолевых клеток в ткань. Поскольку в образовании микротромбов, происходящем в результате связывания лигандов с соответствующими рецепторами интегринов, напр., αvβ3 или αllbβ3, участвуют активированные тромбоциты, соответствующие антагонисты можно рассматривать как ингибиторы метастаза.

Соединения формулы I можно применять как действующие вещества, входящие в состав лекарств, в медицине человека и ветеринарии, в частности, для профилактики и/или терапии заболеваний сосудистой системы, тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, апоплексии, стенокардии, опухолевых заболеваний, таких как развитие или метастазирование опухоли, остеолитических болезней, таких как остеопороз, патологически ангиогенных заболеваний, таких как напр. воспаления, офтальмологических болезней, диабетической ретинопатии, дистрофии желтого пятна, миопии, глазного гистоплазмоза, ревматоидного артрита, остеоартрита, неоваскулярной глаукомы, язвенного колита, регионарного илеита, атеросклероза, псориаза, рестеноза после ангиопластики, множественного склероза, вирусной инфекции, бактериальной инфекции, грибковой инфекции, при острой почечной недостаточности и для ускорения процесса заживлении ран.

Соединения формулы I можно применять в качестве антимикробных веществ в ходе операций с использованием биоматериалов, имплантатов, катетеров или искусственных водителей ритма сердца.

При этом они действуют как антисептики. Антимикробную активность можно продемонстрировать с помощью метода, описанного у Р. Valentin-Weigund и др. в Infection and Immunity, 1988, 2851-2855.

Некоторые соединения формулы I являются, в частности, избирательно действующими ингибиторами рецепторов интегринов αvβ3 и αvβ6.

Некоторые соединения формулы I представляют собой, в частности, избирательно действующие ингибиторы рецепторов интегринов αvβ5 и αvβ6.

Некоторые соединения формулы I являются, в частности, избирательно действующими ингибиторами рецепторов интегринов αvβ3, αvβ5 и αvβ6.

Действие такого соединения на рецептор интегрина αvβ5 и, таким образом, его активность в качестве ингибитора можно продемонстрировать, напр., методом, описанным у J.W. Smith и др. в J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271.

Действие подобного соединения на рецептор интегрина αvβ5 и, таким образом, его активность в качестве ингибитора можно продемонстрировать, напр., с помощью метода, описанного у J.W. Smith и др. в J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271.

Эти некоторые соединения особо пригодны для терапии или устранения патологических процессов, связанных с действием интегринов αvβ3 и/или αvβ5 и αvβ6. В качестве примеров ангиогенных патологий можно привести кожные заболевания, такие, как псориаз, буллезная пузырчатка, дерматит и эритема, а также фиброз легких, кистозный фиброз, эндометриоз, цирроз печени или периодонтит. На эти патологии можно воздействовать посредством ингибиторов αvβ3 и/или αvβ5. В частности, на карциному, а также вышеупомянутые кожные заболевания и фиброз легких и, кроме того, патологии эпителиальных клеток воздействуют посредством ингибиторов αvβ6 (Литература: Healy D.L. и др., Hum. Reprod. Update 1998, 4(5), 736-40; Creamer D. и др., Br. J.Dermatol. 1997, 137, 851-5; Norrby K., APMIS. 1997, 105, 417-37; Creamer D. и др., Br. J. Dermatol. 1997, 136, 859-65; Polverini P.J. Crit. Rev. Oral. Biol. Med. 1995, 6, 230-47; Brown L.F. и др., J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744-9; Hoyt D.G. и др., Am. J. Physiol. 1997, 273, L612-7; Pilewski J.M. и др., там же 1997, 273, L256-63 или Goldman M. и др., Gene. Ther. 1996, 3, 811-8).

Предпочтительной областью применения этих некоторых соединений является терапия рака.

Методы, используемые в терапии рака, как правило, направлены на устранение какого-то участка, сегмента в зоне развития солидной опухоли. Сегменты, среди прочего, представляют собой зону развития опухоли как таковую или вросшие в опухоль кровеносные сосуды, через которые опухоль получает все необходимое для ее роста. Как только опухоль перестает получать питание, транскрипционные активаторы, чаще всего посредством гипоксических или гипогликемических промоторов, инициируют производство и секрецию полипептидных стимуляторов роста. Последние активируют рост кровеносных сосудов. Для деления эндотелиальных клеток кровеносных сосудов необходимы антиапоптические сигналы, посылаемые рецепторами семейства интегринов, находящимися на поверхности клеток. В частности, за эти сигналы отвечают рецепторы интегринов αvβ3 и αvβ5 (литература: Р.С. Brooks, Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 2423-2429; P.C. Brooks и др., Gell. 1994, 79, 1157-1164).

Ингибирование этих рецепторов интегринов αvβ3 и/или αvβ5, в частности, αvβ3, индуцирует апоптоз активированных эндотелиальных клеток вросшего в опухоль кровеносного сосуда, в то время как его неиспользуемое опухолью нормальное ложе остается невредимым. Опухоль лишается источника питания, в результате чего ее развитие приостанавливается. Сама по себе опухоль, т.е. перерожденные раковые клетки, при этом,однако, не подвергаются никакому воздействию, таким образом, после прекращения терапии вновь может начаться рост опухоли.

Рецепторы интегринов на поверхности опухолевых клеток существенно отличаются от таковых, экспрессируемых на нормальной ткани. Например, на многих карциномах обнаружена высокая экспрессия de-novo редкого интегрина αvβ6, тогда как αvβ3 является характерным признаком прогрессирующей злокачественной меланомы. Далее известно, что αvβ6 принимает участие в механизмах собственно развития опухолей и поражения здоровой ткани перерожденными клетками, т.е. метастазирования.

Комбинированная терапия, в одно и то же время направленная на ангиогенез опухолевой ткани и устранение последней как таковой, до настоящего времени описывалась исключительно как применение ингибиторов интегрина αvβ3 в комбинации с цитотоксическими веществами (химиотерапия) или облучение (лучевая терапия).

Неожиданно было установлено, что, применяя избирательно действующие ингибиторы интегринов αvβ3 и αvβ6, можно изготовить лекарство для проведения подобной комбинированной терапии. При этом наблюдается синергический эффект. Благодаря высокой избирательности ингибирования рецепторов интегринов αvβ3 и αvβ6, ингибирования других интегринов, например, α5β1 или αIIbβ3, выполняющих важнейшие функции, напр., в нормальной ткани, опасаться не стоит.

Далее было обнаружено, что применяя избирательно действующие ингибиторы интегринов αvβ5 и αvβ6, аналогично тому, как если бы использовать комбинированное применение избирательно действующих ингибиторов интегринов αvβ3,αvβ5 и αvβ6, также можно изготовить лекарство для проведения подобной комбинированной терапии. В данном случае также может наблюдаться синергический эффект.

Соединения формулы I имеют по меньшей мере один хиральный центр и благодаря этому могут принимать ряд стереоизомерных форм. Все эти формы (напр., D- и L-формы) и их смеси (напр., DL-формы) включены в данную формулу.

По п.1 формулы изобретения к соединениям по настоящему изобретению также относятся так называемые пролекарственный производные, т.е. модифицированные алкильными или ацильными группами, сахарами либо олигопептидами соединения формулы I, быстро расщепляющиеся в организме на активные соединения по данному изобретению.

Далее, свободные амино- или гидроксильные группы как заместители соединений формулы I могут быть снабжены соответствующими защитными группами.

Под сольватами соединений формулы I подразумеваются аддукты молекул инертного растворителя к соединениям формулы I, образующиеся благодаря их взаимному притяжению. Сольватами являются, например, моно- или дигидраты либо аддитивные соединения со спиртами, как напр. с метанолом или этанолом.

Объектами данного изобретения являются соединения формулы I и их соли и сольваты по п.1 формулы изобретения, а также способ получения соединений формулы I, их солей и сольватов, отличающийся тем, что

(а) соединение формулы II

в которой Q₁, Q₂, Q₃, Q₄, R¹ и n имеют значения, приведенные в

п.1 формулы изобретения,

вводят в реакцию с соединением формулы III

в которой R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные в п.1

формулы изобретения,

и, при необходимости, переводят радикал R⁶ ≠ Н в радикал R⁶ =

Н, или

(б) соединение формулы IV

в которой Q₁, Q₂, Q₃, Q₄, R¹, R² и n имеют значения, приведенные

в п.1 формулы изобретения,

вводят в реакцию с соединением формулы V

в которой R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные в п.1

формулы изобретения,

и, при необходимости, переводят радикал R⁶ ≠ Н в радикал R⁶ =Н,

или

(в) в соединении формулы I один или несколько радикалов R¹, R², R³, R⁴ и/или R⁵ переводят в один или несколько радикалов R¹, R², R³, R⁴ и/или R⁵ путем, например

i) алкилирования гидроксильной группы,

ii) гидролиза эфирной группы до карбоксильной группы,

iii) этерификации карбоксильной группы,

iv) алкилирования аминогруппы или

v) ацилирования аминогруппы,

и/или

основное или кислотное соединение формулы I методом обработки кислотой либо основанием переводят в одну (один) из его солей или сольватов.

В приведенных выше формулах А обозначает алкил, является линейным или разветвленным и имеет 1-6, предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. В предпочтительном варианте А представляет собой метил, далее этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, втор.-бутил или трет.-бутил, а также пентил, 1-, 2- либо 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- либо 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- либо 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил.

Особо предпочтительным значением А является метил, этил, изопропил, n-пропил, n-бутил или трет.-бутил.

Аr обозначает незамещенный или одно-, дву- либо тризамещенный А, СF₃, ОН, ОА, OCF₃, CN, NO₂ или Hal арил, представляющий собой фенил, нафтил, антрил либо бифенилил. В предпочтительном варианте Аr обозначает незамещенный или одно-, дву- либо тризамещенный А, СF₃, ОН, ОА, OCF₃, CN, NO₂ или Hal фенил либо нафтил.

