Предварительно приготовленные эмульсионные концентраты, содержащие циклоспорин или макролид

 

Изобретение относится к области медицины и касается композиции в форме предварительно приготовленного эмульсионного или микроэмульсионного концентрата, предназначенной для орального введения и включающей циклоспорин или макролид и носитель, а также мягкой или твердой желатиновой капсулы, содержащей указанную композицию, и способа уменьшения вариабельности уровней биодоступности циклоспорина или макролида при помощи указанной композиции. Композиция обладает улучшенными характеристиками биодоступности и уменьшенной вариабельностью параметров биодоступности. 4 с. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новым галеновым композициям, в частности к новым галеновым композициям, в которых действующее вещество представляет собой трудно растворимое действующее вещество, например макролид, или, в частности, циклический поли-N-метилированный ундекапептид, или циклоспорин. Понятие циклоспорины также включает пептолидные варианты (см., например, опубликованные заявки на патент GB 2222770 и 2257359 А и широко известные эквиваленты).

Как описано в указанных заявках на патент Великобритании, применение циклоспоринов связано с высокоспецифическими трудностями, связанными как в целом с их введением, так и с приготовлением галеновой композиции, в частности, включающими, прежде всего, проблемы стабильности, биологической доступности лекарства и вариабельность реакции на вводимую дозу как между различными пациентами, так и для отдельного пациента.

Для преодоления этих и других связанных с ними трудностей в опубликованных заявках на патент GB 2222770 и 2257359 А предложены галеновы композиции, включающие в качестве действующего вещества циклоспорин, которые среди прочего находятся в форме эмульсии, например, микроэмульсии, или в форме предварительно приготовленного эмульсионного, например, предварительно приготовленного микроэмульсионного концентрата. Такие композиции как правило включают 1) гидрофильный компонент, 2) липофильный компонент и 3) поверхностно-активное вещество.

При создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что наиболее стабильные галеновы композиции в форме эмульсии, например, микроэмульсии, или предварительно приготовленного эмульсионного, например, микроэмульсионного концентрата, на основе трудно растворимого действующего вещества, обладающие наиболее предпочтительными характеристиками биологической доступности и уменьшенной вариабельностью параметров биологической доступности как между различными пациентами, так и для отдельного пациента, могут быть получены с использованием по крайней мере одного компонента, выбранного из группы, включающей (I) триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат, (II) смешанный эфир жирной кислоты, полиэтиленгликоля и глицерина, (III) диэфир глицерина и жирной кислоты, (IV) моноэфир глицерина и жирной кислоты, (V) смесь моно- и диглицеридов жирных кислот, (VI) моноэфир пропиленгликоля и жирной кислоты, (VII) жирные кислоты и спирты, (VIII) N-метилпирролидон, (IX) триацетат глицерина, (X) бензиловый спирт и (XI) простой или сложный эфир алкиленполиола, например, полигликолизированные глицериды, называемого ниже в настоящем описании как "вторичный (второй) компонент".

При создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что такие эмульсионные, например микроэмульсионные, системы, в отличие от известного уровня техники действительно могут быть получены с использованием любого из компонентов, перечисленных выше в качестве второго компонента.

Одним из объектов настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая представляет собой предварительно приготовленный эмульсионный, например микроэмульсионный, концентрат, включающий

1) трудно растворимое действующее вещество и носитель, включающий

2) второй компонент,

3) липофильный компонент и

4) поверхностно-активное вещество.

Второй компонент представляет собой, например:

(I) триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат, и/или

(II) смешанный эфир жирной кислоты, полиэтиленгликоля и глицерина, например, моно-, и/или ди-, и/или триэфир жирной кислоты, например, С₆-С₁₀, например, С₈-С₁₀, например, имеющий от 5 до 10 звеньев [СН₂-СН₂-О], например, 7 звеньев, такой как, например, Cetiol^® HE или Labrasol^®, и/или

(III) диэфир глицерина и жирной кислоты, например, С₆-С₁₆, например, C₈-C₁₀, например, С₈, такой как, например, Sunfat^® GDC-N, и/или

(IV) моноэфир глицерина и жирной кислоты, например, С₆-С₁₄, например, С₈-С₁₀, такой как, например, Imwitor^® 308 или Imwitor^® 310, и/или (V) смесь моно- и диглицеридов жирных кислот, например, С₆-C₁₆, например, C₈-C₁₀, такую как, например, Imwitor^® 742 или Capmul^® MCM, и/или

(VI) моноэфир пропиленгликоля и жирной кислоты, например, С₆-С₁₂, например, С₈-С₁₂, такой как, например, Lauroglycol^® 90, Sefsol^® 218 или Capriol^® 90, и/или

(VII) жирные кислоты и спирты, например, С₆-С₂₀ насыщенные или моно- или диненасыщенные, такие как, например, олеиновая кислота, олеиновый спирт, линолевая кислота, каприновая кислота, каприловая кислота, капроновая кислота, тетрадеканол, додеканол, деканол, и/или (VIII) N-алкилпирролидон, например, N-метилпирролидон, такой как, например, Pharmasolve^®, и/или

(IX) триацетат глицерина, например триацетин, и/или

(X) бензиловый спирт, и/или

(XI) простой или сложный эфир алкиленполиола, например, полигликолизированные глицериды, такие как, например, Gelucire^® 44/14.

Следовательно, одним из объектов настоящего изобретения является композиция в форме предварительно приготовленного эмульсионного или микроэмульсионного концентрата, предназначенная для орального введения, которая включает

1) циклоспорин или макролид и носитель, включающий

2) второй компонент, выбранный из группы, включающей (I) триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат,

(II) смешанный эфир С₆-С₁₀жирной кислоты, полиэтиленгликоля и глицерина,

(III) диэфир глицерина и С₆-С₁₆жирной кислоты,

(IV) моноэфир глицерина и С₆-С₁₄жирной кислоты,

(V) смесь моно- и диглицеридов C₆-С₁₆жирных кислот,

(VI) моноэфир пропиленгликоля и С₆-С₁₂жирной кислоты,

(VII) жирные кислоты и спирты,

(VIII) N-метилпирролидон,

(IX) триацетат глицерина,

(X) бензиловый спирт, и

(XI) простой или сложный эфир алкиленполиола,

3) липофильный компонент, и

4) поверхностно-активное вещество, при условии, что если компонент 2)

(а) представляет собой триэтилцитрат, то композиция не содержит или практически не содержит этанол, и/или

(б) представляет собой смесь моно- и диглицеридов C₈-С₁₀жирных кислот, то композиция не содержит или практически не содержит триглицерид C₆-С₁₂жирной кислоты.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что циклоспорин или макролид обладает высокой растворимостью, например растворимостью, составляющей от приблизительно 20 до приблизительно 50%, во втором компоненте по настоящему изобретению. Например, растворимость циклоспорина или макролида в триэтилцитрате составляет приблизительно 35%, в Sunfat^® GDC-N - приблизительно 33%, в Lauroglycol^® 90 - приблизительно 40%, в олеиновой кислоте - приблизительно 40%, в N-метилпирролидоне -приблизительно 50%, в Labrasol^® - приблизительно 20%, в додеканоле - приблизительно 37,5%, в тетрадеканоле - приблизительно 37,5%, в Sefsol^® 218 - приблизительно 50%, в Cetiol^® HE - приблизительно 32,5%, в олеиловом спирте - более чем 20%.

Следовательно, еще одним объектом изобретения является композиция в форме предварительно приготовленного эмульсионного или микроэмульсионного концентрата, предназначенная для орального введения, которая включает

1) циклоспорин или макролид и носитель, включающий

2) второй компонент, в котором компонент 1) обладает растворимостью от приблизительно 20 до приблизительно 50%,

3) липофильный компонент, и

4) поверхностно-активное вещество.

Предпочтительно композиция представляет собой форму "предварительно приготовленного эмульсионного, например, микроэмульсионного концентрата", позволяющего получать эмульсии, например, микроэмульсии, типа масло/вода (масло в воде). Однако композиция может находиться в форме эмульсии, например микроэмульсии, которая дополнительно содержит водный компонент, предпочтительно воду.

Понятие "предварительно приготовленный эмульсионный, например, микроэмульсионный концентрат" в контексте настоящего описания обозначает композицию, которая самопроизвольно образует эмульсию, например, микроэмульсию, в водной среде, например, в воде, например, при разбавлении в соотношении от 1:1 до 1:10, например, в соотношении 1:10, или в желудочных соках после орального введения.

Микроэмульсия является термодинамически устойчивой и содержит диспергированные частицы со средним размером менее приблизительно 200 нм. Обычно микроэмульсии содержат капельки или частицы, имеющие средний диаметр менее приблизительно 150 нм; в норме менее 100 нм, обычно более 10 нм, и они сохраняют стабильность в течение периодов времени, превышающих 24 ч. "Микроэмульсия" может не являться непрозрачной или практически непрозрачной, в альтернативном варианте она может представлять собой полупрозрачную коллоидную дисперсию, которая образуется самопроизвольно или практически самопроизвольно, когда ее компоненты вступают в контакт друг с другом. Другие характеристики можно найти в указанной выше заявке на патент GB 2222770, которая включена в настоящее описание в виде ссылки.

Еще одним объектом настоящего изобретения является композиция по настоящему изобретению, отличающаяся тем, что относительное содержание циклоспорина или макролида, второго компонента, липофильного компонента и поверхностно активного вещества в этой композиции является таким, что после разбавления водой в соотношении 1 мас.ч. композиции на 1-10 мас.ч. воды самопроизвольно образуется микроэмульсия типа масло/вода, имеющая средний размер частиц менее 200 нм.

Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретения липофильный компонент может включать от 5 до 85 мас.% носителя, например, от 10 до 85 мас.%, предпочтительно от 15 до 70 мас.%, более предпочтительно от 20 до 60 мас.%, и еще более предпочтительно приблизительно 25 мас.%.

Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретения поверхностно-активное вещество может включать от 5 до 80 мас.% носителя, предпочтительно от 10 до 70 мас.%, более предпочтительно от 20 до 60 мас.%, и еще более предпочтительно приблизительно 40 мас.%.

Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретения второй компонент может включать от 5 до 50 мас.% носителя, например, от 10 до 50 мас.%, предпочтительно от 15 до 40 мас.%, более предпочтительно от 20 до 35 мас.%.

Следующим объектом настоящего изобретения является композиция по настоящему изобретению, включающая второй компонент в количестве от 5 до 50%, липофильный компонент в количестве от 5 до 85% и поверхностно-активное вещество в количестве от 5 до 80% в пересчете на массу носителя.

Действующее вещество может присутствовать в количестве до 20 мас.% в пересчете на массу композиции. Предпочтительно действующее вещество присутствует в количестве от 1 до 15% в пересчете на массу композиции, например приблизительно от 2 до 10%.

Еще одним объектом настоящего изобретения является композиция по настоящему изобретению, включающая циклоспорин или макролид в количестве от 1 до 15% в пересчете на массу композиции.

Трудно растворимое действующее вещество представляет собой липофильное лекарство, например циклоспорин или макролид. Понятие "трудно растворимое" в контексте настоящего описания означает, что раствормость вещества в воде составляет менее 1 мас.%/об. например, 0,01 мас.%/об.

Циклоспорины, к которым относится настоящее изобретение, представляют собой любые циклоспорины, применяемые в фармацевтике, например иммунодепрессанты, антипаразитарные агенты и агенты для устранения множественной устойчивости к лекарствам, известные и описанные в данной области, прежде всего циклоспорин А (также известный и упоминаемый в настоящем описании под названием циклоспорин), циклоспорин G, [0-(2-гидроксиэтил)-(D)Ser]⁸-циклоспорин и [3'-дезгидрокси-3'-кето-МеВmt] [Val]²-циклоспорин. Предпочтительным является циклоспорин.

