Способ получения простых макроэфиров сим-триазинового ряда

 

Изобретение относится к способу получения простых макроэфиров сим-триазинового ряда - бис[4,6-дизамещенных)-1,3,5-триазин-2-ил]оксидов общей формулы I

где R и R’- одинаковые или разные и означают ОСН₃, остаток морфолина, пиперидина или пирролидина. Способ заключается в том, что соответствующий хлорид [(4,6- дизамещенных)-1,3,5-триазинил-2]триметиламмония в абсолютном ацетоне при 20-30°С прибавляют к смеси эквимольных количеств триметиламина и натриевой соли глицина с последующим перемешиванием 8-12 часов при данной температуре. Способ позволяет повысить выход целевого продукта и упростить процесс за счет снижения энергоемкости и увеличения технологичности процесса.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения простых бис[сим-триазинил]овых эфиров - бис[(4,6-дизамещенных)-1,3,5-триазин-2-ил]оксидов, которые используются в качестве соединений с противоопухолевой активностью.

Благодаря характерным особенностям строения сим-триазинового цикла атомы хлора в цианурхлориде склонны к ступенчатому нуклеофильному замещению, а третий атом хлора замещается чрезвычайно трудно. При этом цианурхлорид вступает только в реакции нуклеофильного замещения, реакции электрофильного замещения (например, сульфирование, нитрование) для него вообще неизвестны [см. Г.М.Погосян, В.А.Панкратов, В.Н.Заплишный и С.Г.Мацоян. Политриазины. - Ереван: Изд-во АН Арм. ССР, 1987, 615 с.]. Вот почему вопросы разработки способов замещения третьего хлора в 2-хлор-4,6-дизамещенных-1,3,5-триазинах и, в частности, на остаток триазинсодержащего макроцикла, соединенного простой эфирной связью в дитриазинилоксид - остаются до сих пор нерешенными.

Известен способ получения моноазидов замещенных сим-триазинов путем замещения атома галогена или четвертичной аммониевой группы в дизамещенном производном сим-триазина на остаток гидразина в гомогенной или гетерогенной фазе растворителя при температуре от -30 до 100°С (см. пат. СССР № 239150, кл. С 07 D 251/46, 10.03.1969).

Недостатком этого способа является невозможность получения с его помощью бис-триазиниловых простых эфиров и, в частности, бис[(4,6-дизамещенных)-1,3,5-триазин-2-ил]оксидов.

Известен также многостадийный способ получения простых бис-эфиров и тиолов триазинового ряда строения:

где Y = О, S; R’ = (СН₃)₂ N, морфолино и др. аминов остатки.

Такие бис-эфиры получают в несколько (в четыре) стадий: вначале циклизацией азотсодержащих карбодиимидов - соединений общего строения (СН₃)₃ N - С (= NH)NHCNH₂=NH со сложными эфирами R₂ CHCOOR (R=Et, Me) в растворе, в метиловом спирте, в присутствии катализатора СН₃ONа получают 2-амино-4-(диалкил)-6-диметиламино-1,3,5-триазин (I). Последний, на следующей стадии синтеза целевого продукта, вводят в реакцию с мочевиной или тиомочевиной, а образовавшийся продукт подвергают щелочному гидролизу в присутствии гидразина. Выделенный и очищенный продукт гидролиза, в свою очередь (уже на четвертой стадии синтеза), вводят в реакцию с соединением I в растворе в метаноле в присутствии катализатора СН₃ONа и только тогда получают макроциклические эфиры указанной выше формулы с выходом из расчета на исходный карбодиимид порядка 10-20% [см. Brozovski Z., Sachevski F., Gdaniek M. - Europ. J. Med. Chem. 2000. V.35, № 12. P. 1053-1064]. Сообщается, что такие соединения обладают противоопухолевой (канцеролитической) активностью.

К недостаткам этого способа синтеза относится, во-первых, многостадийность процесса синтеза и небольшие (порядка 10-20% из расчета на исходный карбодиимид) выходы целевого бис-эфира. Кроме того, к недостаткам относится и необходимость использования легкогидролизуемых и неустойчивых катализаторов (например, метилат натрия) и труднодоступных, ядовитых и неустойчивых карбодиимидов в качестве исходных соединений для циклизации, а также необходимость использования ядовитого метанола в качестве реакционной среды.