Таким образом, Аr предпочтительно представляет собой фенил, о-, m- или р-метилфенил, о-, m- либо р-этилфенил, о-, m- или р-пропилфенил, о-, m- либо р-изопропилфенил, о-, m- или р-трет.-бутилфенил, о-, m- либо р-гидроксифенил, о-, m- или р-метоксифенил, о-, m- либо р-этоксифенил, о-, m-, р-трифторметилфенил, о-, m- или р-фторфенил, о-, m- либо р-хлорфенил, о-, m- или р-бромфенил, далее предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-диметилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дигидроксифенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-дибромфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметоксифенил либо 3-хлор-4-фторфенил, 4-фтор-2-гидроксифенил, нафталин-1-ил, нафталин-2-ил или 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-метилнафталин-1-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-этилнафталин-1-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-хлорнафталин-1-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фторнафталин-1-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-бромнафталин-1-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-гидроксинафталин-1-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-метилнафталин-2-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-этилнафталин-2-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-хлорнафталин-2-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фторнафталин-2-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-бромнафталин-2-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-гидроксинафталин-2-ил.

Наиболее предпочтительно Аr обозначает фенил, о-, m- или р-фторфенил, m- либо р-хлорфенил, р-метилфенил, р-трифторметилфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-фтор-2-гидроксифенил, нафталин-1-ил или нафталин-2-ил.

B -(CH₂)_m-Ar Аr имеет одно из приведенных выше предпочтительных значений, причем переменная m может быть равна 1 или 2. Особо предпочтительным значением -(CH₂)_m-Ar является бензил.

В -(СН₂)_m-ОН m может быть равной 1, 2, 3 или 4. В предпочтительном варианте -(СН₂)_m-ОН обозначает гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил или гидроксибутил, наиболее предпочтительно гидроксиэтил.

В -(СН₂)_m-O-С(O)А А принимает одно из приведенных выше предпочтительных значений, причем m может быть равной 1 или 2. В особо предпочтительном варианте А обозначает трет.-бутил, и m равно 1.

Hal предпочтительно представляет собой F, Cl либо бром.

n равно 2, 3, 4, 5 или 6, особо предпочтительно 3, 4 либо 5.

в предпочтительном варианте обозначает 3-(трифторметокси)- или 4-(трифторметокси)фенил.

предпочтительно представляет собой бифенил-4-ил, 4’-фторбифенил-4-ил, 4’-фторбифенил-3-ил, 3’-фторбифенил-4-ил, 2’-фторбифенил-4-ил, 4’-хлорбифенил-4-ил, 3’-хлорбифенил-4-ил, 4’-метилбифенил-4-ил, 4’-(трифторметил)бифенил-4-ил, 3’-хлор-4’-фторбифенил-4-ил, 4’-фтор-2-гидроксибифенил-4-ил, 4’-фтор-2’-гидроксибифенил-4-ил, 4’-фтор-2’-гидроксибифенил-3-ил, 4-(нафталин-1 -ил)фенил, 4-(нафталин-2-ил)фенил или 4-(нафталин-1-ил)-3-гидроксифенил.

в предпочтительном варианте обозначает 2-, 3- или 4-нитрофенил, 4-метил-3-нитрофенил, 4-хлор-3-нитрофенил, 3-нитро-2-гидроксифенил или 3-бром-6-гидрокси-5-нитрофенил.

Каждый из Q₁, Q₂, Q₃ либо Q₄ независимо от других обозначает СН или N. Q₁ предпочтительно представляет собой СН либо N, Q₂ в предпочтительном варианте обозначает СН, что также является предпочтительным значением для Q₃ и Q₄. Наиболее предпочтительно Q₁, Q₂, Q₃ и Q₄ представляют собой СН.

R¹ обозначает Н, A, Ar, Hal, ОН, ОА, CF₃ или ОСF₃, причем А, Аr либо Hal принимает вышеприведенные предпочтительные или особо предпочтительные значения. R¹ предпочтительно представляет собой Н либо А. Замещенный R¹ в предпочтительном варианте находится в 4- или 6-положении. Особо предпочтительно 4-положение кольца.

R² предпочтительно обозначает Н или А, в особо предпочтительном варианте Н.

R³ представляет собой

где R⁴ и R⁵ независимо друг от друга обозначают Н, A, Hal, ОН, ОА, СF₃, ОСF₃, CN, NH₂, NHA, NA₂ или NH-C(O)A, и Аr принимает одно из приведенных выше значений.

Особо предпочтительным значением R⁴ является Н, А, ОН или Hal.

R⁵ в особо предпочтительном варианте обозначает Н либо ОН.

Особо предпочтительным значением R⁴ и R⁵ в

является Н.

В особо предпочтительном варианте R⁴ в

обозначает Н или ОН, и Аr представляет собой незамещенный либо одно- или двузамещенный Hal, А либо СF₃ фенил или нафтил.

Особо предпочтительным значением R⁴ в

является Н, А или Hal, и R⁵ в особо предпочтительном варианте обозначает Н либо ОН.

R³ предпочтительно представляет собой 2-, 3- или 4-трифторметоксифенил, 2-, 3- либо 4-нитрофенил, бифенил-3-ил, бифенил-4-ил, 3-метил-, 4-метил-, 5-метил- или 6-метил-2-(трифторметокси)фенил, 3-этил-, 4-этил-, 5-этил- либо 6-этил-2-(трифторметокси)фенил, 2-метил-, 4-метил-, 5-метил- или 6-метил-3-(трифторметокси)фенил, 2-этил-, 4-этил-, 5-этил- либо 6-этил-3-(трифторметокси)фенил, 2-метил-, 3-метил-, 5-метил- или 6-метил-4-(трифторметокси)фенил, 2-этил-, 3-этил-, 5-этил- либо 6-этил-4-(трифторметокси)фенил, 3-метил-, 4-метил-, 5-метил- или 6-метил-2-нитрофенил, 3-этил-, 4-этил-, 5-этил- либо 6-этил-2-нитрофенил, 2-метил-, 4-метил-, 5-метил- или 6-метил-3-нитрофенил, 2-этил-, 4-этил-, 5-этил- либо 6-этил-3-нитрофенил, 2-метил-, 3-метил-, 5-метил- или 6-метил-4-нитрофенил, 2-этил-, 3-этил-, 5-этил- либо 6-этил-4-нитрофенил, 3-хлор-, 4-хлор-, 5-хлор- или 6-хлор-2-нитрофенил, 2-хлор-, 4-хлор-, 5-хлор- либо 6-хлор-3-нитрофенил, 2-хлор-, 3-хлор-, 5-хлор- или 6-хлор-4-нитрофенил, 3-нитро-2-гидроксифенил, 3-бром-6-гидрокси-5-нитрофенил, 4’-фторбифенил-4-ил, 4’-фторбифенил-3-ил, 3’-фторбифенил-4-ил, 2’-фторбифенил-4-ил, 4’-хлорбифенил-4-ил, 3’-хлорбифенил-4-ил, 4’-метилбифенил-4-ил, 4’-(трифторметил)бифенил-4-ил, 3’-хлор-4’-фторбифенил-4-ил, 4’-фтор-2-гидроксибифенил-4-ил, 4’-фтор-2’-гидроксибифенил-4-ил, 4’-фтор-2’-гидроксибифенил-3-ил, 4-(нафталин-1-ил)фенил, 4-(нафталин-2-ил)фенил или 4-(нафталин-1 -ил)-3-гидроксифенил.

Особо предпочтительными значениями R³ являются 4-(трифторметокси)фенил, 3-(трифторметокси)фенил, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, бифенил-4-ил, 4-метил-3-нитрофенил, 4-фтор-2-гидроксифенил или 4-хлор-3-нитрофенил, 4’-фторбифенил-4-ил, 4’-фторбифенил-3-ил, 3’-фторбифенил-4-ил, 2’-фторбифенил-4-ил, 4’-хлорбифенил-4-ил, 3’-хлорбифенил-4-ил, 4’-метилбифенил-4-ил, 4’-(трифторметил)бифенил-4-ил, 3’-хлор-4’-фторбифенил-4-ил, 4’-фтор-2-гидроксибифенил-4-ил, 4’-фтор-2’-гидроксибифенил-4-ил, 4’-фтор-2’-гидроксибифенил-3-ил, 4-(нафталин-1-ил)фенил, 4-(нафталин-2-ил)фенил или 4-(нафталин-1-ил)-3-гидроксифенил либо 3-бром-6-гидрокси-5-нитрофенил.

R⁶ обозначает Н, А, -(СН₂)_m-ОН, -(СН₂)_m-O-С(O)А или -(СН₂)_m-Аr, где А, -(СН₂)_m-ОН, -(СН₂)_m-O-С(O)А и -(СН₂)_m-Аr принимают одно из вышеприведенных предпочтительных или особо предпочтительных значений.

Соединения формулы I, в которых R⁶ предпочтительно обозначает А, -(СН₂)_m-ОН, -(СН₂)_m-O-С(O)А или -(СН₂)_m-Аr, а также их сольваты, представляют собой так называемые пролекарства, т.е. не проявляют активности в ходе экспериментов in vitro, маскируя биологически активную карбоксильную группу. Однако в организме в процессе метаболизма пролекарства принимают биологически активную форму. Соответствующая свободная кислота, которая отвечает соединению формулы I с R⁶ = Н, а включая ее соли и сольваты, проявляет активность in vitro.

Соответственно этому, объектом настоящего изобретения являются, в частности, соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из упомянутых радикалов принимает одно из приведенных выше предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений можно выразить нижеследующими субформулами la-lk, соответствующими формуле I (радикалы, для которых не приводится подробного определения, имеют значения, указанные для формулы I), где

В 1a

B lb

B lc

В Id Q₁, Q₂, Q₃ и Q₄ формулы I представляют собой СН.

В le Q₁ обозначает N, и Q₂, Q₃ и Q₄ формулы I представляют собой СН.

В 1f R¹ обозначает Н или А и

R³ обозначает или

В 1g R¹ представляет собой Н или А,

R³ обозначает или

и

Q₁ представляет собой N, и Q₂, Q₃ и Q₄ обозначают СН.