Одним из объектов настоящего изобретения является композиция по настоящему изобретению, где циклоспорин представляет собой циклоспорин А.

Понятие "макролид" в контексте настоящего описания обозначает макроциклический лактон, например, соединение, имеющее лактоновое кольцо, включающее 12 или более членов. Особый интерес представляют "лактамовые макролиды", т.е. макролиды, имеющие в макролиде в дополнение к лактоновой (простой эфирной) связи лактамовую (амидную) связь, например, лактамовые макролиды, продуцируемые микроорганизмами рода Streptomyces, такие как рапамицин, аскомицин и FK-506, а также их многочисленные производные и аналоги. Установлено, что такие лактамовые макролиды обладают ценными фармацевтическими свойствами, в частности иммуносупрессантными и противовоспалительными свойствами.

Рапамицин представляет собой обладающий иммуносупрессорной активностью лактамовый макролид, продуцируемый Streptomyces hygroscopicus. Строение рапамицина описано у Kesseler H. и др., Helv. Chim. Acta: 76: 117 (1993) (см. также у McAlpine J.B. и др., J. Antibiotics 44: 688 (1991); Schreiber S.L. и др., J. Am. Chem. Soc. 113: 7433 (1991); патент US 3929992).

Рапамицин является очень сильным иммунодепрессантом, установлено, что он также обладает противоопухолевой и противогрибковой активностью. Однако его применимость в качестве фармацевтического средства ограничена его очень низкой и вариабельной биологической доступностью, а также его высокой токсичностью. Кроме того, рапамицин плохо растворим, что затрудняет приготовление стабильных галеновых композиций. Известны многочисленные производные рапамицина. Некоторые 16-О-замещенные рапамицины описаны в WO 94/02136, содержание которой включено в настоящее описание в виде ссылки. 40-О-замещенные рапамицины описаны, например, в US 5258389 и WO 94/09010 (O-арил- и O-алкилрапамицины); в WO 92/05179 (эфиры карбоновой кислоты), в US 5118677 (сложные эфиры амидов), в US 5118678 (карбаматы), в US 5100883 (фторированные сложные эфиры), в US 5151413 (ацетали), в US 5120842 (силиловые простые эфиры), в WO 93/11130 (метиленрапамицин и его производные), в WO 94/02136 (метоксипроизводные), в WO 94/02385 и WO 95/14023 (алкенильные производные), содержание которых включено в настоящее описание в виде ссылки. 32-O-дигидро- или замещенные рапамицины описаны, например, в US 5256790, включенном в настоящее описание в виде ссылки.

Рапамицин и его структурно сходные аналоги и производные в настоящем описании обозначены общим понятием "рапамицины".

Аскомицины, среди которых наиболее известными являются FK-506 и аскомицин, представляют собой другой класс лактамовых макролидов, многие из которых обладают сильной иммуносупрессантной и противовоспалительной активностью. FK-506 представляет собой иммунодепрессант, продуцируемый штаммом Streptomyces tsukubaensis №9993. Строение FK-506 представлено в приложении к Merck Index, 11-е изд. (1989), в пункте А5. Аскомицин описан, например, в US 3244592. Синтезированы многочисленные производные аскомицина и FK-506, в том числе галогенированные производные, такие как 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин, описанный в ЕР 427680. Аскомицин, FK-506 и их структурно сходные аналоги и производные обозначены общим понятием "аскомицины".

Макролиды могут, например, представлять собой рапамицин или O-замещенное производное, где гидроксильная группа в циклогексильном кольце рапамицина замещена радикалом -OR₁, где R₁ обозначает гидроксиалкил, гидроксиалкоксиалкил, ациламиноалкил и аминоалкил; например, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, 40-O-(3-гидрокси)пропилрапамицин, 40-O-[2-(2-гидрокси)этокси] этилрапамицин и 40-O-(2-ацетаминоэтил)рапамицин.

Предпочтительным соединением является 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, описанный в WO 94/09010.

Примерами соединений из класса FK-506 являются соединения, указанные выше. Они включают, например, FK-506, аскомицин и другие встречающиеся в естественных условиях соединения. Они также включают синтетические аналоги.

Предпочтительное соединение из класса FK-506 описано в ЕР 427680, например, в примере 66а, оно также известно под названием 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин. Другие предпочтительные соединения описаны в ЕР 465426 и в ЕР 569337, например, соединение из примера 71 ЕР 569337.

Второй компонент может представлять собой любой из компонентов I)-XI) индивидуально или в сочетании с одним, двумя или большим количеством других компонентов I)-XI). Примерами соединений, пригодных для применения согласно изобретению в качестве вторых компонентов, являются:

I) Триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат. Они могут быть получены путем этерификации лимонной кислоты и этанола или путем этерификации лимонной кислоты и этанола с последующим ацетилированием уксусным ангидридом соответственно. Триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат поступают в продажу, например, под товарными знаками Citroflex^® 2 или Citroflex^® A-2, или триэтилцитрат с фармацевтической чистотой поставляется фирмой Morflex Inc. под товарным знаком TEC-PG/N. Наиболее пригодным является триэтилцитрат, имеющий молекулярную массу 276,3, удельный вес 1,135-1,139, показатель преломления 1,439-1,441, коэффициент вязкости (при 25°С) 35,2 мП, содержание (безводная основа) 99,0-100,5%, максимальное содержание воды 0,25% (Fiedler H.P., "Lexicon der Hilfstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", изд-во Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4-e пересмотренное и дополненное издание, том 1, стр.371 (1996); "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2-е изд., A. Wade и P.J. Weller (ред-ры), Joint publication of American Pharmaceutical Association, Washington, США and The Pharmaceutical Press, London, Великобритания, стр.540 (1994)).

(II) Смешанный эфир С₆-С₁₀жирной кислоты, полиэтиленгликоля и глицерина. Эфир жирной кислоты может включать моно-, ди- и/или триэфир жирной кислоты. Фрагмент жирной кислоты может включать как насыщенные, так и ненасыщенные жирные кислоты, имеющие длину цепи, например, С₈-С₁₀. Полиэтиленгликоли могут иметь, например, от 5 до 10 звеньев [СН₂-СН₂-О], например, 7 звеньев. Особенно предпочтительным является полиэтиленгликоль(7)глицерилмонококоат, поступающий в продажу, например, под товарным знаком Cetiol^® HE, например, от фирмы Henkel KGaA. Cetiol^® HE имеет плотность (D) при 20°С, равную 1,05, кислотное число меньше 5, число омыления приблизительно 95, гидроксильное число приблизительно 180 и йодное число меньше 5 (Н. Fiedler, loc. cit (в указанном месте), том 1, стр.337).

Другим пригодным продуктом является полиоксиэтилированный глицерид каприловой-каприновой кислоты, поступающий в продажу под товарным знаком Labrasol^®, например, от фирмы Gattefosse. Labrasol^® имеет кислотное число, равное максимум 1, число омыления 90-110 и йодное число, равное максимум 1 (Н. Fiedler, loc. cit., том 2, стр.880).

(III) Диэфир глицерина и С₆-С₁₆жирной кислоты. Диглицериды, пригодные для применения в композициях по настоящему изобретению, включают как симметричные (т.е. α,α¹-диглицериды), так и асимметричные диглицериды (т.е. α,β-диглицериды) и их ацетилированные производные. Они также включают как однородные глицериды (в которых кислотный компонент в основном представляет собой одну жирную кислоту), так и смешанные глицериды (т.е. глицериды, в которых кислотный компонент состоит из нескольких жирных кислот) и их ацетилированные производные. Фрагмент жирной кислоты может включать как насыщенные, так и ненасыщенные жирные кислоты, имеющие длину цепи, например, С₆-С₁₆, например, C₈-C₁₀, например, С₈. Наиболее предпочтительным является диглицерид каприловой кислоты, поступающий в продажу, например, под товарным знаком Sunfat^® GDC-N, например, от фирмы Taiyo Kagaku Co., Ltd. Sunfat^® GDC-N имеет кислотное число приблизительно 0,3, содержание диглицеридов приблизительно 78,8%, содержание моноэфира приблизительно 8,9%.

(IV) Моноэфир глицерина и С₆-С₁₄жирной кислоты. Эти эфиры могут быть получены путем этерификации глицерина с растительным маслом с последующей молекулярной перегонкой. Моноглицериды, пригодные для использования в композициях по изобретению, включают как симметричные (т.е. β-моноглицериды), так и асимметричные моноглицериды (т.е. α-моноглицериды) и их ацетилированные производные. Они также включают как однородные глицериды (в которых кислотный компонент в основном представляет собой одну жирную кислоту), так и смешанные глицериды (т.е. глицериды, в которых кислотный компонент состоит из нескольких жирных кислот) и любые их ацетилированные производные. Фрагмент жирной кислоты может включать как насыщенные, так и ненасыщенные жирные кислоты, имеющие длину цепи, например, ₈-С₁₀. Наиболее предпочтительными являются моноглицериды каприловой или каприновой кислоты, поступающие в продажу, например, под товарными знаками Imwitor^® 308 или Imwitor^® 310 соответственно, например, от фирмы Condea. Например, Imwitor^® 308 содержит по крайней мере 80% моноглицеридов и имеет следующие дополнительные характеристики: содержание свободного глицерина максимум 6%, кислотное 20 число максимум 3, число омыления 245-265, йодное число максимум 1, содержание воды максимум 1%. Как правило, этот продукт содержит 1% свободного глицерина, 90% моноглицеридов, 7% диглицеридов, 1% триглицеридов (Н. Fiedler, loc. cit., том 1, стр.798).

(V) Смесь моно- и диглицеридов С₆-С₁₆жирных кислот. Смешанные моно- и диглицериды, пригодные для использования в композициях по изобретению, включают как симметричные (т.е. β-моноглицериды и α,α¹-диглицериды), так и асимметричные моно- и диглицериды (т.е.α-моноглицериды и α,β-диглицериды) и их ацетилированные производные. Они также включают как однородные глицериды (в которых кислотный компонент в основном представляет собой одну жирную кислоту), так и смешанные глицериды (т.е. глицериды, в которых кислотный компонент состоит из нескольких жирных кислот) и любые их ацетилированные производные.

Фрагмент жирной кислоты может включать как насыщенные, так и ненасыщенные жирные кислоты, имеющие длину цепи, например, C₈-C₁₀. Наиболее предпочтительными являются моно- и диглицериды каприловой или каприновой кислоты, поступающие в продажу, например, под товарным знаком Imwitor^® 742, например, от фирмы Condea. Например, Imwitor^® 742 содержит по крайней мере 45% моноглицеридов и имеет следующие дополнительные характеристики: содержание свободного глицерина максимум 2%, кислотное число максимум 2, число омыления 250-280, иодное число максимум 1, содержание воды максимум 2% (Н. Fiedler, loc. cit., том 1, стр.798). Другим пригодным смешанным глицеридом является моно/диглицерид каприловой/каприновой кислоты в глицерине, известный и поступающий в продажу, например, под товарным знаком Capmul^® MCM, например, от фирмы Abitec Corporation. Capmul^® MCM имеет следующие дополнительные характеристики: кислотное число максимум 2,5, содержание α-моноглицеридов (в виде олеата) минимум 80%, содержание свободного глицерина максимум 2,5%, иодное число максимум 1, распределение кислот с различной длиной цепи: капроновая кислота (С₆) максимум 3%, каприловая кислота (С₈) минимум 75%, каприновая кислота (C₁₀) минимум 10%, лауриновая кислота (С₁₂) максимум 1,5%, содержание влаги (по Карлу Фишеру) максимум 0,5% (согласно информации производителя).

