Способ получения 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3- бензотиадиазола хлоргидрата

 

Изобретение относится к способу получения 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазола хлоргидрата путем гидрохлорирования 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазола концентрированной соляной кислотой в среде этилового спирта при 20-35С, целевой продукт выделяют из полученной реакционной смеси разбавлением водой, нагревом до 75-80С, осветлением полученного раствора активным углем, охлаждением осветленного раствора до 0-2С, далее выделенный продукт отфильтровывают, промывают спиртом и сушат при 70С в вакууме (120 мм рт.ст.) и получают 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазол хлоргидрат с температурой плавления 292-294С (с разложением) и массовой долей основного вещества не менее 99,8%, выход продукта составляет 80% на исходное основание. 5-Хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазола хлоргидрат является лекарственным средством, применяемым под общепринятым наименованием Тизанидин как миорелаксант центрального действия. Технический результат - способ отличается простотой и технологичностью процесса, высоким выходом и степенью чистоты продукта, исключением применения токсичного растворителя, проведением всего процесса в одну стадию.

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности к получению 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазола хлоргидрата (I), являющегося лекарственным средством, применяемым в качестве миорелаксанта центрального действия под общепринятым наименованием Тизанидин (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2000, т.I, с.50).

Прототипом предлагаемого способа является способ получения соединения I, заключающийся в действии на 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазол (основание тизанидина) газообразным хлористым водородом в среде диметилформамида при температуре 60С с последующим фильтрованием выделившегося хлоргидрата (I) и переосаждением продукта из водного этилового спирта, подкисленного соляной кислотой (патент СССР 1456014, С 07 D 417/12, 1989). Получают продукт с температурой плавления 288-290С.

Недостатком метода является применение в синтезе газообразного хлористого водорода, что затрудняет практическое проведение процесса, проведение процесса в две стадии с использованием двух растворителей - диметилформамида и этилового спирта. Диметилформамид является опасным веществом, отравляющим организм человека при вдыхании паров, через кожу и желудок. Кроме того, он является тератогенным веществом, подозреваемым в канцерогенности (Каталог реактивов фирмы Мерк, 1996, с.558; каталог реактивов фирмы Олдрич, 1995, с.568).

Задачей предлагаемого изобретения является упрощение процесса получения соединения I и исключение применения токсичного растворителя (диметилформамида) с достижением высокого выхода и качества целевого продукта.

Поставленная задача решается тем, что процесс получения хлоргидрата I осуществляют гидрохлорированием основания тизанидина концентрированной соляной кислотой в среде этилового спирта. Продукт выделяют из полученной реакционной смеси разбавлением водой, нагреванием до растворения осадка, осветлением раствора активным углем с отделением угольного шлама фильтрованием и охлаждением осветленного раствора до 0-2С и фильтрованием.

Выделившийся продукт отфильтровывают, промывают спиртом и сушат.

Получают целевой продукт с температурой плавления 292-294С (с разложением), выходом 80% и массовой долей основного вещества не менее 99,8%. По литературным данным, температура плавления перекристаллизованного из этанола продукта составляет 290,2С (с разложением) (Европейский патент 0644122, С 07 D 417/12, 1996).

Пример. В смесь 41,3 г основания тизанидина (0,1628 мол) и 372 см3 этилового спирта (93 мас.%) вносят при 20С и перемешивании 36,7 см3 соляной кислоты (36 мас.%), причем температура массы повышается до 33-35С, затем образуется суспензия выпавшего продукта. Суспензию разбавляют водой, нагревают до 75-80С и перемешивают до полного растворения осадка. В полученный раствор вносят 1 г активного угля, размешивают и отфильтровывают угольный шлам. Осветленный раствор охлаждают до 0-2С и перемешивают. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают этиловым спиртом и сушат в вакууме (120 мм рт.ст.) при 70С.

Получают 37,82 г хлоргидрата (I) с массовой долей основного вещества 99,8% и температурой плавления 292-294С (с разложением). Выход продукта составляет 80%, считая на исходное основание.

Таким образом, предлагаемый способ получения хлоргидрата (I) отличается от прототипа простотой и технологичностью процесса, высоким выходом и степенью чистоты выделяемого продукта, исключением применения токсичного растворителя и проведением всего процесса в одной реакционной смеси.