В 1h R¹ представляет собой Н или А,

Q₁, Q₂, Q₃ и Q₄ обозначают СН, и

R³ обозначает или

В 4i R¹ представляет собой Н или А, и

R³ обозначает или

В 1k R¹ представляет собой Н или А, и

R³ обозначает или

Особо предпочтительными соединениями формулы la являются

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4- трифторметоксифенил)пропионовая кислота,

3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовая кислота,

3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовая кислота или

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовая кислота,

а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Особо предпочтительными соединениями формулы 1b являются

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(2-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(2-нитрофенил)пропионовая кислота,

3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(2-нитрофенил)пропионовая кислота,

3-(2-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(6-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

сложный метиловый эфир 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой

кислоты,

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(6-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиримидин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовая кислота или

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиримидин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Особо предпочтительными соединениями формулы 1с являются

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота,

3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота,

3-{2-[5-(пиримидин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота,

3-{2-[4-(пиримидин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота,

3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота или

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота,

а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Особо предпочтительными соединениями формулы 1d являются

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовая кислота,

3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовая кислота,

3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовая кислота,

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовая кислота,

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(2-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(2-нитрофенил)пропионовая кислота,

3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(2-нитрофенил)пропионовая кислота,

3-(2-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(6-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

сложный метиловый эфир 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(6-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота,

3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота,

3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота или

3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота,

а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Предпочтительными соединениями формулы 1е являются

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиримидин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиримидин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-{2-[5-(пиримидин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота или

3-{2-[4-(пиримидин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота,

а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Предпочтительными соединениями формулы 1f являются

3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота,

3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота,

3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота или

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота,

а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

В остальном соединения формулы I по п.1 формулы изобретения, а также исходные материалы, получают по существу известными методами, описанными в литературе (напр., в таких стандартных работах, как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, изд-во Georg-Thieme-Verlag, Штуттгарт), а именно, в известных, подходящих для проведения упомянутых реакций условиях. В этом случае также можно воспользоваться известными по существу вариантами, подробное описание которых здесь, однако, не приводится.

При желании, исходные вещества можно получить in situ, не изолируя их от реакционной смеси, но непосредственно задействуя в дальнейших реакциях с получением соединений формулы I по п.1 формулы изобретения.

Несколько - идентичных или отличающихся друг от друга - защищенных амино- и/или гидроксильных групп могут также присутствовать в молекуле исходного вещества. Если присутствующие защитные группы отличаются друг от друга, во многих случаях их можно отщеплять селективно (сравн.: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2-e издание, Wiley, Нью-Йорк 1991 или P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1-e издание, изд-во Georg Thieme Verlag, Штуттгарт - Нью-Йорк, 1994, H, Kunz, Н. Waldmann в Comprehensive Organic Synthesis, том 6 (издатели В.М. Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt), изд-во Pergamon, Оксфорд, 1991, стр. 631-701).

Понятие "защитная группа аминогруппы" является общеизвестным и относится к группам, которые можно применять для защиты (блокирования) аминогруппы от химических реакций. Типичные группы такого типа - это, в частности, незамещенные или замещенные ацильные, арильные, аралкоксиметильные либо аралкильные группы. Поскольку защитные группы аминогруппы отщепляются по завершении желаемой реакции (или последовательности реакций), их природа и размер не имеют особого значения; тем не менее, предпочтение отдается группам с 1-20, в частности 1-8, атомами углерода. Понятие "ацильная группа" в контексте данного способа интерпретируется в самом широком смысле. Оно относится к ацильным группам, которые получают из алифатичесих, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот либо сульфокислот, а также, в частности, к алкоксикарбонильным, алкенилоксикарбонильным, арилоксикарбонильным и, прежде всего, аралкоксикарбонильным группам. В качестве примеров ацильных групп такого типа можно привести алканоил, такой, как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, такой, как фенилацетил; ароил, такой, как бензоил или толуил; арилоксиалканоил, такой, как феноксиацетил; алкоксикарбонил, такой, какметоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, БОК, 2-йодоэтоксикарбонил; алкенилоксикарбонил, такой, как аллилоксикарбонил (Алок), аралкилоксикарбонил, такой, как КБ3 (синоним 3), 4-метоксибензилоксикарбонил (МО3), 4-нитробензилоксикарбонил или 9-флуоренилметоксикарбонил (Фмок); 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил; триметилсилилэтоксикарбонил (Тэок) или арилсульфонил, такой, как 4-метокси-2,3,6-триметилфенилсульфонил (Мтр). Предпочтительными защитными группами аминогруппы являются БОК, Фмок и Алок, а также КБЗ, бензил и ацетил.

Понятие "защитная группа гидроксильной группы" является также общеизвестным и относится к группам, которые могут применяться для защиты гидроксильной группы от химических реакций. Типичными группами такого типа являются вышеупомянутые незамещенные или замещенные арильные, аралкильные, ароильные или ацильные группы, а также алкильные группы, алкил-, арил- либо аралкилсилильные группы или O,O- либо O,S-ацетали. Природа и размер защитных групп гидроксильной группы не играют особой роли, поскольку она вновь отщепляется после осуществления желаемой химической реакции или последовательности реакций; предпочтение отдается группам с 1-20, в частности, 1-10 атомами углерода. В качестве примеров защитных групп гидроксильной группы можно привести, среди прочего, аралкильные группы, такие, как бензил, 4-метоксибензил или 2,4-диметоксибензил, ароильные группы, такие, как бензоил либо р-нитробензоил, ацильные группы, такие, как ацетил или пивалоил, р-толуолсульфонил, алкильные группы, такие, как метил либо трет.-бутил, а также аллил, алкилсилильные группы, такие, как триметилсилил (ТМС), триизопропилсилил (ТИПС), трет.-бутилдиметилсилил (ТБС) или триэтилсилил, триметилсилилэтил, аралкилсилильные группы, такие, как трет.-бутилдифенилсилил (ТБДФС), циклические ацетали, такие как изопропилиден-, циклопентилиден-, циклогексилиден-, бензилиден-, р-метоксибензилиден- или о,р-диметоксибензилиденацеталь, ациклические ацетали, такие, как тетрагидропиранил (Тгп), метоксиметил (MOM), метоксиэтоксиметил (МЭМ), бензилоксиметил (БОМ) или метилтиометил (МТМ). Особо предпочтительной защитной группой гидроксильной группы является бензил, ацетил, трет.-бутил или ТБС.

Процесс освобождения соединений формулы 1 из их производных, содержащих функциональную группу, для той или иной используемой защитной группы известен из литературы (напр., T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2-е издание, Wiley, Нью-Йорк 1991 или P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1-е издание, изд-во Georg Thieme Verlag, Штуттгарт-Нью-Йорк, 1994). При этом можно воспользоваться по существу известными, здесь подробно не описываемыми вариантами.

Группы БОК и О-трет.-бутил можно, напр., предпочтительно отщеплять с использованием ТФУ в дихлорметане или 3-5 н. HCl в диоксане при 15-30°С, а Фмок-группу - с помощью 5-50%-ного раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФ при 15-30°С. Алок-группу можно отщеплять в мягких условиях с катализом благородным металлом в хлороформе при 20-30°С. Предпочтительным катализатором является тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).

Исходные соединения формул II-V, как правило, известны. Даже если они являются новыми, их можно получить известными по существу методами.

Соединения формулы II, к примеру, получают в присутствии основания, соединяя соответствующее 2-аминосоединение гетероцикла, где Q₁, Q₂, Q₃ или Q₄ принимают значения, указанные в п.1 формулы изобретения, с соответствующими сложными эфирами n-бромкарбоновой кислоты (Br-[CH₂]_n-COOSG¹, где SG¹, как описано выше, обозначает защитную группу гидроксильной группы) с последующим отщеплением защитной группы в стандартных условиях.

Соединения формулы IV получают в стандартных условиях, соединяя (аналогично пептидной связи) соединения формулы II с производным глицина H₂N-CH₂-COOSG², где SG², как описано выше, обозначает защитную группу гидроксильной группы.

Соединения формулы V (β-аминокислоты) можно получить аналогично методу, описанному у Skinner и др., J. Org. Chem. 1960, 25, 1756. В результате реакции соответствующего альдегида R³-CHO с малоновой кислотой и ацетатом аммония в соответствующем растворителе (особо предпочтительны спирты, такие, как например этанол) получают β-аминокислоту формулы V, где R⁶ обозначает Н. Проведя этерификацию этой свободной кислоты формулы V в стандартных условиях, получают соединения формулы V, где R⁶ обозначает А или -(CH₂)_m-Ar.

Чтобы получить соединения формулы III, защищенные по кислотной функции β-аминокислоты формулы V (защита осуществляется либо с помощью соответствующей защитной группы, либо посредством R⁶, представляющего собой А, -(СН₂)_m-ОН, -(СН₂)_m-O-С(O)А или -(СН₂)_m-Аr) соединяют с производным глицина SG³-NH-CH₂-COOH. Заместитель SG³ производного глицина SG³NH-CH₂-COOH, как описывалось выше, обозначает защитную группу аминогруппы, которую затем отщепляют. Обычные методы пептидного синтеза описаны, напр., у Houben-Weyl, 1.c., том 15/II, 1974, страницы 1-806.

Соединения формулы I можно получить, подвергнув соединение формулы II реакции с соединением формулы III с последующим отщеплением защитной группы и переводом радикала R⁶, обозначающего А, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-O-C(O)A или -(СН₂)_m-Аr, в радикал R⁶ = Н.

Соединения формулы I также можно получать, вводя соединение формулы IV в реакцию с соединением формулы V с последующим отщеплением защитной группы или переводом радикала R⁶,обозначающего A, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-O-C(O)A или -(СН₂)_m-Аr, в радикал R⁶ =Н.