(VI) Моноэфир пропиленгликоля и С₆-С₁₂жирной кислоты. Фрагмент жирной кислоты может включать как насыщенные, так и ненасыщенные жирные кислоты, имеющие длину цепи, например, C₈-C₁₂. Наиболее предпочтительными являются моноэфиры пропиленгликоля и каприловой и каприновой кислоты, поступающие в продажу, например, под товарными знаками Sefsol^® 218, Capriol^® 90 или Lauroglycol^® 90, например, от фирмы Nikko Chemicals Co., Ltd. или Gattefosse. Например, Lauroglycol^® 90 имеет следующие дополнительные характеристики: кислотное число максимум 8, число омыления 200-220, иодное число максимум 5, содержание свободного пропиленгликоля максимум 5%, содержание моноэфира минимум 90%; Sefsol^® 218 имеет следующие дополнительные характеристики: кислотное число максимум 5, гидроксильное число 220-280 (H. Fiedler, loc. cit., том 2, стр.906, согласно информации производителя).

(VII) Жирные кислоты и спирты. Жирные кислоты могут быть получены путем гидролиза различных животных и растительных жиров и масел, таких как оливковое масло, и последующего отделения жидких кислот. Фрагмент жирной кислоты/спирта может включать как насыщенные, так и моно- или диненасыщенные жирные кислоты/спирты, имеющие длину цепи приблизительно С₆-С₂₀. Наиболее предпочтительными являются, например, олеиновая кислота, олеиловый спирт, линолевая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, тетрадеканол, додеканол или деканол. Например, олеиловый спирт поступает в продажу под товарным знаком HD-Eutanol^® V от фирмы Henkel KGaA. Олеиловый спирт имеет следующие дополнительные характеристики: кислотное число максимум 0,1, гидроксильное число приблизительно 210, иодное число приблизительно 95, число омыления максимум 1, D²⁰ (плотность при 20°С) приблизительно 0,849, n²⁰_D 1,462, молекулярную массу 268, коэффициент вязкости (при 20°С) приблизительно 35 мП (по информации производителя). Олеиловая кислота имеет следующие дополнительные характеристики: молекулярная масса 282,47, D²⁰ 0,895, n²⁰ _D1,45823, кислотное число 195-202, иодное число 85-95, вязкость (при 25°С) 26 мП (H. Fiedler, loc. cit., том 2, стр.1112; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., стр.325).

(VIII) N-Алкилпирролидон. Наиболее пригодным является N-метил-2-пирролидон, например, в виде поступающего в продажу под торговым знаком Pharmasolve™, например, от фирмы International Speciality Products (ISP). N-метилпирролидон имеет следующие дополнительные характеристики: молекулярная масса 99,1, D²⁵ 1,027-1,028, чистота (оцениваемая по площади пиков (в %), полученных с помощью газовой хроматографии (ГХ)) (включая метальные изомеры) минимум 99,85% (H. Fiedler, loc. cit., том 2, стр.1004, согласно информации производителя).

(IX) Триацетат глицерина или (1,2,3)-триацетин. Он может быть получен путем этерификации глицерина уксусным ангидридом. Триацетат глицерина поступает в продажу, например, в виде Priacetin^® 1580 от фирмы Unichema International или в виде Eastman Triacetin от фирмы Eastman или от фирмы Courtaulds Chemicals Ltd. Триацетат глицерина имеет следующие дополнительные характеристики: молекулярная масса 218,03, D^20,3 1,159-1,163, n²⁰_D 1,430-1,434, содержание воды максимум 0,2%, вязкость (при 25°С) 17,4 мП, кислотное число максимум 0,1, число омыления приблизительно 766-774, содержание триацетина минимум 97% (Н. Fiedler, loc. cit., том 2, стр.1580; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., стр.534, согласно информации производителя).

(X) Бензиловый спирт. Он может быть получен путем перегонки бензилхлорида с карбонатом калия или натрия. Бензиловый спирт поступает в продажу, например, от фирмы Merck. Бензиловый спирт имеет следующие дополнительные характеристики: молекулярная масса 108, 14, D. 1,043-1,049, _D 1,538-1,541 (Н. Fiedler, loc. cit., том 1, стр.238; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., стр.35).

(XI) Простой или сложный эфир алкиленполиола. Пригодным может быть простой или сложный эфир С₃-С₅алкилентриола, в частности глицерина. Пригодные простые или сложные эфиры С₃-С₅алкилентриола включают смешанные простые или сложные эфиры, т.е. соединения, включающие фрагменты других простых или сложных эфиров, например, продукты трансэтерификации сложных эфиров С₃-С₅алкилентриола и других моно-, ди- или полиолов.

Особенно пригодными простыми или сложными эфирами алкиленполиола являются смешанные эфиры С₃-С₅алкилентриола/полиС₂-С₄алкиленгликоля, прежде всего смешанные эфиры глицерин/полиэтилен- или полипропиленгликоля и жирной кислоты.

Наиболее пригодные для применения по настоящему изобретению простые или сложные эфиры алкиленполиола включают продукты, получаемые путем трансэтерификации глицеридов, например, триглицеридов с полиС₂-С₄алкиленгликолями, например, полиэтиленгликолями и необязательно глицерином.

Такие продукты трансэтерификации, как правило, получают путем алкоголиза глицеридов, например, триглицеридов, в присутствии полиС₂-С₄алкиленгликоля, например, полиэтиленгликоля, и необязательно глицерина (например, для осуществления трансэтерификации глицерида с получением полиалкиленгликоль/глицеринового компонента, т.е. путем полиалкиленгликолиза/глицеролиза).

В целом такую реакцию осуществляют путем взаимодействия указанных компонентов (глицерида, полиалкиленгликоля и необязательно глицерина) при повышенной температуре в атмосфере инертного газа при непрерывном перемешивании.

Предпочтительными глицеридами являются триглицериды жирных кислот, например, триглицериды С₁₀-С₂₂жирных кислот, включая природные и гидрогенизированные масла, в частности, растительные масла. Пригодные растительные масла включают, например, оливковое, миндальное, арахисовое, кокосовое, пальмовое, соевое масло и масло пшеничных зародышей и, в частности, природные или гидрогенизированные масла с высоким содержанием остатков эфиров С₁₂-С₁₈жирных кислот.

Предпочтительными полиалкиленгликолями являются полиэтиленгликоли, прежде всего полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу от приблизительно 500 до приблизительно 4000, например, от приблизительно 1000 до приблизительно 2000.

Таким образом, простые или сложные эфиры алкиленполиола включают смеси, содержащие сложные эфиры С₃-С₅алкилентриола, например, моно-, ди- или триэфиры в вариабельных соотношениях, и моно- и диэфиры полиС₂-С₄алкиленгликоля наряду с незначительными количествами свободного С₃-С₅алкилентриола и свободного полиС₂-С₅алкиленгликоля. Как указано выше, предпочтительным алкилентриоловым фрагментом является глицерин; предпочтительными полиалкиленгликолевыми фрагментами являются полиэтиленгликоли, в частности, имеющие молекулярную массу от приблизительно 500 до приблизительно 4000; и предпочтительными фрагментами жирных кислот являются остатки эфиров C₁₀-С₂₂жирных кислот, в частности, остатки эфиров насыщенных С₁₀-С₂₂жирных кислот.

Таким образом, в альтернативном варианте категория наиболее предпочтительных простых или сложных эфиров алкиленполиола может быть определена следующим образом: продукты трансэтерификации природного или гидрогенизированного растительного масла и полиэтиленгликоля и необязательно глицерина; или композиции, включающие или состоящие из моно-, ди- или триэфиров С₁₀-С₂₂жирных кислот и глицерина и моно-, ди- или триэфиров полиэтиленгликоля С₁₀-С₂₂жирных кислот (необязательно в сочетании, например, с незначительными количествами свободного глицерина и свободного полиэтиленгликоля).

Предпочтительные растительные масла, полиэтиленгликоли или фрагменты полиэтиленгликолей и фрагменты жирных кислот, как они определены выше, приведены выше в настоящем описании. Наиболее предпочтительными для применения согласно настоящему изобретению простыми или сложными эфирами алкиленполиола, как они определены выше, являются продукты, известные и поступающие в продажу под товарным знаком Gelucire^®, например, от фирмы Gattefosse, прежде всего следующие продукты:

a) Gelucire^® 33/01, имеющий t_пл приблизительно 33-38°С и число омыления приблизительно 240/260;

б) Gelucire^® 35/10, t_пл приблизительно 29-34°С и число омыления приблизительно 120/140;

в) Gelucire^® 37/02, t_пл приблизительно 34-40°С и число омыления приблизительно 200/220;

г) Gelucire^® 42/12, t_пл приблизительно 41-46°С и число омыления приблизительно 95/115;

д) Gelucire® 44/14, t_пл приблизительно 42-46°С и число омыления приблизительно 75/95;

е) Gelucire^® 46/07, t_пл приблизительно 47-52°С и число омыления приблизительно 125/145;

ж) Gelucire^® 48/09, t_пл приблизительно 47-52°С и число омыления приблизительно 105/125;

з) Gelucire^® 50/02, t_пл приблизительно 48-52°С и число омыления приблизительно 180/200;

и) Gelucire^® 50/13, t_пл приблизительно 46-41°С и число омыления приблизительно 65/85;

к) Gelucire^® 53/10, t_пл приблизительно 48-53°С и число омыления приблизительно 95/115;

л) Gelucire^® 62/05, t_пл приблизительно 60-65°С и число омыления приблизительно 70/90.

Все продукты, перечисленные выше в пунктах а)-к), имеют кислотное число, равное максимум 2. Продукт, указанный в пункте л), имеет кислотное число, равное максимум 5. Все продукты, перечисленные выше в пунктах б), в) и е)-к), имеют иодное число, равное максимум 3. Продукт, указанный в пункте а), имеет иодное число, равное максимум 8. Продукты, указанные в пунктах г) и д), имеют иодное число, равное максимум 5 или 2. Продукт, указанный в пункте л), имеет иодное число, равное максимум 10.

В целом предпочтительными являются простые или сложные эфиры алкиленполиола, имеющие иодное число, равное максимум 2. Следует понимать, что в композициях по изобретению также могут использоваться смеси простых или сложных эфиров алкиленполиола, как они определены выше.

Продукты, выпускаемые под товарным знаком Gelucire^®, представляют собой инертные полутвердые воскообразные продукты, обладающие амфифильными свойствами. Они характеризуются своими температурами плавления и величинами ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс).

Большинство видов Gelucire^® представляют собой насыщенные полигликолизированные глицериды, получаемые путем полигликолиза природных гидрогенизированных растительных масел и полиэтиленгликолей. Они состоят из смеси моно-, ди- и триглицеридов и моно- и диэфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот. Особенно предпочтительным является Gelucire^® 44/14, имеющий номинальную температуру плавления 44°С и величину ГЛБ, равную 14. Его получают путем взаимодействия гидрогенизированного пальмоядрового масла и/или гидрогенизированного пальмового масла с полиэтиленгликолем 1500. Он состоит из приблизительно 20% моно-, ди- и триглицеридов, 72% моно- и диэфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля 1500 и 8% свободного полиэтиленгликоля 1500. Продукт Gelucire^® 44/14 имеет следующий состав жирных кислот: 4-10% C₈, 3-9% С₉, 40-50% С₁₂, 14-24% С₁₄, 4-14% С₁₆, 5-15% C₁₈. Gelucire^® 44/14 имеет следующие дополнительные характеристики: кислотное число максимум 2, иодное число максимум 2, число омыления 79-93, гидроксильное число 36-56, пероксидное число максимум 6, содержание алкалиновых примесей максимум 80, содержание воды максимум 0,50, содержание свободного глицерина максимум 3, содержание моноглидеридов 3,0-8,0 (Н. Fiedler, loc. cit., том 1, стр. 676; согласно информации производителя).