Техническим решением задачи является уменьшение количества стадий реакции для получения целевого продукта с четырех до одной и упрощение методики синтеза, исключение необходимости применения ядовитого метанола, гидролитически неустойчивых и ядовитых карбодиимидов и метилата натрия, а также снижение энергоемкости и увеличение технологичности процесса.

Поставленная задача достигается тем, что в предлагаемом способе получение простых макроэфиров сим-триазинового ряда осуществляется реакцией хлоридов [4,6-дизамещенных 1,3,5-триазин-2-ил]триметиламмония общей формулы:

где R, R’ - одинаковые или различные и означают ОСН₃, остаток морфолина, пиперидина или пирролидина, отличающийся тем, что соответствующий хлорид[(4,6-дизамещенных) 1,3,5-триазинил-2]триметиламмония в абсолютном ацетоне при 20-30°С прибавляют к смеси эквимольных количеств триметиламина и натриевой соли глицина с последующим перемешиванием 8-12 часов при данной температуре.

Новизна заявленного изобретения усматривается в том, что для получения целевых продуктов осуществляют реакцию четвертичных триметиламмонийных солей 4,6-дизамещенного сим-триазина со смесью эквимольных количеств триэтиламина и натриевой соли глицина, которую проводят в одну стадию в сухом ацетоновом растворе.

При этом исходные хлориды [4,6-дизамещенных 1,3,5-триазинил-2]триметиламмония получали известным, доступным методом взаимодействием 2-хлор-4,6-дизамещенных-сим-триазинов с сухим газообразным триметиламином в сухом бензоле при температуре 20-25°С [см. А.А.Чеснюк, С.Н.Михайличенко, В.С.Заводнов, В.Н.Заплишный. Производные сим-триазина. Синтез и превращения четвертичных триметиламмонийных солей 2-хлор-4,6-дизамещенных 1,3,5-триазина в некоторых реакциях _N. - ХГС, 2002, № 2, с.197-203].

Конкретные примеры исполнения предлагаемого способа синтеза представлены ниже.

Пример 1. Бис[(4,6-диморфолил)-1,3.5-триазин-2-ил]оксид (1). К суспензии 0,12 г (1,2 ммоль) натриевой соли глицина и 0,13 г (1,2 ммоль) триэтиламина в 10 мл абс. ацетона при перемешивании и температуре 20-25°С, небольшими порциями прибавляют 0,4 г (1,2 ммоль) хлорида [4,6-джиморфолил-1,3,5-триазинил-2]триметиламмония. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при температуре 30°С. Затем растворитель отгоняют под вакуумом, сухой остаток тщательно промывают водой и высушивают на воздухе до постоянной массы. После очистки перекристаллизацией из этанола получают 0,25 г (40%) простого макроэфира бис[(4,6-диморфолил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксида (1) в виде белого мелкокристаллического порошка с т.пл. 237-238°С.

Найдено, %: С 51,38; Н 6,53; N 27,26. С₂₂H₃₂N₁₀О₅. Вычислено, %: С 51,15; Н 6,24; N 27,12.

ИКС, n, см^-1: 1560,1590 с. (С=N-сопр.); 1050, 1090 ср. (С-O-С).

ПМР, d, м.д.: 3,25-3,75 м. (32 H NCH₂+OCH₂);

Мол. ион, m/z516.

Пример 2. Бис[(4,6-диморфолил)-1.3.5-триазин-2-ил]оксид (1). В условиях аналогичных примеру 1 из 1,2 ммоль натриевой соли глицина, 1,2 ммоль триэтиламина и 1,2 ммоль хлорида [4,6-диморфолил-1,3,5-триазин-2-ил]триметиламмония, в том же порядке их прибавления, с той лишь разницей, что температура прибавления реагентов составила 25-30°С, а температура и продолжительность последующего перемешивания составили 20°С и 8 ч соответственно, получают 0,25 г (40%) простого макроэфира бис[(4,6-диморфолил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксида (1) в виде белого мелкокристаллического порошка с т.пл. 237-238°С.