В предпочтительном варианте реакция присоединения осуществляется в присутствии обезвоживающего средства, напр., карбодиимида, такого, как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), хлоргидрат N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида (ХЭД) или диизопропилкарбодиимид (ДИК), далее, напр., ангидрида пропанфосфоновой кислоты (сравн. Angew. Chem. 1980, 92, 129), дифенилфосфорилазида либо 2-этокси-N-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина, в инертном растворителе, напр., в галогенизированном углеводороде, таком, как дихлорметан, простом эфире, таком, как тетрагидрофуран или диоксан, амиде, таком, как ДМФ или диметилацетамид, нитриле, таком, как ацетонитрил, в диметилсульфоксиде либо в присутствии этих растворителей при температурах в диапазоне приблизительно -10-40°C, предпочтительно 0-30°C. В зависимости от условий, время реакции может колебаться от нескольких минут до нескольких дней.

Крайне желательным оказалось добавление реагента присоединения ТБТУ (тетрафтороборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония) или гексафторофосфата O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония, поскольку в присутствии одного из этих соединений рацемизация хоть и имеет место, но в очень незначительной степени, и, кроме того, не наблюдается образования цитотоксических побочных продуктов.

Вместо соединений формулы II и/или IV можно также использовать производные соединений формулы II и/или IV, предпочтительно предварительно активированную карбоновую кислоту или галогенид карбоновой кислоты, симметричный либо смешанный ангидрид или активированный сложный эфир. Подобные радикалы для активирования карбоксильной группы в ходе типичных реакций ацилирования описаны в литературе (напр., в таких стандартных работах, как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, изд-во Georg-Thieme-Verlag, Штуттгарт). С этой целью активированные сложные эфиры образуются in situ,напр. в результате добавления ГОБт (1-гидроксибензотриазола) или N-гидроксисукцинимида.

Реакция, как правило, происходит в инертном растворителе с использованием галогенида карбоновой кислоты в присутствии акцептора кислоты, предпочтительно органического основания, такого, как триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин.

Также может оказаться целесообразным добавить гидроокись, карбонат или бикарбонат щелочного либо щелочноземельного металла или какую- либо иную соль слабой кислоты щелочного либо щелочноземельного металла, предпочтительно калий, натрий, кальций или цезий.

Основание формулы I, с использованием кислоты, можно перевести в соответствующую кислотно-аддитивную соль, например, путем реакции эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком, как этанол, с последующим выпариванием. Приемлемыми для этой реакции являются, в частности, кислоты, образующие физиологически приемлемые соли. Так, могут использоваться неорганические кислоты, напр., серная кислота, сернистая кислота, дитионовая кислота, азотная кислота, галогеноводородные кислоты, такие, как соляная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие, как например ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, а также органические кислоты, в частности, алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- либо многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, напр., муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, октановая кислота, декановая кислота, гексадекановая кислота, стеариновая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, бензолсульфокислота, триметоксибензойная кислота, адамантанкарбоновая кислота, р-толуолсульфокислота, гликолевая кислота, эмбоновая кислота,хлорфеноксиуксусная кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, пролин, глиоксиловая кислота, пальмитиновая кислота, парахлорфеноксиизомасляная кислота, циклогексанкарбоновая кислота, глюкозо-1-фосфат, нафталинмоно- и -дисульфокислоты или лаурилсерная кислота. Соли физиологически неприемлемых кислот, напр., пикраты, могут использоваться для выделения и/или очистки соединений формулы I.

С другой стороны, с использованием оснований (напр., гидроокиси или карбоната натрия либо калия), соединения формулы I можно переводить в соответствующие соли металлов, в частности, таковые щелочных или щелочноземельных металлов, либо в соответствующие аммониевые соли.

Объектом данного изобретения также являются соединения формулы I по п.1 формулы изобретения и их физиологически приемлемые соли или сольваты как действующие вещества в составе лекарств.

Далее, объект настоящего изобретения представляют собой соединения формулы I по п.1 формулы изобретения и их физиологически приемлемые соли или сольваты как ингибиторы интегринов.

Объектом данного изобретения являются также соединения формулы I по п.1 формулы изобретения и их физиологически приемлемые соли или сольваты, которые можно применять для устранения болезней.

Далее, объектом настоящего изобретения является применение комбинации избирательно действующих ингибиторов интегринов, которую выбирают из группы избирательно действующих ингибиторов интегрина αvβ3, комбинированных с избирательно действующими ингибиторами интегрина αvβ6, избирательно действующих ингибиторов интегрина αvβ5 в комбинации с избирательно действующими ингибиторами интегрина αvβ6 или избирательно действующих ингибиторов интегрина αvβ3, комбинированных с избирательно действующими ингибиторами интегрина αvβ5 и таковыми интегрина αvβ6, в изготовлении лекарства для устраненияпатологических процессов, связанных с действием интегринов αvβ3 и/или αvβ5 и αvβ6.

Объектом настоящего изобретения является применение комбинации избирательно действующих ингибиторов интегринов, которую выбирают из группы избирательно действующих ингибиторов интегрина αvβ3, комбинированных с избирательно действующими ингибиторами интегрина αvβ6, избирательно действующих ингибиторов интегрина αvβ5 в комбинации с избирательно действующими ингибиторами интегрина αvβ6 либо таковыми интегрина αvβ3 в комбинации с избирательно действующими ингибиторами интегрина αvβ5 и таковыми интегрина αvβ6, в изготовлении лекарства для проведения терапии рака, в ходе которой, с одной стороны, благодаря ингибированию рецептора интегрина αvβ3 и/или рецептора интегрина αvβ5 блокируется ангиогенез вросших в опухоль кровеносных сосудов и, с другой стороны, в результате ингибирования рецептора интегрина αvβ6 приостанавливается развитие опухоли.

Объектом данного изобретения является применение комбинации избирательно действующих ингибиторов интегрина αvβ3 и/или таковых интегринов αvβ5 и αvβ6 в изготовлении лекарства для устранения болезней, ассоциируемых с раком, таких, как метастазы солидных опухолей, ангиофиброматоз, ретролентальная фиброплазия, гемангиома или гемангиосаркома Капоши.

Ниже перечислены некоторые соединения формулы I, являющиеся, в частности, избирательно действующими ингибиторами рецепторов интегринов αvβ3 и αvβ6:

а) трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовой кислоты;

б) трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в) трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

г) трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты или

д) трифторацетат 3-(бифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты.

Ниже перечислены некоторые соединения формулы I, являющиеся, в частности, избирательно действующими ингибиторами рецепторов интегринов αvβ5 и αvβ6:

а) трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты или

б) трифторацетат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты.

Ниже перечислены некоторые соединения формулы I, являющиеся, в частности, избирательно действующими ингибиторами рецепторов интегринов αvβ3, αvβ5 и αvβ6:

а) трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-метил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты;

б) трифторацетат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в) трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты;

г) трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты или

д) хлоргидрат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты.

Наиболее пригодными для применения в изготовлении лекарства для проведения терапии или устранения патологических процессов, связанных с действием интегринов αvβ3 и/или αvβ5 и αvβ6, в частности, для проведения терапии рака, как описывалось выше, являются ингибиторы интегринов:

а) трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовой кислоты;

б) трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в) трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

г) трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты;

д) трифторацетат 3-(бифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

е) трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты;

ж) трифторацетат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

з) трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-

метил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты;

и) трифторацетат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

к) трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-

трифторметоксифенил)пропионовой кислоты;

л) трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(3-

трифторметоксифенил)пропионовой кислоты или

м) хлоргидрат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты.

Далее, объектом настоящего изобретения является применение избирательно действующих ингибиторов интегринов, которые выбирают из группы, включающей:

а) трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовой кислоты;

б) трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в) трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

г) трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты;

д) трифторацетат 3-(бифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

е) трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты;

ж) трифторацетат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

з) трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-

метил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты;

и) трифторацетат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

к) трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-

трифторметоксифенил)пропионовой кислоты;

л) трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(3-

трифторметоксифенил)пропионовой кислоты или

м) хлоргидрат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

в изготовлении лекарства для устранения патологических процессов, связанных с действием интегринов αvβ3 и/или αvβ5 и αvβ6.

Объектом данного изобретения является применение избирательно действующих ингибиторов интегринов, которые выбирают из группы, включающей:

а) трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовой кислоты;

б) трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в) трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

г) трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты;

д) трифторацетат 3-(бифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

е) трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты;

ж) трифторацетат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

з) трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-

метил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты;

и) трифторацетат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

к) трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-

трифторметоксифенил)пропионовой кислоты;

л) трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(3-

трифторметоксифенил)пропионовой кислоты или

м) хлоргидрат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

в изготовлении лекарства для проведения терапии рака, в ходе которой, с одной стороны, благодаря ингибированию рецептора интегрина αvβ3 и/или рецептора интегрина αvβ5 блокируется ангиогенез вросших в опухоль кровеносных сосудов и, с другой стороны, в результате ингибирования рецептора интегрина αvβ6 приостанавливается развитие опухоли.

Объектом данного изобретения является применение избирательно действующих ингибиторов интегрина αvβ3 и/или избирательно действующих ингибиторов интегринов αvβ5 и αvβ6, которые выбирают из группы, включающей:

а) трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовой кислоты;

б) трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в) трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

г) трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты;

д) трифторацетат 3-(бифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

е) трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты;

ж) трифторацетат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

з) трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-

метил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты;

и) трифторацетат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

к) трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-

трифторметоксифенил)пропионовой кислоты;

л) трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(3-

трифторметоксифенил)пропионовой кислоты или

м) хлоргидрат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

в изготовлении лекарства для устранения болезней, ассоциируемых с раком, таких, как метастазы солидных опухолей, ангиофиброматоз, ретролентальная фиброплазия, гемангиома или гемангиосаркома Капоши.

Наиболее пригодными для применения в изготовлении лекарства для проведения терапии рака, в ходе которой, с одной стороны, благодаря ингибированию рецептора интегрина αvβ3 блокируется ангиогенез вросших вопухоль кровеносных сосудов и, с другой стороны, в результате ингибирования рецептора интегрина αvβ6 приостанавливается развитие опухоли, являются производные β-аланина:

а) трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовой кислоты;

б) трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в) трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

г) трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты или

д) трифторацетат 3-(бифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты.