Хотя в композиции по изобретению могут использоваться любые фармацевтически приемлемые соединения, выбранные из указанной выше группы, определенные соединения являются предпочтительными. Они включают триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, N-метилпирролидон, триацетат глицерина, бензиловый спирт, Cetiol^® HE, олеиновую кислоту или простой или сложный эфир алкиленполиола, например, полигликолизированные глицериды. Более предпочтительными являются триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, N-метилпирролидон, бензиловый спирт, Cetiol^® HE или олеиновая кислота.

Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является композиция по настоящему изобретению, где второй компонент выбирают из группы, включающей:

(I) триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат,

(II) эфир С₆-С₁₀жирной кислоты, полиэтиленгликоля и глицерина,

(III) жирные кислоты и спирты,

(IV) N-метилпирролидон,

(V) триацетат глицерина,

(VI) бензиловый спирт, и

(VII) простой или сложный эфир алкиленполиола.

Следующим объектом настоящего изобретения является композиция по настоящему изобретению, где второй компонент представляет собой триэтилцитрат или N-метилпирролидон.

Второй компонент также может включать вспомогательный компонент, который может обладать гидрофильными свойствами, например, выбранный из Transcutol (имеющего формулу С₂Н₅-[O-(CH₂)₂]₂-OH, Glycofurol (также известного под названием простой эфир тетрагидрофурилового спирта и полиэтиленгликоля) и 1,2-пропиленгликоля. Второй компонент может включать другие гидрофильные вспомогательные компоненты, например, низшие спирты, такие как этанол. Как правило, эти вспомогательные компоненты частично замещают другие составляющие второго компонента. Хотя применение этанола в композициях не имеет решающего значения, было установлено, что его предпочтительно следует применять в том случае, если композиции должны быть приготовлены в форме желатиновой капсулы с мягким покрытием. Это обусловлено тем, что в данном случае улучшаются характеристики хранения, в частности, снижается риск осаждения действующего вещества после процедуры капсулирования. Таким образом, благодаря применению этанола или какого-либо другого вспомогательного компонента в качестве дополнительного ингредиента второго компонента может быть повышена стабильность при хранении. Еще в одном варианте осуществления этанол может составлять от 0 до 60% в пересчете на массу второго компонента; предпочтительно от 20 до приблизительно 55 мас.% и более предпочтительно приблизительно от 40 до 50 мас.%. Во второй компонент также могут быть включены небольшие количества жидких полиэтиленгликолей.

В патенте GB 2222770 описано широкое разнообразие липофильных компонентов, пригодных для применения согласно настоящему изобретению. Типичными примерами липофильных компонентов являются:

(I) триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи, например, C₆-С₁₂, например, Migliol^® 812, и/или

(II) смешанные моно-, ди-, триглицериды, например, С₆-С₂₀, например, C₁₆-C₁₈, например, Maisine^®, и/или

(III) трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла, например, Labrafil^®, и/или

(IV) моноэфиры пропиленгликоля и жирной кислоты, например, C₁₄-C₁₈, например, гидроксистеарат пропиленгликоля, изостеарат пропиленгликоля, рицинолеат пропиленгликоля, стеарат пропиленгликоля, и/или

(V) диэфиры пропиленгликоля и жирной кислоты, например, C₆-C₂₀, например, С₈-С₁₂, например, дикаприлат пропиленгликоля, например, Migliol^® 840, или дилаурат пропиленгликоля, и/или

(VI) этерифицированные производные жирной кислоты и первичного спирта, например, С₆-С₂₀жирных кислот и С₂-С₃спиртов, например, этиллинолеат, и/или

(VII) моно- и/или диглицериды, например, смесь моно- и диглицеридов, например, с моноглицеридом С₁₈жирной кислоты в качестве ее основного компонента, например, GMOrphic^®-80 или Tegin^® О.

Предпочтительными липофильными компонентами являются триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи, смешанные моно-, ди-, триглицериды и трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла.

Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является композиция по настоящему изобретению, где липофильный компонент выбирают из группы, включающей (I) триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи, (II) смешанные моно-, ди-, триглицериды и (III) трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла.

В другом варианте осуществления липофильный компонент может включать триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи и/или моно- и диглицерид или их смесь.

В качестве триглицерида жирной кислоты со средней длиной цепи в липофильном компоненте может быть использован триглицерид насыщенной жирной кислоты, имеющей 6-12, например, 8-10 атомов углерода. Пригодными триглицеридами жирных кислот со средней длиной цепи являются продукты, известные и поступающие в продажу под товарными знаками Acomed^®, Myritol^®, Captex^®, Neobee^® M 5F, Migliol^® 810, Migliol^® 812, Migliol^® 818, Mazol^®, Sefsol^® 860, Sefsol^® 870; наиболее предпочтительным является Migliol^® 812. Migliol^® 812 представляет собой фракционированное кокосовое масло, включающее триглицериды каприловой-каприновой кислоты, и имеет молекулярную массу приблизительно 520 Да. Состав жирных кислот: С₆ максимум приблизительно 3%, C₈ приблизительно 50-65%, С₁₀ приблизительно 30-45%, С₁₂ максимум 5%; кислотное число приблизительно 0,1; число омыления приблизительно 330345; иодное число максимум 1. Migliol^® 812 поставляется фирмой Condea. Neobee^® M 5F представляет собой фракционированный триглицерид каприловой-каприновой кислоты, получаемый из кокосового масла; кислотное число максимум 0,2; число омыления приблизительно 335-360; иодное число максимум 0,5, содержание воды максимум 0,15%, D²⁰. равно 0,930-0,960, n²⁰ _Dравно 1,448-1,451 (согласно информации производителя). Neobee^® M 5F поставляется фирмой Stepan Europe.

Эти триглицериды описаны у Fiedler H.P., loc. cit., содержание документа включено в настоящее описание в виде ссылки.

В другом альтернативном варианте осуществления моноглицериды предпочтительно составляют от приблизительно 25 до приблизительно 50% в пересчете на общую массу липофильных компонентов. Более предпочтительно моноглицериды присутствуют в количестве от приблизительно 30 до приблизительно 40% (например, от 35 до 40%).

Еще в одном альтернативном варианте осуществления диглицериды предпочтительно составляют от приблизительно 30 до приблизительно 60% в пересчете на общую массу липофильного компонента. Более предпочтительно диглицериды присутствуют в количестве от приблизительно 40 до приблизительно 55% (например, от 48 до 50%).

И еще в одном альтернативном варианте осуществления триглицериды предпочтительно составляют по крайней мере 5, но менее приблизительно 25% в пересчете на общую массу липофильного компонента. Более предпочтительно триглицериды присутствуют в количестве от приблизительно 7,5 до приблизительно 20% (например, от приблизительно 9 до 12%).

Пригодными смешанными моно-, ди-, триглицеридами являются продукты, известные и поступающие в продажу под товарным знаком Maisine^® от фирмы Gattefossе. Они представляют собой продукты трансэтерификации кукурузного масла и глицерина. Такие продукты в основном содержат моно-, ди-, триглицериды линолевой и олеиновой кислот наряду с небольшими количествами моно-, ди-, триглицеридов пальмитиновой и стеариновой кислот (кукурузное масло само по себе в качестве составляющих включает приблизительно 56 мас.% линолевой кислоты, 30 мас.% олеиновой кислоты, приблизительно 10 мас.% пальмитиновой кислоты и приблизительно 3 мас.% стеариновой кислоты). Продукты имеют следующие физические характеристики: содержание свободного глицерина максимум 10%, моноглицеридов приблизительно 40%, диглицеридов приблизительно 40%, триглицеридов приблизительно 10%, содержание свободной олеиновой кислоты приблизительно 1%. Другие физические характеристики имеют следующие значения: кислотное число максимум 2, иодное число 85-105, число омыления 150-175, содержание минеральных кислот равно нулю. Maisine^®, как правило, имеет следующий состав жирных кислот: пальмитиновая кислота - приблизительно 11%, стеариновая кислота - приблизительно 25%, олеиновая кислота - приблизительно 29%, линолевая кислота - приблизительно 56%, прочие кислоты - приблизительно 1,5% (Н. Fiedler, loc. cit., том 2, стр.958; согласно информации производителя).

Еще в одном альтернативном варианте осуществления липофильный компонент может включать, например, фармацевтически приемлемое масло, например, предпочтительно содержащее ненасыщенный компонент, такой как растительное масло или рыбий жир.

Еще в одном альтернативном варианте осуществления липофильный компонент может включать пригодные трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла, такие как продукты, получаемые путем взаимодействия различных природных растительных масел (например, кукурузного масла, ядрового масла, миндального масла, арахисового масла, оливкового масла, соевого масла, подсолнечного масла, сафлорового масла и пальмового масла или их смесей) с полиэтиленгликолями, имеющими среднюю молекулярную массу приблизительно от 200 до 800, в присутствии пригодного катализатора. Эти методы являются известными и они описаны, например в патенте US 3288824. Наиболее предпочтительным является трансэтерифицированное этоксилированное кукурузное масло.

Трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла являются известными и поступают в продажу под торговым знаком Labrafil^® (H. Fiedler, loc. cit., том 2, стр.880). Примерами могут служить Labrafil^® М 2125 CS (получаемый из кукурузного масла, имеющий кислотное число менее 2, число омыления 155-175, величину ГЛБ 3-4 и иодное число 90-110) и Labrafil^® M 1944 CS (получаемый из ядрового масла, имеющий кислотное число приблизительно 2, число омыления 145-175 и иодное число 60-90). Также может применяться Labrafil^® M 2130 CS (представляющий собой продукт трансэтерификации С₁₂-С₁₈глицерида и полиэтиленгликоля, имеющий t_пл приблизительно 35-40°С, кислотное число, меньшее чем приблизительно 2, число омыления 185-200 и иодное число, меньшее чем приблизительно 3). Предпочтительным трансэтерифицированным этоксилированным растительным маслом является Labrafil^® M 2125 CS, который может быть получен, например, от фирмы Gattefossе, Saint-Priest Cedex, Франция.

Другими липофильными компонентами, пригодными для применения согласно настоящему изобретению, являются, например, моно- и диэфиры пропиленгликоля и жирных кислот, такие как дикаприлат пропиленгликоля (также известный и поступающий в продажу под товарным знаком Migliol^® 840 от фирмы Condea; H. Fiedler, loc. cit., том 2, стр.1008) или дилаурат пропиленгликоля, гидроксистеарат пропиленгликоля, изостеарат пропиленгликоля, лаурат пропиленгликоля, рицинолеат пропиленгликоля, стеарат пропиленгликоля и т.п. (H. Fiedler, loc. cit., том 2, стр.1277 и далее).

В качестве еще одного липофильного компонента могут быть использованы продукты этерификации жирной кислоты и первичного спирта. Они могут включать, например, этерифицированные производные жирной кислоты, имеющей 8-20 атомов углерода, и первичного спирта, имеющего 2-3 атома углерода, такие как, например, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, этиллинолеат, этилолеат и т.д., причем особенно предпочтительным является этерифицированное производное линолевой кислоты и этанола.