Найдено, %: С 51,38; Н 6,53; N 27,26. С₂₂Н₃₂N₁₀О₅. Вычислено, %: С 51,15; H 6,24; N 27,12.

ИКС, n, см^-1: 1560, 1590 с. (С=N-сопр.); 1050, 1090 ср. (С-O-С).

ПМР, d, м.д.: 3,25-3,75 м. (32 Н NCH₂+ОСН₂);

Мол. ион, m/z 516.

Пример 3. Бис[(4-метокси-6-морфолил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксид (2). В условиях аналогичных примеру 2 из 1,2 ммоль натриевой соли глицина, 1,2 ммоль триэтиламина и 1,2 ммоль хлорида [4-метокси-6-морфолил-1,3,5-триазинил-2]триметиламмония, в том же порядке их прибавления и продолжительности реакции получают 0,248 г (52%) простого макроэфира Бис[(4-метокси-6-морфолил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксида (2) в виде белого мелкокристаллического порошка с т.пл. 195-196°С.

Найдено, %: С 47,50; Н 5,69; N 27,80. С₁₆H₂₂N₈O₅. Вычислено, %: С 47,28; Н 5,47; N 27,57.

ИКС, n, см^-1: 1540, 1580с. (С=N-сопр.); 1030, 1070, 1140 ср. (С-О-С).

ПМР, d, м.д.: 3,60-3,85 м. (16 Н NCH₂+ОСН₂); 3,90 с. (6Н ОСН₃).

Мол. ион, m/z 406.

Пример 4. Бис(4-пиперидил-6-морфолил)-1.3.5- триазин-2-ил]оксид (3). В условиях аналогичных примеру 1 из 1,2 ммоль натриевой соли глицина, 1,2 ммоль триэтиламина и 1,2 ммоль хлорида [4-пиперидил-6-морфолил-1,3,5-триазинил-2]триметиламмония, в том же порядке их прибавления и продолжительности реакции получают 0,278 г (45%) простого макроэфира бис[(4-пиперидил-6-морфолил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксида (3) в виде белого мелкокристаллического порошка с т.пл. 187-188°С.

Найдено, %: С 56,46; Н 7,27; N 27,59. С₂₄Н₃₆N₁₀О₃. Вычислено, %: С 56,23; Н 7,08; N 27,33.

ИКС, n, см^-1: 1500, 1570,1590 с. (С=N-сопр.); 1005,1095, 1120 ср. (С-О-С).

ПМР, d, м.д.: 3,60-3,75 м. (24 Н NCH₂+ОСН₂); 1,45-1,70 м. (12Н СН₂ в пиперидил).

Мол. ион, m/z 512.

Пример 5. Бис(4-метокси-6-пирролидил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксид (4). В условиях аналогичных примеру 1 из 1,2 ммоль натриевой соли глицина, 1,2 ммоль триэтиламина и 1,2 ммоль хлориды [4-метокси-6-пирролидил-1,3,5-триазин]-ил]триметиламмония, в том же порядке их прибавления и продолжительности реакции получают 0,224 г (50%) простого макроэфира Бж[(4-метокси-6-пирролидил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксида (4) в виде белого мелкокристаллического порошка с т.пл. 180-181°С.

Найдено, %: С 51,55; Н 6,07; N 30,16. С₁₆Н₂₂N₈О₃. Вычислено, %: С 51,32; Н 5,92; N 29,93.

ИКС, n, см^-1: 1550, 1600 с. (С=N-сопр.); 1015, 1080, 1135 ср. (С-О-С).

ПМР, d, м.д.: 3,50-3,65 м. (8 Н NCH₂); 1,40-1,65 м. (8Н CH₂ в пирролидил); 3,89 с. (6Н ОСН₃).

Мол. ион, m/z 374.