Наиболее пригодными для применения в изготовлении лекарства для проведения терапии рака, в ходе которой, с одной стороны, благодаря ингибированию рецептора интегрина αvβ5 блокируется ангиогенез вросших в опухоль кровеносных сосудов и, с другой стороны, в результате ингибирования рецептора интегрина αvβ6 приостанавливается развитие опухоли, являются производные β-аланина:

а) трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты или

б) трифторацетат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты.

Наиболее пригодными для применения в изготовлении лекарства для проведения терапии рака, в ходе которой, с одной стороны, благодаря ингибированию рецепторов интегринов αvβ3 и αvβ5 блокируется ангиогенез вросших в опухоль кровеносных сосудов и, с другой стороны, в результате ингибирования рецептора интегрина αvβ6 приостанавливается развитие опухоли, являются производные β-аланина:

а) трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-метил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты;

б) трифторацетат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в) трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты;

г) трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты или

д) хлоргидрат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты.

Дополнительно к применению по данному изобретению избирательно действующих ингибиторов рецепторов интегринов в качестве внутренней комбинированной терапии с использованием по меньшей мере двух ингибиторов интегринов возможны также дальнейшие комбинации с традиционными видами терапии, такими, как лучевая терапия, вакцинация опухоли, иммунотерапия или химиотерапия. Подобный комбинированный терапевтический метод (охватывающий сразу два подхода - внутренний и внешний) должен еще более повысить эффективность лечения, прежде всего, дать возможность применять небольшие дозировки токсических терапевтических средств и, таким образом, снизить связанные с дозой побочные эффекты.

Далее, объектом настоящего изобретения являются фармацевтические препараты, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну (один) из его физиологически приемлемых солей или сольватов, которые получают, в частности, нехимическим путем. В этой связи, соединения формулы I можно соответственно дозировать в комбинации с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким носителем либо вспомогательным веществом и, если это целесообразно, одним или несколькими другими действующими веществами.

Эти препараты можно применять в качестве лекарств в медицине человека и ветеринарии. Приемлемыми носителями являются органические или неорганические вещества, которые могут применяться энтерально (напр., орально), парентерально либо местно и не реагируют с новыми соединениями, например, вода, растительные масла,бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, триацетатглицерин, желатин, углеводороды, такие, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин. Таблетки, пилюли, драже, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, жидкости или капли применяются, в частности, орально, суппозитории предназначены для ректального применения, растворы, предпочтительно масляные или водные, а также суспензии, эмульсии либо имплантаты применяются парентерально, а мази, кремы или порошки предназначены для местного применения. Новые соединения можно также лиофилизировать и полученные лиофилизаты использовать, напр., при изготовлении препаратов для инъекций. Вышеупомянутые препараты могут стерилизоваться и/или включать вспомогательные вещества, такие, как смазочные материалы, противостарители, стабилизаторы и/или поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, соли, с помощью которых можно изменять осмотическое давление, буферные вещества, красители, вкусовые добавки и/или один и более дополнительных действующих веществ, напр., один или несколько витаминов.

При применении аэрозолей для ингаляции они должны содержать действующее вещество, либо растворенное, либо суспендированное в пропелленте или смеси пропеллентов (напр., СO₂ либо полихлорфторуглеводородах). Действующее вещество в этом случае применяют в тонкоизмельченной форме, причем могут присутствовать один или несколько дополнительных физиологически переносимых растворителей, напр. этанол. Растворы для ингаляции могут применяться при помощи обычных ингаляторов.

Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли или сольваты можно применять в качестве ингибиторов интегринов для устранения болезней, в частности, тромбозов, инфаркта миокарда, коронарных заболеваний, артериосклероза, опухолей, остеопороза, воспалений и инфекций.

Соединения формулы I по п.1 формулы изобретения и/или их физиологически приемлемые соли также находят применение припатологических процессах, происходящих и развивающихся как результат ангиогенеза, в частности, при опухолях или ревматоидном артрите.

Некоторые соединения формулы I и/или их сольваты, как указывалось выше, можно применять для устранения патологических процессов, связанных с действием интегринов αvβ3 и/или αvβ5 и αvβ6, в частности для проведения терапии рака, в ходе которой, с одной стороны, благодаря ингибированию рецептора интегрина αvβ3 и/или рецептора интегрина αvβ5 блокируется ангиогенез вросших в опухоль кровеносных сосудов и, с другой стороны, в результате ингибирования рецептора интегрина αvβ6 приостанавливается развитие опухоли.

При этом вещества по настоящему изобретению, как правило, вводят аналогично соединениям, описанным в заявке WO 97/26250 или WO 97/24124, предпочтительно в количестве приблизительно 0,05-500 мг, в частности, 0,5-100 мг на одну дозу. Дневная доза предпочтительно составляет приблизительно 0,01-2 мг/кг массы тела. Однако, дозировка для каждого пациента зависит от целого ряда факторов, например, от эффективности того или иного применяемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и способа введения, скорости выведения, комбинации лекарств и тяжести заболевания. Предпочтение отдается парентеральному применению.

Кроме того, соединения формулы I можно применять в качестве лигандов интегринов при изготовлении колонок для аффинной хроматографии с целью получения чистых интегринов.

При этом лиганд, т.е. соединение формулы I, посредством связывающей группы, напр., карбоксильной группы, ковалентно связывается с полимерным носителем.

Приемлемыми полимерными подложками являются по существу известные в химии пептидов полимерные твердые фазы, в предпочтительном варианте обладающие гидрофильными свойствами, например, сшитые полисахариды, такие, как целлюлоза, сефароза или "Sephadex^®", акриламид, полимеры на основе полиэтиленгликоля либо полимеры "Tentakelpolymere^®".

Материалы для аффинной хроматографии, осуществляемой с целью очистки интегринов, получают в известных по существу условиях, типичных для конденсации аминокислот.

Соединения формулы I содержат один или несколько хиральных центров и, таким образом, могут находиться в рацемической или оптически активной форме. Присутствующие рацематы известными по существу методами, механически либо химически, можно разделить на энантиомеры. В предпочтительном варианте из рацемической смеси, которую вводят в реакцию с оптически активным разделительным агентом, образуются диастереомеры. В качестве разделительных агентов пригодны, напр., оптически активные кислоты, такие, как D- и L-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты, такие, как β-камфорсульфоновая кислота. Целесообразно также разделение энантиомеров на заполненной оптически активным разделительным агентом (напр., динитробензоилфенилглицином) колонке; в качестве элюента пригодна, напр., смесь гексан/изопропанол/ацетонитрил, напр. в объемном отношении 82:15:3.

Естественно, также имеется возможность получения оптически активных соединений формулы I вышеописанными методами с использованием оптически активных исходных материалов.

Все вышеупомянутые и указанные ниже температуры приводятся в °С. В нижеследующих примерах выражение "обработка обычным методом" означает: в случае необходимости, добавляется вода; если необходимо, значение рН смеси стабилизируется в интервале от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта; смесь экстрагируется этилацетатом или дихлорметаном; экстракт отделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, выпаривают и осадок очищают методом хроматографии на силикагеле, препаративной ЖХВР и/или кристаллизации. Очищенные соединения, при необходимости, сушат вымораживанием.

ВУ = время удерживания (в минутах) в ходе ЖХВР в следующих системах:

Колонка: Lichrosorb RP-18 (5 мкм) 250 × 4 мм;

Lichrosorb RP-18 (15 мкм) 250 × 50 мм.

В качестве элюентов применяются градиенты ацетонитрила (В) с 0,1%-ной ТФУ (трифторуксусной кислотой) и воды (А) с 0,1%-ной ТФУ. Градиент выражается в объемном проценте ацетонитрила.

Предпочтительный градиент: 5 мин при 20% В и 55 мин на 90% В.

Обнаружение при 225 нм.

Указанное время удерживания было получено в результате измерений с помощью градиентов 5 мин при 5% В и 40 мин до 80% В.

Соединения, очищенные методом препаративной ЖХВР, выделяли в виде трифторацетата.

Масс-спектрометрия (МС) посредством БУА (бомбардировка ускоренными атомами): МС-БУА (М+Н)⁺.

Пример 1:

(1) 10,5 г 4-(трифторметокси)бензальдегида, 5,72 г малоновой кислоты, 8,5 г ацетата аммония и 40 мл этанола в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем охлажденную реакционную смесь отсасывают, промывают этанолом и простым эфиром и сушат на воздухе. Получают 3-амино-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовую кислоту, т.пл. 258-260°.

7,5 г 3-амино-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты активируют тионилхлоридом (1,2 эквивалента) и при температуре кипения в стандартных условиях этерифицируют метанолом. В результате обработки обычным методом получают сложный метиловый эфир 3-амино-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты, МС-БУА (М+Н)⁺ 263.

(2) 0,364 г [4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]уксусной кислоты [полученной как результат пептидной связи 4-(пиридин-2-иламино)масляной кислоты со сложным метиловым эфиром аминоуксусной кислоты в присутствии ГОБТ/ТБТУ и последующего омыления сложного метилового эфира, в каждом случае, в стандартных условиях] растворяют в 30 мл ДМФ, после чего добавляют 0,3 г сложного метилового эфира 3-амино-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты и охлаждают до 30°С. Добавив 0,321 г ТБТУ и 0,045 г ГОБТ, смесь нейтрализуют 0,22 мл N-метилморфолина (NMM). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре. После отгонки растворителя вводят этилацетат, который поглощает осадок, после чего последний промывают NaHCO₃ и насыщенным раствором NaCl и проводят обработку обычным методом. Получают сложный метиловый эфир 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты, МС-БУА (М+H)⁺ 497.

(3) 280 мг сложного метилового эфира 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты (сырье) растворяют в 30 мл диоксана и добавляют 0,61 мл NaOH (2 моля/л). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуреотгоняют растворитель и проводят обработку обычным методом. Получают 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовую кислоту.

Если работают с избытком NaOH, получают натриевую соль 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты.

С помощью препаративной ЖХВР получают трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты, ВУ 24,93 мин, МС-БУА (М+Н)⁺ 483.