В другом варианте осуществления в качестве липофильного компонента может быть использован моно- и/или диглицерид. Моно- и/или диглицерид представляет собой, например, смесь моно- и диэфиров глицерина и жирных кислот, в которой содержание моноглицерида составляет, например, по крайней мере 40%. Предпочтительно, чтобы моно- и диглицериды содержали в качестве основного компонента моноглицерид C₁₈ жирной кислоты. Такие соединения имеются в продаже под товарными знаками GMO^®AV1 (фирма Croda Co.), ATMOS^®300 (фирма ICI Co.), GMOrphic^®-80 (фирма Eastman Co.), Tegin^®O (фирма Goldschmidt Co.) и т.д. Например, GMOrphic^®-80 (моноолеат глицерина) имеет следующие дополнительные характеристики: содержание моноглицерида минимум 94%, содержание С18:1 минимум 75%, пероксидное число максимум 2,5, содержание С18:2+С18:3 максимум 15%, С16:0+С18:0+С20:0 максимум 10%, содержание воды максимум 2%, кислотное число максимум 3, иодное число 65-75, число омыления 155-165, содержание свободного глицерина максимум 1%, гидроксильное число 300-330 (согласно информации производителя). Tegin^®О (олеат глицерина) имеет следующие дополнительные характеристики: содержание моноглицерида 55-65%, пероксидное число максимум 10, содержание воды максимум 1%, кислотное число максимум 2, иодное число 70-76, число омыления 158-175, содержание свободного глицерина максимум 2% (по информации производителя).

Как правило, моно/диглицерид присутствует в концентрации 5-10%, например, в пересчете на массу композиции, носителя или липофильного компонента.

В другом альтернативном варианте осуществления в композиции по настоящему изобретению в качестве липофильного компонента могут быть использованы любые из вышеуказанных липофильных компонентов, например, масла, индивидуально или в сочетании друг с другом. Если в липофильном компоненте используются смеси любых триглицеридов со средней длиной цепи и моно- и диглицеридов, то они могут присутствовать в смеси в массовом соотношении 1:0,1-1, предпочтительно 1:0,1-0,5.

В еще одном варианте осуществления в композиции по настоящему изобретению соотношение масс липофильного компонента и циклоспорина предпочтительно составляет 1-10:1 и более предпочтительно 2-6:1.

Примерами пригодных для применения согласно настоящему изобретению поверхностно активных веществ являются:

I) Продукты взаимодействия природного или гидрогенизированного касторового масла и этиленоксида. Природное или гидрогенизированное касторовое масло может быть подвергнуто взаимодействию с этиленоксидом в молярном соотношении от приблизительно 1:35 до приблизительно 1:60 с необязательным удалением из продукта полиэтиленгликолевого компонента. Особенно предпочтительны продукты типа полиэтиленгликоль-гидрогенизированные касторовые масла, имеющиеся в продаже под товарным знаком Cremophor^®. Наиболее предпочтительными являются Cremophor^® RH 40, имеющий число омыления приблизительно 50-60, кислотное число, меньшее чем приблизительно 1, содержание воды (по Фишеру) менее приблизительно 2%, n⁶⁰_D приблизительно 1,453-1,457 и значение ГЛБ приблизительно 14-16; и Cremophor^® RH 60, имеющий число омыления приблизительно 40-50, кислотное число, меньшее чем приблизительно 1, иодное число меньшее, чем приблизительно 1, содержание воды (по Фишеру) менее приблизительно 4,5-5,5%, n⁶⁰_D приблизительно 1,453-1,457 и значение ГЛБ приблизительно 15-17. Наиболее предпочтительным продуктом из этого класса является Cremophor^® RH 40. Также пригодными являются продукты типа полиэтиленгликолькасторовые масла, имеющиеся в продаже под товарными знаками Cremophor^® EL, имеющие молекулярную массу (определяемую методом паровой осмометрии) приблизительно 1630, число омыления приблизительно 65-70, кислотное число приблизительно 2, иодное число приблизительно 28-32 и n²⁵ _Dприблизительно 1,471.

Аналогичные или идентичные продукты, которые также могут применяться согласно изобретению, имеются в продаже под товарными знаками Nikkol^® (например, Nikkol^® НСО-40 и НСО-60), Mapeg^® (например, Mapeg^® СО-40h), Incrocas^® (например, Incrocas^® 40), Tagat^® (например, смешанные эфиры жирного спирта, полиоксиэтилена и глицерина, такие как Tagat^® RH 40; и Tagat^® ТО, триолеат полиоксиэтиленглицерина, имеющий значение ГЛБ 11,3; предпочтительным является Tagat^® RH 40) и Simulsol OL-50 (ПЭГ-40 касторовое масло, имеющее число омыления приблизительно 55-65, кислотное число максимум 2, иодное число 25-35, содержание воды максимум 8% и значение ГЛБ приблизительно 13, поступающее в продажу от фирмы Seppic). Эти поверхностно-активные вещества описаны у Fiedler, loc. cit.

II) Эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, например, моно- и трилауриловый, пальмитиловый, стеариловый и олеиловый эфиры, известные и поступающие в продажу под товарными знаками Tween^® (Fiedler, loc. cit., стр.1615 и далее), включая следующие продукты Tween^®:

20 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат],

21 [полиоксиэтилен(4)сорбитанмонолаурат],

40 [полиоксиэтилен (20) сорбитанмонопальмитат],

60 [полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат],

65 [полиоксиэтилен (20) сорбитантристеарат],

80 [полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат],

81 [полиоксиэтилен (5) сорбитанмоноолеат],

85 [полиоксиэтилен (5) сорбитантриолеат].

Наиболее предпочтительными продуктами этого класса являются Tween^® 40 и Tween^® 80.

III) Эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, например, эфиры полиоксиэтилена и стеариновой кислоты, известные и поступающие в продажу под товарным знаком Myrj^® (Fiedler, loc. cit., том 2, стр.1042). Наиболее предпочтительным продуктом из этого класса является Myrj^® 52, имеющий D²⁵ приблизительно 1,1, t_пл приблизительно 40-44°С, значение ГЛБ приблизительно 16,9, кислотное число приблизительно 0-1 и число омыления приблизительно 25-35.

IV) Сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и блок-сополимеры, полоксамеры, например, известные и поступающие в продажу под товарными знаками Pluronic^®, Emkalyx^® (Fiedler, loc. cit., том 2, стр.1203). Наболее предпочтительным продуктом из этого класса является Pluronic^® F68 (полоксамер 188), имеющий t_пл приблизительно 52°С и молекулярную массу приблизительно 6800-8975. Другим предпочтительным продуктом из этого класса является Synperonic^® РЕ L44 (полоксамер 124).

V) Диоктилнатрийсульфосукцинат, известный и поступающий в продажу под товарным знаком Aerosol ОТ^® от фирмы American Cyanamid Co. (Fiedler, loc. cit., том 1, стр.118) или ди-[2-этилгексил]сукцинат (Fiedler, loc. cit., том 1, стр.487).

VI) Фосфолипиды, прежде всего лецитины (Fiedler, loc. cit., том 2, стр.910, 1184). Пригодные лецитины включают, в частности, лецитины из сои.

VII) Эфиры сорбитана и жирных кислот, например, монооэфиры сорбитана и С₁₂-С₁₈жирной кислоты или триэфиры сорбитана и С₁₂-С₁₈жирной кислоты, известные и поступающие в продажу под товарным знаком Span^® от фирмы ICI. Наиболее предпочтительным продуктом из этого класса является Span^® 20 (сорбитанмонолаурат) или Span^® 80 (сорбитанмоноолеат) (Fiedler, loc. cit., том 2, стр.1430; Handbook of Pharmaceutical Exipients, loc. cit., стр.473).

VIII) Моноэфиры полиоксиэтилена и насыщенной С₁₀-С₂₂ жирной кислоты, например, замещенной С₁₈, например, гидроксизамещенной жирной кислоты; например, ПЭГ-эфир 12-гидроксистеариновой кислоты, например, где ПЭГ имеет молекулярную массу приблизительно 600-900, например, 660 Да, например, Solutol^® HS 15, поставляемый фирмой BASF, Людвигсхафен, Германия.

IX) Простые эфиры полиоксиэтиленалкила, например, простые эфиры полиоксиэтиленгликоля и С₁₂-С₁₈спиртов, такие как полиоксил-2-, 10- или 20-цетиловый эфир или полиоксил-4- или 23-лауриловый эфир, или полиоксил-2-, 10- или 20-олеиловый эфир, или полиоксил-2-, 10-, 20- или 100-стеариловый эфир, известные и поступающие в продажу под товарным знаком Brij^® от фирмы ICI. Наиболее предпочтительным продуктом из этого класса является Brij^® 35 (полиоксил-23-лауриловый эфир) или Brij^® 98 (полиоксил-20-олеиловый эфир) (Fiedler, loc. cit., том 1, стр.259; Handbook of Pharmaceutical Exipients, loc. cit., стр.367).

Аналогичными продуктами, которые также можно использовать согласно изобретению, являются простые полиоксиэтилен-полиоксипропиленалкиловые эфиры, например, простые эфиры полиоксиэтилен-полиоксипропилена и С₁₂-С₁₈ спиртов, например, полиоксиэтилен-20-полиоксипропилен-4-цетиловый эфир, известный и поступающий в продажу под товарным знаком Nikkol PBC^® 34 от фирмы Nikko Chemicals Co., Ltd. (Fiedler, loc. cit., том 2, стр.1239).

X) Водорастворимые эфиры токоферилполиэтиленгликоля и янтарной кислоты (ТПГЯ), например, с числом полимеризации приблизительно 1000, поступающие в продажу от фирмы Eastman Fine Chemicals Kingsport, Техас, США.

XI) Эфиры полиглицерина и жирных кислот, например, имеющие от 2 до 20, например, 10 фрагментов глицерина. Фрагмент жирной кислоты может включать как насыщенные, так и ненасыщенные жирные кислоты, имеющие длину цепи, например, ₈-С₁₈. Наиболее пригодным является декаглицеринмонолаурат или декаглицерилмономиристат, известные и поступающие в продажу под товарными знаками Decaglyn^® 1-L или Decaglyn^® 1-М соответственно, например, от фирмы Nikko Chemicals Co., Ltd. (Fiedler, loc. cit., том 2, стр.1228).

XII) Смешанный эфир полиэтиленгликоля, глицерина и жирной кислоты. Эфир жирной кислоты может включать моно-, и/или ди-, и/или триэфир жирной кислоты. Фрагмент жирной кислоты может включать как насыщенные, так и ненасыщенные жирные кислоты, имеющие длину цепи, например, C₁₂-C₁₈. Полиэтиленгликоли могут иметь, например, от 10 до 40 звеньев [СН₂-СН₂-O], например, 15 или 30 звеньев. Наиболее пригодным является полиэтиленгликоль(15)глицерилмоностеарат или полиэтиленгликоль(15)глицерилмоноолеат, которые поступают в продажу, например, под товарными знаками TGMS^®-15 или TGMO^®-15 соответственно, например, от фирмы Nikko Chemicals Co., Ltd. Другим пригодным продуктом является полиэтиленгликоль(30)глицерилмоноолеат, который поступает в продажу, например, под товарным знаком Tagat^® О, например, от фирмы Goldschmidt (H. Fiedler, loc. cit., том 2, стр.1502-1503).

XIII) Стеролы и их производные, например, холестеролы и их производные, прежде всего фитостеролы, например, продукты, включающие ситостерол, кампестерол или стигмастерол и их этиленоксидные аддукты, например, соевые стеролы и их производные, например, полиэтиленгликолевые стеролы, например, полиэтиленгликолевые фитостеролы или полиэтиленгликолевые соевые стеролы. Полиэтиленгликоли могут иметь, например, от 10 до 40 звеньев [СН₂-СН₂-О], например, 25 или 30 звеньев. Наиболее пригодным является полиэтиленгликоль(30)фитостерол, поступающий в продажу под товарным знаком Nikkol BPS^®-30, например, от фирмы Nikko Chemicals Co., Ltd. Другим пригодным продуктом является полиэтиленгликоль(25)соевый стерол, поступающий в продажу под товарным знаком Generol^® 122 Е 25, например, от фирмы Henkel (H. Fiedler, loc. cit., том 1, стр.680).