Формула изобретения

Способ получения 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазола хлоргидрата действием на основание указанного соединения хлористым водородом, отличающийся тем, что процесс осуществляют действием на основание концентрированной соляной кислотой в среде этилового спирта, а целевой продукт выделяют из полученной смеси разбавлением ее водой, нагревом до растворения образовавшегося осадка, осветлением раствора активным углем, охлаждением осветленного раствора до 0-(-2)С и фильтрованием выпавшего осадка.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой Ф представляет фениленовый радикал, А представляет радикал в котором Rl, R2, R3, R4, R5 представляют независимо атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; R11 представляет атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикалв котором Rl, R2, R3, R4, R5 представляют независимо атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; В представляет тиофен; W отсутствует или представляет связь или S; Х представляет связь или радикал -(CH2)k-NR16-, -О-, -СО-, -NR16-CO-, и так далее, причем k равно 0 или 1; Y представляет связь или радикал, выбранный из радикалов -(СН2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n, -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-Q-(CH2)n; причем Q представляет пиперазиновый радикал, m и n равны целым числам от 0 до 6; R16, R17, R18 представляют независимо атом водорода, или соль указанного соединения

Изобретение относится к новым эффекторам дипептидилпептидазы IV - дипептидным миметикам (I), образованным из аминокислоты и тиазолидиновой или пирролидиновой группы, а именно: L-алло-изолейцил-тиазолидину, L-алло-изолейцил-пирролидину и их солям, к солям L-трео-изолейцил-тиазолидина и L - трео-изолейцил-пирролидина; фармацевтической композиции, обладающей способностью снижать сахар в крови, содержащей, по меньшей мере, одно из названных выше соединений (1)

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемые солям и сложным эфирам, обладающим ингибирующей способностью в отношении эндотелиновых рецепторов, Соединения могут быть использованы для лечения болезней, связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией

Изобретение относится к новым производным 1,3-диарил-2-пиридин-2-ил-3-(пиридин-2-иламино)пропанола формулы (I) где Z обозначает –NH-(C1-C16-алкил)-(С=О)-; -(С=О)-(C1-C16-алкил)-(С=О)-;-(С=О)-фенил-(С=О)-; А1, А2, А3, А4 обозначают независимо друг от друга амино-кислотный остаток, Е обозначает –SO2-R4 и -СО-R4; R1 - фенил, тиазолил, оксазолил, тиенил, тиофенил и другие, R2 - Н, ОН, СН2ОН, ОМе; R3 - Н, F, метил, ОМе; R4 обозначает –(С5-С16-алкил), -(С0-С16-алкилен)-R5, -(С=О)-(С0-С16-алкилен)-R5, -(С=О)-(С0-С16-алкилен)-NH-R5 и другие, R5 обозначает –СОО-R6, -(С=О)-R6, -(С1-С6-алкилен)-R7, фенил, нафтил и другие, R6 обозначает Н, -(С1-С6) алкил; R7 обозначает Н, -(С1-С7)-циклоалкил, фенил, нафтил и другие, l, q, m, n, o, p означают 0 или 1, причем l+q+m+n+o+p больше или равно 1, а также их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к способу получения 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил] метокси] бензил] тиазолидин-2,4-диона формулы (1), включающему восстановление соединения формулы (2'), где R обозначает (С1-С4)алкильную группу, с использованием никеля Ренея или магния и, при желании, повторную этерификацию с использованием серной кислоты в интервале температур от 0 до 60oС с получением соединения формулы (3'), которое подвергают гидролизу с получением кислоты формулы (4), конденсацию кислоты формулы (4) с N-метил-антраниламидом формулы (7) без какой-либо предварительной активации кислоты с получением соединения формулы (1), которое при желании превращают в фармацевтически приемлемую соль