Пример 2:

(1) 0,06 моля 2-нитробензальдегида, 5,72 г малоновой кислоты, 8,5 г ацетата аммония и 40 мл этанола в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем охлажденную реакционную смесь отсасывают, промывают этанолом и простым эфиром и сушат на воздухе. Получают 3-амино-3-(2-нитрофенил)пропионовую кислоту, т.пл. 222°С.

В результате последующей этерификации путем активирования тионилхлоридом и ввода в реакцию с метанолом в стандартных условиях получают сложный метиловый эфир 3-амино-3-(2-нитрофенил)пропионовой кислоты.

(2) Сложный метиловый эфир 3-амино-3-(2-нитрофенил)пропионовой кислоты, аналогично Примеру 1 (2), вводят в реакцию с защищенным БОК глицином (BOC-Gly-OH). После отщепления в стандартных условиях защитной группы БОК аминогруппы получают хлоргидрат сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(2-нитрофенил)пропионовой кислоты, МС-БУА (М+Н)⁺ 317.

(3) 360 мг хлоргидрата сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(2-нитрофенил)пропионовой кислоты растворяют в 35 мл ДМФ и добавляют 190 мг 4-(4-метилпиридин-2-иламино)масляной кислоты. После охлаждения до 0°С к реакционной смеси добавляют 450 мг ТБТУ и 63 мгГОБт. Далее следуют нейтрализация 0,15 мл N-метилморфолина и перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель отгоняют, к осадку примешивают 30 мл этилацетата, промывают 50%-ным раствором бикарбоната и насыщенным раствором поваренной соли и проводят обработку обычным методом. Получают сложный метиловый эфир 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(2-нитрофенил)пропионовой кислоты.

(4) 280 мг сложного метилового эфира 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(2-нитрофенил)пропионовой кислоты (сырье) растворяют в 30 мл диоксана и добавляют 0,61 мл NaOH (2 моля/л).

После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре растворитель отгоняют и проводят обработку обычным методом. Получают 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(2-нитрофенил)пропионовую кислоту.

Если работают с избытком NaOH, получают натриевую соль 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(2-нитрофенил)пропионовой кислоты.

С помощью препаративной ЖХВР получают трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(2-нитрофенил)пропионовой кислоты, ВУ 16,14 мин, МС-БУА (М+Н)⁺ 444.

Пример 3:

Аналогично Примеру 2, из 4-(4-метилпиридин-2-иламино)масляной кислоты "АВ" получают

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-метил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, с помощью препаративной ЖХВР получают трифторацетат сложного метилового эфира 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ∗ 19,09, МС-БУА (М+Н)⁺ 458 или

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-бифенилил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовой кислоты.

Пример 4:

После омыления сложных метиловых эфиров соединений из Примера 3 аналогично Примеру 2 (4) получают

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-

трифторметоксифенил)пропионовую кислоту;

натриевую соль 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты;

трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-

трифторметоксифенил)пропионовой кислоты; ВУ 24,40 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 483;

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 19,18 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 458;

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовую кислоту;

натриевую соль 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты;

трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты, ВУ 17,68 мин; МС-БУА (M+H)⁺ 444 или

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-

бифенилил)пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-

бифенилил)пропионовой кислоты, ВУ 25,65 мин, МС-БУА (М+Н)⁺ 475.

Пример 5:

Аналогично Примеру 2, из 5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентановой кислоты "ВС" получают

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-метил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты; с помощью ЖХВР получают сложный метиловый эфир 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-

иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 23,81 мин, МС-БУА (M+H)⁺ 486;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(2-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(2-нитрофенил)пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-метил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-нафталин-2-илфенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4-нафталин-2-илфенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты или

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-бифенилил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты; с помощью препаративной ЖХВР получают трифторацетат сложного метилового эфира 3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-

иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 30,13 мин, МС-БУА (M+H)⁺ 503.

Пример 6:

После омыления сложных метиловых эфиров соединений из Примера 5, аналогично Примеру 2 (4), получают

3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты, ВУ 24,88 мин, МС-БУА (M+H)⁺ 497;

3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты, ВУ 24,61 мин, МС-БУА (М+Н)⁺ 497;

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 22,13 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 472;

3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(2-нитрофенил)пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(2-нитрофенил)пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(2-нитрофенил)пропионовой кислоты, ВУ 16,98 мин, МС-БУА (M+H)⁺ 458;

3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 17,29 мин, МС-БУА (M+H)⁺ 458;

3-(4-нафталин-2-илфенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4-нафталин-2-илфенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4-нафталин-2-илфенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 22,34 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 492 или

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 27,09 мин, МС-БУА (М+Н)⁺ 489.

Пример 7:

Аналогично Примеру 2, из 4-(пиридин-2-иламино)масляной кислоты "CD" получают

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-метил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(2-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(2-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты или

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-бифенилил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовой кислоты.

Пример 8:

После омыления сложных метиловых эфиров из Примера 7, аналогично Примеру 2 (4), получают

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 19,12 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 444;

3-(2-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(2-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(2-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 12,42 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 430 или

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 25,20 мин, МС-БУА (М+Н)⁺ 461.

Пример 9:

Аналогично Примеру 2, из 5-(пиридин-2-иламино)пентановой кислоты "DE" получают

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-метил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(2-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(2-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты или

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-бифенилил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, с помощью препаративной ЖХВР получают трифторацетат сложного метилового эфира

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(пиридин-2-

иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 28,88 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 489.

Пример 10:

После омыления сложных метиловых эфиров соединений из Примера 9, аналогично Примеру 2 (4), получают

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 19,78 мин, МС-БУА (М+Н)⁺ 458;

3-(2-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(2-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(2-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 12,80 мин, МС-БУА (М+Н)⁺ 444 или

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 25,84 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 475.

Пример 11:

Аналогично Примеру 2, из 4-(6-метилпиридин-2-иламино)масляной кислоты "EF" получают

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-метил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(6-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты.

Аналогично Примеру 2, из 5-(6-метилпиридин-2-иламино)пентановой кислоты "FG" получают

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-метил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(6-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты.

Пример 12:

После омыления сложных метиловых эфиров соединений из Примера 11, аналогично Примеру 2 (4), получают

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(6-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(6-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(6-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты или

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(6-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(6-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(6-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты.

Пример 13:

Аналогично Примеру 2, из 4-(пиримидин-2-иламино)масляной кислоты "GH" получают

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-метил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиримидин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты или

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-бифенилил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-{2-[4-(пиримидин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовой кислоты.

Аналогично Примеру 2, из 5-(пиримидин-2-иламино)пентановой кислоты "НК" получают

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-метил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиримидин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты или

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-бифенилил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-{2-[5-(пиримидин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовой кислоты.

Пример 14:

После омыления сложных метиловых эфиров соединений из Примера 13, аналогично Примеру 2 (4), получают

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиримидин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиримидин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиримидин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 16,33 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 445;

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(пиримидин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(пиримидин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(пиримидин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 24,45 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 462;

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиримидин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиримидин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиримидин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты или

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(пиримидин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(пиримидин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(пиримидин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты.

Пример 15:

Аналогично Примеру 2, из 4-(6-метилпиридин-2-иламино)масляной кислоты "EF" получают

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-метил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(6-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты.

После омыления сложного метилового эфира аналогично Примеру 2 (4) получают

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(6-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(6-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(6-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 20,10 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 458.

Пример 16:

Аналогично Примеру 2, из 6-(4-метилпиридин-2-иламино)гексановой кислоты "KL" получают

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-метил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[6-(4-метилпиридин-2-иламино)гексаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-{2-[6-(4-метилпиридин-2-иламино)гексаноиламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты или

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[6-(4-метилпиридин-2-иламино)гексаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты.

После омыления вышеуказанных сложных метиловых эфиров аналогично Примеру 2 (4) получают

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[6-(4-метилпиридин-2-иламино)гексаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[6-(4-метилпиридин-2-иламино)гексаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

трифторацетат 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[6-(4-метилпиридин-2-иламино)гексаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 22,10 мин, MC-БУA (M+H)⁺ 468;

3-{2-[6-(4-метилпиридин-2-иламино)гексаноиламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-{2-[6-(4-метилпиридин-2-иламино)гексаноиламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-{2-[6-(4-метилпиридин-2-иламино)гексаноиламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты, ВУ∗ 18,27 мин, МС-БУА (М+Н)⁺ 472 или

3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[6-(4-метилпиридин-2-иламино)гексаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[6-(4-метилпиридин-2-иламино)гексаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[6-(4-метилпиридин-2-иламино)гексаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 23,33 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 506.

Пример 17:

Аналогично Примеру 2, из 7-(4-метилпиридин-2-иламино)гексановой кислоты "LM" получают

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-{2-[7-(4-метилпиридин-2-иламино)гептаноиламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты.

После омыления сложного метилового эфира аналогично Примеру 2 (4) получают

3-{2-[7-(4-метилпиридин-2-иламино)гептаноиламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-{2-[7-(4-метилпиридин-2-иламино)гептаноиламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-{2-[7-(4-метилпиридин-2-иламино)гептаноиламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты, ВУ 20,98 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 486.

Пример 18:

Аналогично Примеру 2, из 5-(пиридин-2-иламино)пентановой кислоты "DE" получают

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(3-нитро-фенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4’-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4’-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4’-фторбифенил-3-ил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4’-фторбифенил-3-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(3’-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(3’-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(2’-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(2’-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4’-хлорбифенил-4-ил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4’-хлорбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(3’-хлорбифенил-4-ил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(3’-хлорбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4’-метилбифенил-4-ил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4’-метилбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-[4’-(трифторметил)бифенил-4-ил]пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-[4’-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(3'-хлор-4'-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(3'-хлор-4'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-нафталин-1 -илфенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4-нафталин-1-илфенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-нафталин-2-илфенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4-нафталин-2-илфенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты или

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4'-фтор-2-гидроксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4'-фтор-2-гидроксибифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты.