Следует понимать, что поверхностно-активные вещества могут представлять собой сложные смеси, включающие побочные продукты или непрореагировавшие исходные продукты, использовавшиеся для их получения, например, поверхностно-активные вещества, получаемые путем полиоксиэтилирования, могут содержать другой побочный продукт, например, полиэтиленгликоль.

Предпочтительным является поверхностно-активное вещество, имеющее значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) от 8 до 17. Значение ГЛБ предпочтительно представляет собой среднее значение ГЛБ.

Выбранное поверхностно-активное вещество предпочтительно имеет значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), равное по крайней мере 10, например, оно представляет собой кремофор.

Одним из объектов настоящего изобретения является композиция по настоящему изобретению, где поверхностно-активное вещество выбирают из группы, включающей (I) продукты реакции природного или гидрогенизированного растительного масла и этиленоксида и (II) эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот.

Предпочтительно относительные содержания второго(ых) компонента(ов), липофильного компонента и поверхностно-активного вещества находятся в области "микроэмульсии" на стандартной трехмерной диаграмме. Получаемые таким образом композиции представляют собой высокостабильные предварительно приготовленные микроэмульсионные концентраты, которые способны после добавления воды образовывать микроэмульсии, имеющие средний размер частиц <200 нм.

Стандартные трехмерные графики, например, фазовые диаграммы, могут быть построены общепринятым методом, описанным, например, в опубликованной заявке на патент Великобритании 2222770 или в WO 96/13273.

Еще одним альтернативным объектом изобретения является композиция на основе циклоспорина или макролида, включающая

1) циклоспорин или макролид в качестве действующего вещества;

2) второй компонент, как он описан выше;

3) одно соединение или смесь двух или более соединений, выбранного(ых) из группы, включающей эфир жирной кислоты и первичного спирта, триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи и моноглицерид жирной кислоты в качестве замасливателя; и

4) поверхностно-активное вещество, имеющее значение ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс) от 8 до 17, например, заключенная в желатиновую оболочку, содержащую в качестве пластификатора полиэтиленгликоль и пропиленгликоль.

Другим объектом настоящего изобретения является препарат на основе циклоспорина или макролида, который содержит композицию, включающую

1) циклоспорин или макролид в качестве действующего вещества; и

2) второй компонент, как он описан выше.

Хотя в качестве вторых компонентов в такой композиции могут использоваться любые фармацевтически приемлемые компоненты, выбранные из группы, указанной выше, определенные компоненты являются предпочтительными. Они включают Sunfat^® GDC-N, Lauroglycol^® 90, олеиловый спирт, олеиновую кислоту, простой или сложный эфир алкиленполиола, например, полигликолизированные глицериды.

Следовательно, еще одним объектом настоящего изобретения является препарат на основе циклоспорина или макролида, который содержит композицию, включающую

1) циклоспорин или макролид в качестве действующего вещества; и

2) второй компонент, выбранный из группы, включающей

(I) диэфир глицерина и С₆-С₁₆ жирной кислоты,

(II) моноэфир пропиленгликоля и С₆-С₁₂ жирной кислоты,

(III) жирные кислоты и спирты,

(IV) простой или сложный эфир алкиленполиола.

Такая композиция, которая также является композицией по изобретению, при необходимости необязательно может дополнительно включать любой другой компонент из числа описанных выше в указанных выше количествах.

Композиции могут быть приготовлены общепринятым методом с использованием рецептов, описанных в WO 97/36610 (PCT/KR/98), содержание которой включено в настоящее описание в виде ссылки, с заменой пропиленкарбоната на второй компонент.

При необходимости также может присутствовать полиэтиленгликоль, который имеет высокую температуру кипения и является нелетучим, а также растворитель для циклоспорина. Хотя в композиции по настоящему изобретению может применяться любой полиэтиленгликоль, который может быть сжижен, предпочтительно следует использовать полиэтиленгликоль (ПЭГ), имеющий молекулярную массу от 200 до 600, прежде всего ПЭГ 200.

В другом альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения в качестве компонента по настоящему изобретению может использоваться смесь полиэтиленгликоля и второго компонента, которые, как правило, объединяют в массовом соотношении 1:0,1-5, предпочтительно 1:0,1-3, наиболее предпочтительно 1:0,2-2.

Еще в одном альтернативном варианте осуществления второй компонент в композиции по настоящему изобретению предпочтительно может применяться в соотношении от 0,1 до 10 мас.ч., более предпочтительно от 0,5 до 8 мас.ч. и наиболее предпочтительно от 1 до 5 мас.ч. на 1 мас.ч. циклоспорина.

Третий компонент, который может использоваться в предварительно приготовленном эмульсионном, например, микроэмульсионном концентрате, по настоящему изобретению, является липофильный, например масляный, компонент. В качестве липофильного, например масляного, компонента по настоящему изобретению может применяться одно соединение или смесь двух или более соединений, выбранное(ых) из группы, включающей эфир жирной кислоты и первичного спирта, триглицериды жирной кислоты со средней длиной цепи (если они присутствуют) и моноглицериды жирной кислоты. Эфир жирной кислоты и первичного спирта, который может применяться согласно настоящему изобретению, может включать эфир жирной кислоты, имеющей от 8 до 20 атомов углерода и первичного спирта, имеющего от 2 до 3 атомов углерода, например, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, этиллинолеат, этилолеат и т.д., при этом особенно предпочтительным является эфир линолевой кислоты и этанола. Кроме того, в качестве триглицерида жирной кислоты со средней длиной цепи (если он присутствует) может применяться триглицерид насыщенной жирной кислоты, имеющей от 8 до 10 атомов углерода, при этом наиболее предпочтительно использовать в качестве триглицерида насыщенной жирной кислоты и растительного масла триглицерид каприловой/каприновой кислоты. Моноглицерид жирной кислоты, который также может применяться в качестве липофильного, например масляного, компонента, согласно настоящему изобретению включает моноглицерид жирной кислоты, имеющей от 18 до 20 атомов углерода, в частности, моноглицерид олеиновой кислоты.

В предварительно приготовленном эмульсионном концентрате по настоящему изобретению липофильный, например масляный, компонент может применяться в соотношении от 1 до 10 мас.ч., предпочтительно от 2 до 6 мас.ч. на 1 мас.ч. циклоспорина.

В другом альтернативном варианте осуществления изобретения используемые в качестве липофильного, например масляного, компонента моноглицерид жирной кислоты и эфир жирной кислоты присутствуют, например, в соотношении от 1:1 до 1:2, например, от 1:1 до 1:1,2.

Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретения необязательно также присутствует триглицерид каприловой/каприновой кислоты, например, в соотношении 1:0,05-1, например, 1:0,1-0,2 к этиллинолеату.

В масляной смеси, применяемой в качестве липофильного, например масляного, компонента по настоящему изобретению, массовое соотношение в смеси: моноглицерид жирной кислоты:эфир жирной кислоты и первичного спирта:триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи (если он присутствует) обычно может находиться в диапазоне 1:0,1-5:0,1-10, предпочтительно в диапазоне 1:0,1-3,0:0,1-3,0.

Четвертым компонентом, который может применяться в композиции по настоящему изобретению, является поверхностно-активное вещество.

Пригодные для использования согласно настоящему изобретению поверхностно-активные вещества включают любые фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, имеющие значение ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс) от 8 до 17, которые обладают способностью стабильно эмульгировать липофильную часть композиции, включающую содержащий циклоспорин липофильный, например масляный, компонент и часть, включающую второй компонент и вспомогательное поверхностно-активное вещество, в воде с образованием стабильной микроэмульсии. Примеры предпочтительных поверхностно-активных веществ по настоящему изобретению включают полиоксиэтиленовые продукты природных или гидрогенизированных растительных масел, эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты и т.п., например, Nikkol^® HCO-50, Nikkol^® HCO-40, Nikkol^® HCO-60, Tween^® 20, Tween^® 21, Tween^® 40, Tween^® 60, Tween^® 80, Tween^® 81 и т.д. Например, предпочтительно могут применяться гидрогенизированные касторовые масла, содержащие 50 или 40 молей этиленоксидных звеньев, поступающие в продажу под товарным знаком Nikkol^® HCO-50 или Nikkol^® HCO-40 соответственно (фирма NIKKO Chemical Co., Ltd), и полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат, поступающий в продажу под товарным знаком Tween 20 (фирма ICI Chemicals), имеющие кислотное число меньше 1, число омыления приблизительно 48-56, гидроксильное число 45-55 и значение рН (5%) 4,5-7,0.

Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретения поверхностно-активное вещество может включать либо одно любое из вышеуказанных поверхностно-активных веществ, либо предпочтительно комбинацию двух или более поверхностно-активных веществ, выбранных из вышеуказанных поверхностно-активных веществ. В композиции по настоящему изобретению поверхностно-активные вещества могут применяться в соотношении от 1 до 10 мас.ч., предпочтительно в соотношении от 2 до 8 мас.ч. на 1 мас.ч. циклоспорина.

Кроме того, если в композиции по настоящему изобретению используется смесь двух поверхностно-активных веществ, например, гидрогенизированного касторового масла, содержащего 50 молей этиленоксидных звеньев, и полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурата, принятое массовое соотношение гидрогенизированного касторового масла, содержащего 50 молей этиленоксидных звеньев и полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурата, предпочтительно находится в диапазоне 1:0,1-5, более предпочтительно в диапазоне 1:0,5-4, наиболее предпочтительно в диапазоне 1:0,1-0,25.

Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретения в композиции по настоящему изобретению четыре компонента предпочтительно присутствуют в следующем массовом соотношении: циклоспорин или макролид:второй компонент:липофильный, например, масляный компонент:поверхностно-активное вещество = 1:0,1-10:1-10:1-10, и более предпочтительно в массовом соотношении циклоспорин или макролид:второй компонент:липофильный, например, масляный компонент:поверхностно-активное вещество = 1:0,5-8:2-6:2-8.

Другим веществом, которое, например, может быть использовано согласно настоящему изобретению, является гидрофильное вторичное поверхностно-активное вещество, например, полиоксиэтиленовый-полиоксипропиленовый блок-сополимер, полоксамер, находящийся в жидком состоянии при комнатной температуре. Такие блок-сополимеры поступают в продажу под товарным знаком Pluronic^® L10, L31, L35, L43, L44 (полоксамер 124), L101, 31R1, при этом полоксамер 124, который является фармацевтически приемлемым, предпочтительно используют в смеси с вторым компонентом, указанным выше. Полоксамер 124 также поступает в продажу под товарным знаком Lutrol^® или Synperonic^® РЕ L44. Полоксамер представляет собой гидрофильное высокомолекулярное поверхностно-активное вещество, имеющее молекулярную массу от 2000 до 18000, которое может применяться в качестве растворителя для соединений, имеющих медицинское значение, липидных эмульсий, основы мазей, связующих веществ или покрытий для таблеток, желирующего агента и т.д. Хотя характеристики полоксамеров зависят от номера серии, они являются теплостойкими и имеют температуру вспышки 260°С. В отличие от других полоксамеров полоксамер 124 легко растворяется в органических растворителях, таких как пропиленгликоль или ксилол. Кроме того, в отличие от всех других растворителей, используемых в циклоспориновых композициях согласно известному уровню техники, полоксамер не является гигроскопичным. Он не изменяет принятое соотношение компонентов вследствие растворения оболочки желатиновой капсулы, вытекания или испарения.