Изобретение относится к соединениям формулы I, значения радикалов определены в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к новым производным амина формулы (I), где R1 представляет карбамоильную группу (которая может иметь один или два заместителя , описанных далее), тиокарбамоильную группу (которая может иметь один или два заместителя , описанных далее), сульфонильную группу (которая имеет один заместитель , описанный далее) или карбонильную группу (которая имеет один заместитель , описанный далее); R2 представляет атом водорода; R3 представляет C1-С10 алкильную группу; W1, W2 и W3, каждый, представляет одинарную связь или C1-C8 алкиленовую группу; Х представляет атом кислорода или атом серы; Y представляет атом кислорода; Q представляет атом серы; Z представляет = СН-группу или атом азота; Ar представляет бензольное или нафталиновое кольцо; L представляет от 1 до 2 заместителей в Ar кольце и каждый заместитель представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу; заместитель представляет (i) C1-С10 алкильную группу, (ii) С3-С10 циклоалкильную группу, (iii) фенильную группу (которая может иметь от 1 до 3 заместителей , описанных далее) и т.д.; заместитель представляет (i) C1-С6 алкильную группу, (ii) C1-С6 галогеналкильную группу, (iii) C1-С6 алкоксильную группу, (iv) атом галогена, (v) гидроксильную группу, (vi) цианогруппу, (vii) нитрогруппу, (viii) алкилендиоксигруппу; или его фармакологически приемлемым солям или эфирам

Изобретение относится к новым производным фенилсульфонилмочевины общей формулы (I), которые обладают гербицидными и регулирующими рост растений свойствами и могут найти применение в сельском хозяйстве

Изобретение относится к одностадийному способу получения новых химических соединений - циклокарботиальдегидов

Изобретение относится к цефемовым производным формулы (1), обладающим широким спектром антибактериальной активности в отношении различных видов патогенных бактерий, включая MRSA где X - N или CY и Y обозначает Н или галоген; R1 - амино- или защищенную аминогруппу; R2 - водород или необязательно замещенный (низш.)алкил; R3 обозначает водород или низший алкил; R4 обозначает водородгидрокси необязательно замещенный (низш

Изобретение относится к новым производным бензотиадиазолов, бензоксазолов и бензодиазинов формулы I в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, которые могут быть использованы в качестве анксиолитического средства при лечении любого состояния, которое связано с повышенным эндогенным уровнем CRF или при котором нарушается регуляция НРА (система гипоталамус - гипофиз), или различных болезней, которые вызваны CRF1 или проявлению которых способствует CRF1, такие как артрит, астма, аллергия, состояние тревоги, депрессии и т.д
Изобретение относится к способу получения 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензотиадиазола восстановлением 5-хлор-4-нитро-2,1,3-бензотиадиазола протравленным железом, взятым в количестве 2,3-2,5 моля на 1 моль 5-хлор-4-нитро-2,1,3-бензотиадиазола, при 75-80oС в среде изопропилового спирта, реакционную смесь обрабатывают водным раствором щелочного агента, образовавшийся железный шлам отделяют фильтрованием, а изопропанольный раствор осветляют активированным углем и разбавляют водой с последующим фильтрованием и сушкой выделенного продукта

Изобретение относится к способу получения 5-хлор-2,1,3-бензотиадиазола путем взаимодействия 4-хлор-1,2-фенилендиамина с тионилхлоридом в присутствии каталитических количеств диметилформамида в среде органического растворителя при 125-130oС

Изобретение относится к соединения формулы I или формулы II, где R1 обозначает N(R10)(R11); R2 обозначает тио-низший алкил; каждый из R3 и R5, независимо, обозначает СН2 или С(О); R4 обозначает замещенный или незамещенный тионизший алкил, где заместителем является СН2NHC(O)R13 и он присоединен к указанной тиогруппе; R6 обозначает остаток синтетической гетероароматической -аминокислоты; R7 обозначает остаток природной или синтетической -аминокислоты; R8 обозначает ОН или низшую алкокси или вместе с R7 образует гомосеринлактон; R9 обозначает Н; каждый из R10 и R11, независимо, представляет Н; R12 обозначает замещенный или незамещенный фрагмент, выбранный из арила, арилнизшего алкила, где заместителями являются один или несколько низших алкилов или галоген; R13 обозначает низший алкил; R18 обозначает Н; при условии, что если R4 обозначает незамещенный тионизший алкил, свободные тиогруппы из R2 и R4 могут образовывать дисульфидную связь; или его фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к производным имидазола формулы (1), где X, Y, R, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения
Наверх