Пример 6. Бис[(4,6-диморфолил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксид (1). К 0,4 г (1,2 ммоль) хлорида [4,6-джиморфолил-1,3,5-триазинил-2]триметиламмония в 20 мл ацетона при перемешивании и температуре 20-25°С, небольшими порциями прибавляют 0,048г (1,2 ммоль) едкого натра в 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при температуре 30°С. Затем растворитель отгоняют под вакуумом, сухой остаток тщательно промывают водой и высушивают на воздухе до постоянной массы. После очистки перекристаллизацией из этанола получают 0,26 г (40%) 2-оксо-1,2-дигидро-4,6-диморфолил-симм-триазина в виде белого мелкокристаллического порошка с т.пл. 310-311°С. Данные ИК-, ПМР- и масс-спектров соответствуют таковым для 2-оксо-1,2-дигидро-4,6-диморфолил-симм-триазина, описанного в [см. С.Н.Михайличенко и др. Получение, свойства и строение 2-оксо-1,2-дигидро-сим-триазинов. ХГС, 2002, № 3, с. 326-333 ].

Получить бис[(4,6-диморфолил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксид таким способом не удается.

Пример 7. Бис(4.6-диморфолил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксид (1). К 0,4 г (1,2 ммоль) хлорида [4,6-джиморфолил-1,3,5-триазинил-2]триметиламмония в 20 мл ацетона при перемешивании и температуре 20-25°С небольшими порциями прибавляют 0,121 г (1,2 ммоль) триэтиламина в 10 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при температуре 30°С. Затем растворитель отгоняют под вакуумом, сухой остаток тщательно промывают бензолом, высушивают и получают 0,4 г белого мелкокристаллического порошка с т.пл. 194-195°С. Данные ПК-, ПМР- и масс-спектров соответствуют таковым для исходного хлорида [4,6-джиморфолил-1,3,5-триазинил-2]триметиламмония [см. А.А.Чеснюк, С.Н.Михайличенко и др. Синтез и превращения четвертичных триметиламмониевых солей 2-хлор-4,6-дизамещенных 1,3,5-триазинов в реакциях нуклеофильного замещения. ХГС, 2002, № 2, с. 197-203].

Получить бис[(4,6-диморфолил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксид таким способом также не удается.

Пример 8. Бис[(4,6-диморфолил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксид (1). К 0,4 г (1,2 ммоль) хлорида [4,6-джиморфолил-1,3,5 - триазинил-2]триметиламмония в 20 мл ацетона при перемешивании и температуре 20-25°С небольшими порциями прибавляют 0,09 г (1,2 ммоль) глицина. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при температуре 25°С. Затем растворитель отгоняют под вакуумом, сухой остаток извлекают кипящим ацетоном и после отгонки ацетона получают получают 0,4 г белого мелкокристаллического порошка с т.пл. 194-195°С. Данные ИК-, ПМР- и масс-спектров соответствуют таковым для исходного хлорида [4,6-джиморфолил-1,3,5-триазинил-2]триметиламмония [см. А.А.Чеснюк, С.Н.Михайличенко и др. Синтез и превращения четвертичных триметиламмониевых солей 2-хлор-4,6-дизамещенных 1,3,5-триазинов в реакциях нуклеофильного замещения. ХГС, 2002, №2, с. 197-203].

Получить бис[(4,6-диморфолил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксид таким способом также не удается.

Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет получить обладающие канцеролитической активностью соединения триазинового ряда, исключив при этом необходимость осуществления сложного четырехстадийного способа синтеза и получать целевые дитриазиниловые эфиры в одну стадию, что косвенно указывает на снижение энергоемкости и увеличение технологичности процесса с одновременным увеличением выходов до 40-52%, считая на исходную триметиламмонийную соль. Предлагаемый способ позволяет также исключить необходимость в применении гидролитически неустойчивых исходных карбодиимидов и метилата натрия, а также ядовитого метилового спирта в качестве среды для реакции.

Формула изобретения

Способ получения простых макроэфиров сим-триазинового ряда - бис[(4,6-дизамещенных)-1,3,5-триазин-2-ил]оксидов формулы

где R и R’ - одинаковые или разные и означают ОСН₃, остаток морфолина, пиперидина или пирролидина, отличающийся тем, что соответствующий хлорид[(4,6-дизамещенных)1,3,5-триазинил-2]триметиламмония в абсолютном ацетоне при 20-30°C прибавляют к смеси эквимольных количеств триметиламина и натриевой соли глицина, с последующим перемешиванием 8-12 ч при данной температуре.