Следующий объект настоящего изобретения представляет собой композицию по настоящему изобретению, где дополнительно присутствует гидрофильное вспомогательное поверхностно-активное вещество, например, полиоксиэтиленовый-полиоксипропиленовый блок-сополимер.

Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретения, если во втором компоненте по настоящему изобретению используется смесь второго компонента и полиоксиэтиленового-полиоксипропиленового блок-сополимера, находящегося в жидком состоянии, то они могут быть объединены в массовом соотношении 1:0,1-5, предпочтительно 1:0,1-3, более предпочтительно 1:0,1-1. Обычно она присутствует в концентрации от 5 до 10%.

Следующий объект настоящего изобретения представляет собой композицию по настоящему изобретению, где второй компонент и гидрофильное вспомогательное поверхностно-активное вещество, например, полиоксиэтиленовый-полиоксипропиленовый блок-сополимер, объединяют в массовом соотношении 1:0,1-5.

В другом альтернативном варианте осуществления изобретения массовое соотношение циклоспорина и гидрофильного вспомогательного поверхностно-активного вещества в фармацевтической композиции предпочтительно находятся в диапазоне 1:0,1-1, более предпочтительно 1:0,5-0,8.

Композиции, представляющие собой предварительно приготовленные эмульсионные, например, микроэмульсионные концентраты, например, такие, которые описаны ниже в примерах, могут обладать очень хорошими характеристиками стабильности, продемонстрированными в стандартных опытах по исследованию стабильности, например, они могут сохранять стабильность при хранении до одного, двух или трех лет, и даже в течение более длительного периода времени.

Композиции, представляющие собой предварительно приготовленные микроэмульсионные концентраты по настоящему изобретению, позволяют получать стабильные микроэмульсии, сохраняющие стабильность в течение периода времени до одного дня или более, например, один день.

Фармацевтическая композиция также может включать другие добавки или ингредиенты, например, антиоксиданты (такие, как аскорбилпальмитат, бутилгидроксианизол (БГА), бутилгидрокситолуол (БГТ) и токоферолы) и/или консерванты. Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретения эти добавки или ингредиенты могут составлять приблизительно 0,05-1 мас.% в пересчете на общую массу композиции. Фармацевтическая композиция также может включать подслащивающие вещества или корригенты в количестве до приблизительно 2,5 или 5 мас.% в пересчете на общую массу композиции. Предпочтительно антиоксидантом является α-токоферол (витамин Е).

Эксципиенты по изобретению подробно описаны у Fiedler, loc. cit.; в "Handbook of Pharmaceutical Exipients", loc. cit.; или необходимые сведения могут быть получены от соответствующих производителей, содержание этих публикаций и документов включено в настоящее описание в виде ссылки.

Любая углеродная цепь, если не указано иное, обычно содержит 1-18 атомов углерода, например, 10-18 атомов углерода, если она представляет собой концевую группу, или 2 или 3 атома углерода, если она представляет собой фрагмент полимера.

Следует понимать, что под объем настоящего изобретения подпадает

а) в качестве компонента 2) - любой из компонентов, перечисленных в подпунктах I)-XI) индивидуально или в сочетании с одним, двумя или большим количеством других компонентов, перечисленных в подпунктах I)-XI),

б) в качестве компонента 3) - любой из указанных выше липофильных компонентов индивидуально или в сочетании с другими,

в) в качестве компонента 4) - любое из указанных выше поверхностно-активных веществ, например, поверхностно-активных веществ, указанных в подпунктах I)-XIII), индивидуально или в сочетании.

Фармацевтические композиции обладают особенно предпочтительными характеристиками при введении оральным путем; например, в отношении консистенции и высокой биологической доступности, продемонстрированной в стандартных опытах по исследованию биологической доступности, например, превышающими в 2-4 раза соответствующие характеристики эмульсий. Эти опыты проводят на животных, например на крысах или собаках, или на здоровых добровольцах с использованием ЖХВР или набора специфических или неспецифических моноклональных антител для определения уровня лекарства в крови, например уровня макролидов в крови. Например, при введении собакам п.о. (перорально) композиции из примера 1 неожиданно были получены с помощью метода ELISA с использованием специфических моноклональных антител очень высокие величины _max.

Одним из объектов настоящего изобретения является способ орального введения фармацевтической композиции, предусматривающий оральное введение пациенту, нуждающемуся в лечении циклоспорином или макролидом, композиции по настоящему изобретению.

Фармакокинетические параметры, например уровни абсорбции и содержания в крови, также неожиданно являются более предсказуемыми, и проблемы введения, связанные с ошибочной абсорбцией, могут быть устранены или уменьшены. Кроме того, фармацевтические композиции сохраняют эффективность в средах, где имеются поверхностно-активные вещества, например, соли желчной кислоты, присутствующие в желудочно-кишечном тракте. Это означает, что фармацевтические композиции являются полностью диспергируемыми в водных системах, включающих такие природные поверхностно-активные вещества, и поэтому способны образовывать микроэмульсионные системы in situ, которые являются стабильными и в которых не происходит осаждения действующего вещества или иного разрушения мелкодисперсной структуры. Функциональная активность фармацевтических композиций при оральном введении остается практически неизменной и/или не она не ухудшается в присутствии солей желчной кислоты или при ее отсутствии в любой конкретный момент времени или для конкретного пациента.

Композиции по настоящему изобретению позволяют уменьшить вариабельность реакции в зависимости от дозы между различными пациентами и для одного пациента.

Следующим объектом настоящего изобретения является способ уменьшения вариабельности уровней биологической доступности циклоспорина или макролида для пациентов, подвергающихся лечению циклоспорином или макролидом, предусматривающий введение оральным путем предназначенной для орального введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Другим альтернативным объектом изобретения также является способ приготовления указанной выше фармацевтической композиции, предусматривающий тщательное смешение (1) второго компонента; (2) липофильного компонента; и (3) поверхностно-активного вещества и добавление действующего вещества, например, циклоспорина или соединения из класса макролидов. При необходимости композиция может быть приготовлена в виде стандартной дозируемой формы, например, композиция может быть внесена в желатиновые капсулы.

С компонентами (1), (2) и (3) в процессе добавления действующего вещества или после него необязательно могут быть смешаны другие компоненты или добавки, прежде всего гидрофильный вспомогательный компонент, например этанол.

Композиции могут быть объединены с водой или с системой водного растворителя с получением эмульсии, например микроэмульсии.

В изобретении также предложены композиции, представляющие собой предварительно приготовленный эмульсионный, например микроэмульсионный, концентрат, который может не содержать очищенного рыбьего жира, и/или этанола, и/или трансэтерифицированного этоксилированного растительного масла.

При создании изобретения также было установлено, что стабильные композиции, включающие макролиды, могут быть получены путем обработки макролида в кислых условиях. В контексте настоящего описания считается, что композиции являются стабильными, если действующее вещество лекарства, представляющее собой макролид, остается практически интактным в течение периода времени от нескольких дней до нескольких недель при комнатной температуре (25°С).

Кислота может быть жирорастворимой и/или растворимой в этаноле. Кислота может, например представлять собой жирную кислоту, например, олеиновую кислоту. Кислота может, например, представлять собой карбоновую кислоту, например моно-, ди- или трикарбоновую кислоту, предпочтительно моно- или дикарбоновую кислоту. Кислота может иметь одну или несколько гидрофильных групп, например гидроксигрупп, предпочтительно одну или две гидрофильные группы. Пригодные для применения согласно изобретению кислоты включают малоновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, D-малеиновую кислоту, L-яблочную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, бензойную кислоту или молочную кислоту, или кислоту, имеющую близкое кислотное число (рКа), например, 2-7. Предпочтительные кислоты включают малоновую кислоту, щавелевую кислоту, лимонную кислоту и молочную кислоту. Более предпочтительной является малоновая кислота.

Предпочтительное количество кислоты может быть определено путем обычных экспериментов. Массовое соотношение макролида и кислоты в композициях по настоящему изобретению может составлять до 20:1, например, от 1:5 до 5:1, например, 1:1. В другом альтернативном варианте осуществления кислота может присутствовать в количестве от 0,05% до 5% в пересчете на массу композиции.

Еще в одном альтернативном варианте осуществления кислота может присутствовать в количестве от 1 до 15% в пересчете на массу композиции.

Тип фармацевтической композиции не имеет решающего значения. Она может быть твердой, но предпочтительно жидкой. Макролид, например, может быть включен в препаративную форму в виде предварительно приготовленного эмульсионного, например микроэмульсионного, концентрата или предварительно приготовленного эмульсионного концентрата, как они определены выше, и объединен с соответствующим количеством кислоты. Стабилизированная с помощью кислоты композиция может вводиться энтеральным, например оральным, путем, например, в виде капсулы или раствора для питья, или парентерально, например, в виде концентрата для инфузии. Предпочтительным является введение оральным путем.

Пригодность всех фармацевтических композиций по настоящему изобретению может быть продемонстрирована в стандартных клинических испытаниях, например, с определением доз действующего вещества, дающих эквивалентные уровни действующего вещества в крови; например, с использованием доз в диапазоне от 2,5 до 1000 мг действующего вещества в день млекопитающему весом 75 кг, например, взрослому млекопитающему, а также на стандартных моделях с использованием животных. Повышенная биологическая доступность действующего вещества, обеспечиваемая композициями, может быть выявлена в стандартных опытах на животных и в клинических испытаниях, например согласно описанным выше методам.

Оптимальные дозы действующего вещества, которые следует вводить конкретному пациенту, должны тщательно определяться с учетом индивидуальной реакции и метаболизма макролида, например, рапамицина, и они могут варьироваться. Целесообразно осуществлять мониторинг уровней действующего вещества в сыворотке крови с помощью радиоиммунного анализа, анализа с использованием моноклональных антител или других соответствующих методов. Как правило, дозы макролида варьируются в диапазоне от 1 мг до 1000 мг в день, например, от 2,5 мг до 1000 мг в день для взрослого пациента весом 75 кг, предпочтительно от 25 мг до 500 мг, при этом оптимальная доза составляет приблизительно 50-100 мг в день. Удовлетворительные результаты получают при введении приблизительно 75 мг в день, например, в виде двух капсул, одна из которых содержит 50 мг, а другая содержит 25 мг; или трех капсул, каждая из которых содержит 25 мг. Дозы циклоспорина могут составлять от 25 до 1000 мг в день (предпочтительно от 50 мг до 500 мг), а дозы FK 506 могут составлять от 2,5 до 1000 мг в день (предпочтительно от 10 мг до 250 мг). При введении 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина показаны суточные дозы от 0,5 до 5 мг/кг веса тела/день.

Фармацевтические композиции предпочтительно приготавливают в виде стандартной дозируемой формы, например, путем заполнения ими оболочек капсул, предназначенных для орального введения. Оболочки капсул могут представлять собой твердые или мягкие желатиновые оболочки капсул. Если фармацевтическая композиция находится в виде стандартной дозируемой формы, то удобно, чтобы каждая стандартная дозируемая форма содержала от 10 до 100 мг действующего вещества, более предпочтительно от 10 до 50 мг, например, 15, 20, 25 или 50 мг. Такие стандартные дозируемые формы пригодны для введения 1-5 раз в день в зависимости от конкретной цели лечения, фазы лечения и т.п.

Однако при необходимости фармацевтические композиции могут быть в форме раствора для питья и могут включать воду или любую другую водную систему для образования эмульсионной, например микроэмульсионной, системы, пригодной для питья.