Пример 19:

После омыления сложных метиловых эфиров соединений из Примера 18, аналогично Примеру 2 (4), получают

3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ* 16,07 мин, MC-БУA (M+H)⁺ 444;

3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ∗ 18,67 мин, MC-БУA (M+H)⁺ 478;

3-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 24,66 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 493;

3-(4'-фторбифенил-3-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4'-фторбифенил-3-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4'-фторбифенил-3-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 25,36 мин, МС-БУА (М+Н)⁺ 493;

3-(3'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(3'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(3'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, МС-БУА (M+H)⁺ 493;

3-(2'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(2'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(2'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, МС-БУА (M+H)⁺ 493;

3-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, МС-БУА (M+H)⁺ 510;

3-(3'-хлорбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(3'-хлорбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(3'-хлорбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, МС-БУА (М+H)⁺ 510;

3-(4'-метилбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4'-метилбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4'-метилбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, МС-БУА (М+H)⁺ 489;

3-[4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-[4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-[4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, МС-БУА (М+H)⁺ 543;

3-(3'-хлор-4'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(3'-хлор-4'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(3'-хлор-4'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, МС-БУА (М+H)⁺ 527;

3-(4-нафталин-1-илфенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4-нафталин-1-илфенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4-нафталин-1 -илфенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ∗ 24,91 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 525;

3-(4-нафталин-2-илфенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4-нафталин-2-илфенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4-нафталин-2-илфенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты или

3-(4'-фтор-2-гидроксибифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4'-фтор-2-гидроксибифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4'-фтор-2-гидроксибифенил-4-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты.

Пример 20:

Аналогично Примеру 2, из 4-(пиридин-2-иламино)масляной кислоты "CD" получают

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4'-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4'-фторбифенил-3-ил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4'-фторбифенил-3-ил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-нафталин-1 -илфенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4-нафталин-1-илфенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(2-гидрокси-4-нафталин-1-илфенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4-нафталин-1-ил-2-гидроксифенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты или

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(2-гидроксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(2-гидроксибифенил-4-ил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты.

Пример 21:

После омыления сложных метиловых эфиров соединений из Примера 20, аналогично Примеру 2 (4), получают

3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ* 15,50 мин, MC-БУA (M+H)⁺ 430;

3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ* 18,31, МС-БУA (M+H)⁺ 464;

3-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 24,53, МС-БУА (М+Н)⁺ 479;

3-(4'-фторбифенил-3-ил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4'-фторбифенил-3-ил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4'-фторбифенил-3-ил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 25,06, МС-БУА (M+H)⁺ 479;

3-(4-нафталин-1-илфенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4-нафталин-1-илфенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4-нафталин-1 -илфенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ* 24,80, МС-БУA (M+H)⁺ 511;

3-(4-нафталин-1-ил-2-гидроксифенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4-нафталин-1-ил-2-гидроксифенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4-нафталин-1-ил-2-гидроксифенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты или

3-(2-гидроксибифенил-4-ил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(2-гидроксибифенил-4-ил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(2-гидроксибифенил-4-ил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты.

Пример 22:

Аналогично Примеру 2, из 4-(4-метилпиридин-2-иламино)масляной кислоты "АВ" получают

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(3-нитро-2-гидроксифенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитро-2-гидроксифенил)пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4'-фторбифенил-3-ил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4'-фторбифенил-3-ил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4'-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-нафталин-1 -илфенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-нафталин-1-илфенил)пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-нафталин-1-ил-2-гидроксифенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-нафталин-1-ил-2-гидроксифенил)пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(5-бром-2-гидрокси-3-нитрофенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(5-бром-2-гидрокси-3-нитрофенил)пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4-нафталин-2-илфенил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-нафталин-2-илфенил)пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4'-фтор-2'-гидроксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4'-фтор-2'-гидроксибифенил-4-ил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(4'-фтор-2'-гидроксибифенил-3-ил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(4'-фтор-2'-гидроксибифенил-3-ил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты или

в результате реакции с хлоргидратом сложного метилового эфира 3-(2-аминоацетиламино)-3-(2-гидроксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты

сложный метиловый эфир 3-(2-гидроксибифенил-4-ил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты.

Пример 23:

После омыления сложных метиловых эфиров соединений из Примера 22, аналогично Примеру 2 (4), получают

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-нитрофенил)пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты;

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитро-2-гидроксифенил)пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитро-2-гидроксифенил)пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитро-2-гидроксифенил)пропионовой кислоты;

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовой кислоты, ВУ 21,44 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 478;

3-(4'-фторбифенил-3-ил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4'-фторбифенил-3-ил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4'-фторбифенил-3-ил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 26,32 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 493;

3-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-нафталин-1 -илфенил)пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-нафталин-1-илфенил)пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-нафталин-1-илфенил)пропионовой кислоты, ВУ* 25,44 мин, МС-БУА (М+Н)⁺ 525;

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-нафталин-1 -ил-2-гидроксифенил)пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-нафталин-1-ил-2-гидроксифенил)пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-нафталин-1-ил-2-гидроксифенил)пропионовой кислоты;

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(5-бром-2-гидрокси-3-нитрофенил)пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(5-бром-2-гидрокси-3-нитрофенил)пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(5-бром-2-гидрокси-3-нитрофенил)пропионовой кислоты;

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-нафталин-2-илфенил)пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-нафталин-2-илфенил)пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-нафталин-2-илфенил)пропионовой кислоты;

3-(4'-фтор-2'-гидроксибифенил-4-ил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4'-фтор-2'-гидроксибифенил-4-ил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4'-фтор-2'-гидроксибифенил-4-ил)-3-{2-{4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты;

3-(4'-фтор-2'-гидроксибифенил-3-ил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(4'-фтор-2'-гидроксибифенил-3-ил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(4'-фтор-2'-гидроксибифенил-3-ил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты или

3-(2-гидроксибифенил-3-ил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовую кислоту,

натриевую соль 3-(2-гидроксибифенил-3-ил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты,

трифторацетат 3-(2-гидроксибифенил-3-ил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты.

Пример 24:

1. Хлоргидраты

1 ммоль трифторацетата 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты из Примера 6 растворяют в 10 мл воды и по каплям добавляют 0,1%-ный раствор HCl. Раствор сушат вымораживанием. Операцию повторяют несколько раз.

Получают хлоргидрат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ∗ 17,53 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 458.

Аналогичным образом из

трифторацетата 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты из Примера 4 получают

хлоргидрат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты, ВУ 15,13 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 444.

2. Амфионы

Соответствующее добавление раствора едкого натра аналогично Примеру 2(4) способствует выпадению в осадок амфиона. Амфион, соответствующий такому соединению, как 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота, имеет следующие аналитические характеристики:

ВУ∗ 17,53 мин, МС-БУА (М+H)⁺, т.пл. 221-222°.

Амфион, соответствующий такому соединению, как 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовая кислота, имеет следующие аналитические характеристики:

ВУ∗ 17,01 мин, МС-БУА (М+Н)⁺ 444, т.пл. 212-213°.

3. Метансульфонаты

1 ммоль трифторацетата 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты из Примера 6 растворяют в 10 мл воды и по каплям добавляют метансульфоновую кислоту. Раствор сушат вымораживанием. Получают метансульфонат 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты.

Аналогичным образом из

трифторацетата 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты из Примера 4 получают

метансульфонат 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты, ВУ∗ 17,07 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 444.

Пример 25:

(1) 0,06 моля 3-нитробензальдегида, 5,72 г малоновой кислоты, 8,5 г ацетата аммония и 40 мл этанола в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником и перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем охлажденную реакционную смесь отсасывают, промывают этанолом и простым эфиром и сушат на воздухе. Получают 3-амино-3-(3-нитрофенил)пропионовую кислоту.

В результате последующего N-ацилирования с использованием фенилацетилхлорида в стандартных условиях образуется 3-(3-нитрофенил)-3-фенилацетиламинопропионовая кислота. Этот рацемат растворяют в 40 мл воды, после чего значение рН раствора с помощью гидроокиси калия стабилизируют на отметке 7,5. Добавляют фермент пенициллинамидазу и взбалтывают в течение 3 дней. После отделения фермента методом фильтрации и обработки обычным методом получают (R)-3-амино-3-(3-нитрофенил)пропионовую кислоту и (S)-3-(3-нитрофенил)-3-фенилацетиламинопропионовую кислоту.

(R)-3-Амино-3-(3-нитрофенил)пропионовую кислоту аналогично Примеру 2, активируя тионилхлоридом и подвергая реакции с метанолом в стандартных условиях, этерифицируют до сложного метилового эфира 3-амино-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты и вводят в реакцию с BOC-Gly-ОН, 4-(4-метилпиридин-2-иламино)масляной кислотой. В результате отщепления сложного эфира получают (R)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовую кислоту.

Если работают с избытком NaOH, получают натриевую соль (R)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты.

С помощью препаративной ЖХВР получают трифторацетат (R)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты, ВУ∗ 16,89 мин, МС-БУА (М+Н)⁺ 444.

(S)-3-(3-Нитрофенил)-3-фенилацетиламинопропионовую кислоту обрабатывают 10 мл раствора 6 н. HCl. Получают (S)-3-амино-3-(3-нитрофенил)пропионовую кислоту, которую, аналогично R-энантиомерам, подвергают дальнейшим реакциям. Получают

(S)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовую кислоту,

натриевую соль (S)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты,

трифторацетат (S)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты, ВУ∗ 16,89 мин, МС-БУА (М+H)⁺ 444.

Пример 26: Пролекарства

1. В результате этерификации 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты посредством активирования тионилхлоридом и реакции с этанолом в стандартных условиях образуется хлоргидрат сложного этилового эфира 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 27,95, МС-БУА (М+H)⁺ 520.

Аналогичным образом, в результате этерификации и последующей препаративной ЖХВР образуется

при обработке 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты

трифторацетат сложного этилового эфира 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 27,57, МС-БУА (М+H)⁺ 506;

при обработке 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты

трифторацетат сложного этилового эфира 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ∗ 15,29, МС-БУА (М+Н)⁺ 492;

при обработке (R)-3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты

трифторацетат сложного этилового эфира (R)-3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ∗ 20,61, МС-БУА (М+H)⁺ 472;

при обработке (S)-3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты

трифторацетат сложного этилового эфира (S)-3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ∗ 20,61, МС-БУА (М+H)⁺ 472;

при обработке 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты

хлоргидрат сложного этилового эфира 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 27,95, МС-БУА (М+Н)⁺ 520 или

при обработке 3-(4'-фторбифенил-3-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты

трифторацетат сложного этилового эфира 3-(4'-фторбифенил-3-ил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 30,26, МС-БУА (М+H)⁺ 521.

2. В результате этерификации 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты посредством активирования тионилхлоридом и ввода в реакцию с трет.-бутанолом в стандартных условиях с проведением затем препаративной ЖХВР образуется трифторацетат сложного трет.-бутилового эфира 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ 27,20, МС-БУА (М+H)⁺ 500.

Аналогичным образом, посредством этерификации получают

пропанолом

трифторацетат сложного пропилового эфира 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ∗ 22,24, МС-БУА (М+H)⁺ 486;

изопропанолом

трифторацетат сложного изопропилового эфира 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ∗ 22,03, МС-БУА (М+H)⁺ 486 или

бутанолом

трифторацетат сложного бутилового эфира 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты, ВУ∗ 24,00, МС-БУА (М+Н)⁺ 500.

3. В результате введения 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты в реакцию со сложным хлорметиловым эфиром 2,2-диметилпропионовой кислоты в стандартных условиях с проведением затем препаративной ЖХВР образуется трифторацетат сложного 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионилоксиметилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты, ВУ 69,68, МС-БУА (М+H)⁺ 558.

4. Результатом реакции 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты с диэтиленгликолем в стандартных условиях с проведением затем препаративной ЖХВР становится образование трифторацетата сложного гликолевого эфира 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты.

5. В результате реакции 3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовой кислоты с бензиловым спиртом в стандартных условиях с проведением затем препаративной ЖХВР образуется трифторацетат сложного бензилового эфира 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты.

Пример 27: Испытания

В ангиогенных кровеносных сосудах опухоли четко прослеживается присутствие интегрина αvβ3, что позволяет целенаправленно выявлять их с использованием αvβ3-специфических ингибиторов.

Имеется возможность с помощью метода анализа идентифицировать линии клеток из человеческих опухолей, в которых вместо интегрина αvβ3 можно обнаружить интегрин αvβ6, например, Detroit 562, НТ-29 или UCLA-P3, или таковые, включающие оба интегрина αvβ3 и αvβ6, например, Са1u-3 и Сараn-2. (Метод анализа: immunoprecipitation and fluorescence-activated cell sorting analysis). Эти идентифицированные линии клеток растут в организмах грызунов с пониженным иммунитетом, напр. nu/nu-мышей, как подкожные опухоли.

Как описывалось выше, блокирование ингибиторами рецептора интегрина αvβ3 роста опухоли происходит посредством того, что вросшие в опухоль кровеносные сосуды начинают получать апоптические сигналы, приводящие к их программированной смерти (апоптозу). (Лит.: Р.С. Brooks, Eur. J. Cancer 1996, 32A, 2423-2429, P.C. Brooks и др., Cell 1994, 79, 1157-1164 или S. Stomblad и др., J. Clin. Invest 1996, 98, 426-433.)

Ингибиторы интегрина αvβ6 воздействуют непосредственно на развитие опухоли. Синергический эффект комбинированной терапии по настоящему изобретению документируется с помощью следующей серии испытаний, аналогичной тестовым системам, разработанным Mitjans и др., J. Cell. Sci. 1995, 108, 2825-2838: опухолевые клетки, экспрессирующие αvβ6, подкожно имплантируют, напр., nu/nu-мышам. Точно так же, как и в случае линии клеток М21 Mitjans и др., исследуется зависимость роста этих опухолевых клеток в мышах от применения тех или иных ингибиторов интегринов.

После имплантации опухолевых клеток подготовленных таким образом мышей изолируют от остальных и разбивают на группы по 10 особей. Мышей ежедневно по данному изобретению обрабатывают путем введения интраперитонеальной инъекции соответствующего ингибитора интегрина, наблюдая за ростом опухолей. Контрольная группа получает инъекции стерильного солевого раствора без содержания пирогенов. Величину опухоли измеряют дважды в неделю и в соответствии с результатами рассчитывают ее объем.

Следующие примеры касаются фармацевтических препаратов:

Пример А: Флаконы для инъекций

С помощью 2 н. соляной кислоты рН раствора из 100 г действующего вещества формулы I и 5 г вторичного кислого фосфорнокислого натрия в 3 л дважды дистиллированной воды стабилизируют на отметке 6,5, стерилизуют фильтрацией, разливают во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно герметизируют. В каждом флаконе для инъекций содержится 5 мг действующего вещества.

Пример Б: Суппозитории

Смесь из 20 г действующего вещества формулы I расплавляют со 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливают в формы и дают остыть. Каждый суппозиторий содержит 20 м г действующего вещества.

Пример В: Раствор

Приготавливают раствор из 1 г действующего вещества формулы I, 9,38 г NaH₂PO₄·2H₂O, 28,48 г Na₂HPO₄·12H₂O и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл дважды дистиллированной воды. Значение рН раствора стабилизируют на отметке 6,8, дополняют до 1 л и стерилизуют облучением. Этот раствор может применяться в форме глазных капель.

Пример Г: Мазь

500 мг действующего вещества формулы I в асептических условиях смешивают с 99,5 г вазелина.

Пример Д: Таблетки

Смесь из 1 кг действующего вещества формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния обычным методом прессуют в таблетки, каждая из которых содержит 10 мг действующего вещества.

Пример Е: Драже

Аналогично Примеру Д, прессуют таблетки, после чего их обычным методом покрывают оболочкой, содержащей сахарозу, картофельный крахмал, тальк, трагакант и краситель.

Пример Ж: Капсулы

2 кг действующего вещества формулы I обычным методом заполняют капсулы из твердого желатина, каждая из которых содержит 20 мг действующего вещества.

Пример 3: Ампулы

Раствор из 1 кг действующего вещества формулы I в 60 л дважды дистиллированной воды стерилизуют фильтрацией, разливают в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно герметизируют. Каждая ампула содержит 10 мг действующего вещества.

Пример И: Аэрозоль для ингаляции

14 г действующего вещества формулы I растворяют в 10 л изотонического раствора NaCl, после чего полученный раствор заливают в стандартные контейнеры для аэрозолей с механизмом накачки. Раствор можно распылять в ротовую или носовую полость. Одна струя аэрозоля (приблизительно 0,1 мл) соответствует дозе около 0,14 мг.

Формула изобретения

1. Соединения формулы I

в которой Q₁ или Q₃ независимо от друг от друга обозначают СН либо N, при этом они не могут одновременно означать N;

R¹ представляет собой Н, А, Аr или Hal;

R² обозначает Н или А,

каждый из R⁴ и R⁵ независимо от другого обозначает Н, А или Hal;

R⁶ представляет собой Н или А;

А обозначает алкил с 1-6 атомами углерода;

Аr представляет собой незамещенный арил;

Hal обозначает F, Cl, Вr или 1;

n равно 2, 3, 4, 5 либо 6;

m равно 1, 2, 3 или 4,

а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

2. Соединения по п.1

(а) 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

(б) 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

(в) 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

(г) 3-(2-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

(д) 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(2-нитрофенил)пропионовая кислота,

(е) 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(2-нитрофенил)пропионовая кислота,

(ж) 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовая кислота,

(з) 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовая кислота,

(и) 3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовая кислота,

(к) 3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(бифенил-4-ил)пропионовая кислота,

(л) 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(6-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

(м) 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота или

(н) 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиримидин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота.

3. Способ получения соединений формулы I по п.1, а также их солей и сольватов, путем взаимодействия соединения формулы II

в которой Q₁, Q₃, и R¹ и n имеют значения, указанные в п.1,

с соединением формулы III

в которой R², R³ и R⁶ имеют значения, приведенные в п.1

и, при необходимости, радикал R⁶ ≠ Н переводят в радикал R⁶ = Н, или в соединении формулы I один или несколько радикалов R¹, R², R³, R⁴ и/или R⁵ переводят в один или несколько радикалов R¹, R², R³, R⁴ и/или R⁵ путем, например, vi) алкилирования гидроксильной группы, vii) гидролиза эфирной группы до карбоксильной группы, viii) этерификации карбоксильной группы, ix) алкилирования аминогруппы или х) ацилирования аминогруппы, и/или основное или кислотное соединение формулы I методом обработки кислотой либо основанием переводят в одну (один) из его солей или сольватов.

4. Способ получения соединений формулы I по п.1, а также их солей и сольватов путем взаимодействия соединения формулы IV

в которой Q₁, Q₃, R¹, R² и n имеют значения, указанные в п.1,

с соединением формулы V

в которой R³ и R⁶ имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения,

и, при необходимости, переводят радикал R⁶ ≠ Н в радикал R⁶ = Н, или в соединении формулы I один или несколько радикалов R¹, R², R³, R⁴ и/или R⁵ переводят в один или несколько радикалов R¹, R², R³, R⁴ и/или R⁵ путем, например, vi) алкилирования гидроксильной группы, vii) гидролиза эфирной группы до карбоксильной группы, viii) этерификации карбоксильной группы, ix) алкилирования аминогруппы или х) ацилирования аминогруппы, и/или основное или кислотное соединение формулы I методом обработки кислотой либо основанием переводят в одну (один) из его солей или сольватов.

5. Соединения формулы I по п.1 и их физиологически приемлемые соли или сольваты как действующие вещества в составе фармацевтического препарата, обладающего свойствами ингибитора интегринов.

6. Соединения формулы I по п.1 и их физиологически приемлемые соли или сольваты как ингибиторы интегринов.

7. Фармацевтический препарат, обладающий свойствами ингибитора интегринов, содержащий по меньшей мере одно соединение формулы I по п.1 и/или одну (один) из его физиологически приемлемых солей либо сольватов.