Фармацевтические композиции наиболее пригодны для лечения и предупреждения состояний, описанных на страницах 40 и 41 ЕР 427680 и на страницах 5 и 6 РСТ/ЕР93/02604, содержание этих заявок включено в настоящее описание в виде ссылки.

Фармацевтические композиции наиболее пригодны для:

а) лечения и предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани, например, для лечения реципиентов трансплантатов сердца, легкого, комбинации сердце-легкое, печени, почки, панкреатической железы, кожи или роговицы. Фармацевтические композиции также показаны для предупреждения болезни трансплантат против хозяина, которая иногда возникает после трансплантации костного мозга;

б) лечения и предупреждения аутоиммунной болезни и воспалительных состояний, прежде всего таких, этиология которых включает аутоиммунный компонент, таких как артрит (например, ревматоидный артрит, хронический прогрессирующий артрит и деформирующий артрит) и ревматоидные заболевания;

в) лечения множественной устойчивости к лекарствам (MDR).

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение композиции по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и предупреждения аутоиммунной болезни или воспалительного состояния, или для лечения и предупреждения отторжения трансплантата, или для лечения множественной устойчивости к лекарствам.

Макролиды в качестве действующих веществ также обладают противоопухолевой и противогрибковой активностью и поэтому фармацевтические композиции могут применяться в качестве противоопухолевых и противогрибковых агентов.

Содержание всех цитированных выше ссылок, прежде всего касательно соединений, приведенных в качестве примеров, включено в настоящее описание в виде ссылки, и каждое из соединений, приведенных в качестве примеров, может применяться в качестве макролида в представленных ниже примерах.

Примеры

Ниже дано описание композиций по настоящему изобретению, приведенное только для иллюстрации. Если не указано иное, содержание компонентов указано в мас.% в пересчете на массу каждой композиции.

Miglyol^® 812 поставляется компанией Condea, Германия.

Labrafil^® M 2125 CS, Gelucire^® 44/14, Maisine^®, Lauroglycol^® 90 поставляется компанией Gattefosse, Франция.

Tegin^® О представляет собой репрезентативный моноглицерид с чистотой приблизительно 55-65%, остальная часть включает диглицериды, поставляется фирмой Goldschmidt, Эссен, Германия.

Neobee^® M-5 F поставляется фирмой Stepan Europe, Франция.

GMOrphic^® 80 представляет собой репрезентативный моноглицерид с чистотой приблизительно 94%, остальная часть включает диглицериды, поставляется фирмой Eastman Chemicals Co., Кингспорт, CN, США.

Synperonic^® PE L44 представляет собой репрезентативный полоксамер, поставляется фирмой ICI, Великобритания.

Simulsol^® О1-50 поставляется фирмой Seppic, Франция.

Cremophor^® RH 40 поставляется фирмой BASF, Германия.

Sunfat^® GDC-N поставляется фирмой Taijo Kagaku Co., Япония.

Cetiol^® HE поставляется фирмой Henkel KGaA, Германия.

Размеры частиц измеряют при 20° С при разбавлении 1 мл композиции 10-100 мл воды с помощью фотонно-корреляционной спектроскопии с использованием, например, прибора типа Malvern ZetaSizer №3 фирмы Malvern Instruments.

Пример 1

Получение растворов для питья, предназначенного для орального введения.

Приготавливают композиции, имеющие следующий состав компонентов. Некоторые композиции являются мутными, но при разбавлении в соотношении 1:10, необязательно при нагревании до 40°С, образуют не полностью прозрачную или полупрозрачную жидкость, содержащую частицы, размер которых измеряют с помощью ZetaSizer.

Эти композиции могут быть заключены в желатиновые капсулы с твердым и мягким покрытием.

Другими примерами могут служить композиции, полученные путем исключения Synperonic^® РЕ L44, GMOrphic^® 80, Tegin^® О, Labrafil^® M 2125 CS, α-токоферола, этанола, пропиленгликоля.

Еще одни примеры композиций могут быть созданы путем замены триэтилцитрата, N-метилпирролидона, Sunfat^® GDC-N, Lauroglycol^® 90, олеилового спирта, Cetiol^® HE, ацетилтриэтилцитрата, бензилового спирта или олеиновой кислоты любым из указанных выше вторых компонентов.

Примеры иллюстрируют композиции, пригодные, например, для предупреждения отторжения трансплантата или для лечения аутоиммунной болезни путем введения 1-5 стандартных дозируемых форм/день в дозе от 2 до 5 мг/кг/день. В описанных примерах используется конкретно циклоспорин, однако эквивалентные композиции могут быть получены с применением любого макролида или иного действующего вещества.

По данным визуального осмотра каждая композиция после разбавления образует прозрачную и стабильную микроэмульсию.

Формула изобретения

1. Композиция в форме эмульсионного или микроэмульсионного предварительно приготовленного концентрата, предназначенная для орального ведения, которая включает 1) циклоспорин или макролид и носитель, включающий 2) второй компонент, выбранный из группы, включающей (I) триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат, (II) смешанный эфир С₆-С₁₀жирной кислоты, полиэтиленгликоля и глицерина, (III) сложный диэфир глицерина и С₆-С₁₆жирной кислоты, (IV) сложный моноэфир глицерина и С₆-С₁₄жирной кислоты, (V) смесь моно- и диглицеридов С₆- С₁₆жирных кислот, (VI) сложный моноэфир пропиленгликоля и С₆-С₁₂жирной кислоты, (VII) жирные кислоты и спирты, (VIII) N-метилпирролидон, (IX) триацетат глицерина, (X) бензиловый спирт, и (XI) продукт трансэстерификации природного или гидрогенизованного оливкового, миндального, пихтового, кокосового, пальмового, пальмового косточкового, бобов сои или из зародышей пшеницы масла и поли(С₂-С₄алкилен)гликоля и необязательно глицерина, и 3) липофильный компонент, и 4) поверхностно-активное вещество, при условии, что, если компонент 2) (а) представляет собой триэтилцитрат, то композиция не содержит или практически не содержит этанол; (б) представляет собой смесь моно- и диглицеридов C₈-C₁₀жирных кислот, то композиция не содержит триглицерида С₆-С₁₂жирной кислоты; (в) представляет собой N-метилпирролидон, то композиция находится в форме микроэмульсионного предварительно приготовленного концентрата.

2. Композиция по п.1, в которой липофильный компонент выбирают из группы, включающей (I) трансэстерифицированное этоксилированное растительное масло, (II) смешанные моно-, ди- и триглицериды, (III) сложные эфиры пропиленгликоля моно- и дижирных кислот и (IV) сложноэфирные соединения из жирной кислоты и первичного спирта.

3. Композиция по п.1 или 2, дополнительно включающая один или более антиоксидантов, выбранных из группы, состоящей из аскорбилпальмитата, бутилгидроксианизола (БГА), бутилгидрокситолуола (БГТ) и токоферолов в количестве от 0,05 до 1 мас.% в пересчете на общую массу композиции.

4. Композиция по п.3, где в качестве антиоксиданта присутствует α-токоферол.

5. Композиция по любому из предыдущих пунктов, включающая циклоспорин или макролид в количестве от 1 до 15% в пересчете на массу композиции.

6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где второй компонент присутствует в количестве от 5 до 50%, липофильный компонент в количестве от 5 до 85%, а поверхностно-активное вещество в количестве от 5 до 80% в пересчете на массу носителя.

7. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где относительное соотношение циклоспорина или макролида, второго компонента, липофильного компонента и поверхностно-активного вещества в композиции таково, что после разбавления водой в соотношении 1 мас.ч. композиции на 1-10 мас.ч. воды самопроизвольно образуется микроэмульсия типа масло/вода, имеющая средний размер частиц менее 200 нм.

8. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где циклоспорин представляет собой циклоспорин А.

9. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где поверхностно-активное вещество выбирают из группы, включающей (I) продукты взаимодействия природного или гидрогенизованного растительного масла и этиленоксида и (II) сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот.

10. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где массовое соотношение циклоспорин или макролид:второй компонент:липофильный компонент:поверхностно-активное вещество составляет 1:0,1-10:1-10:1-10.

11. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где дополнительно присутствует гидрофильное вспомогательное поверхностно-активное вещество.

12. Композиция по п.11, где гидрофильное вспомогательное поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксиэтиленовый/полиоксипропиленовый блок-сополимер.

13. Композиция по п.11 или 12, где второй компонент и гидрофильное вспомогательное поверхностно-активное вещество объединяют в массовом соотношении от 1:0,1 до 5.

14. Композиция по любому из предыдущих пунктов в виде стандартной дозируемой формы.

15. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где второй компонент включает продукт транэстерификации гидрогенизованного косточкового пальмового масла и/или гидрогенизованного пальмового масла с полиэтиленгликолем 1500.

16. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где макролидом является рапамицин, 40-О-(2-гидроксиэтил)-рапамицин, FK506 или 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин.

17. Мягкая или твердая желатиновая капсула, включающая композицию в виде эмульсионного или микроэмульсионного предварительно приготовленного концентрата, включающего 1) циклоспорин или макролид и носитель, включающий 2) второй компонент, выбранный из группы, включающей (I) триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат, (II) смешанный эфир ₆-С₁₀жирной кислоты, полиэтиленгликоля и глицерина, (III) сложный диэфир глицерина и С₆-С₁₆жирной кислоты, (IV) сложный моноэфир глицерина и С₆-С₁₄жирной кислоты, (V) смесь моно- и диглицеридов С₆-С₁₆жирных кислот, (VI) сложный моноэфир пропиленгликоля и С₆-С₁₂жирной кислоты, (VII) жирные кислоты и спирты, (VIII) N-метилпирролидон, (IX) триацетат глицерина, (X) бензиловый спирт, и (XI) продукт трансэстерификации природного или гидрогенизованного оливкового, миндального, пихтового, кокосового, пальмового, пальмового косточкового, бобов сои или зародышей пшеницы масла и поли(С₂-С₄алкилен)гликоля и необязательно глицерина, и 3) липофильный компонент, и 4) поверхностно-активное вещество, при условии, что, если компонент 2) (а) представляет собой триэтилцитрат, то композиция не содержит или практически не содержит этанол; (б) представляет собой смесь моно- и диглицеридов С₈-С₁₀жирных кислот, то композиция не содержит триглицерида С₆-С₁₂жирной кислоты.

18. Способ уменьшения вариабельности уровня биодоступности циклоспорина или макролида у пациентов в процессе терапии циклоспорином или макролидом, который включает оральное введение оральной фармацевтической композиции по любому из пп.1-17.

19. Способ орального введения фармацевтической композиции, предусматривающий введение оральным путем пациенту, нуждающемуся в лечении циклоспорином или макролидом, композиции по любому из пп.1-17.

Приоритет по пунктам и признакам:

1. Второй компонент:

(I) триэтилцитрат 06.03.1998

или ацетилтриэтилцитрат 04.03.1999;

(II) 04.03.1999;

(III) 04.03.1999;

(IV) 04.03.1999;

(V) 04.03.1999;

(VI) 04.03.1999;

(VII) 11.03.1998;

(VIII) 11.03.1998;

(IX) 11.03.1998;

(X) 04.03.1999;

(XI) 04.03.1999;

2. 04.03.1998;

3. 06.03.1998;

4. 06.03.1998;

5. 06.03.1998;

6. 06.03.1998;

7. 06.03.1998;

8. 06.03.1998;

9. 04.03.1999;

10. 06.03.1998;

11. 06.03.1998;

12. 06.03.1998;

13. 06.03.1998;

14. 06.03.1998;

15. 04.03.1999;

16. 06.03.1998;

17. различные по частям приоритеты как для п.1;

18. 04.03.1999;

19. 04.03.1999.