Соединение, фармацевтическая композиция
Раскрыты соединения формулы (I) или их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, в которой: пунктирная линия означает необязательную двойную связь; Х1 означает необязательно замещенную (С1-С12)-алкильную, (С3-С12)-циклоалкильную, фенильную, фуранильную, тиенильную, пиридильную, тиазолильную, 1H-индолильную группу; Х2 означает –CHO, -CN, -(CH2)vOR13, -(CH2)vNR21R22 или -(CH2)vNHC(O)R21, v равно 0 или 1 или Х1 означает необязательно замещенную сконденсированную с бензольным кольцом гетероциклическую группу и X2 означает водород; или X1 и X2 совместно образуют необязательную сконденсированную с бензольным кольцом спирогетероциклическую группу; R1, R2, R3 и R4 независимо означают Н и (С1-С6)-алкильную группу, или (R2 и R4) совместно могут образовать алкиленовый мостик из 1 - 3 атомов углерода; Z1 означает замещенный фенил, Z2 означает замещенный фенил, Z3 означает водород; или Z1, Z2 и Z3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют бициклические насыщенные кольца; фармацевтическая композиция на их основе. Технический результат – соединения обладают свойствами агониста ноцицептинового рецептора ORL-1 и могут применяться для лечения кашля. 2 с. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 13 табл.
Путем модельных исследований на животных показано, что ноцицептиновый рецептор ORL-1 участвует в модуляции боли. ORL-1 (ноцицептиновый рецептор) был обнаружен в виде "рецептора опиоидного типа с неизвестным сродством", т.е. рецептора, лиганды которого неизвестны. Ноцицептиновый рецептор - это рецептор, связанный с G-белком. Хотя по структуре он очень сходен с тремя классическими опиоидными рецепторами, т.е. с мишенями традиционных анальгетиков, он не активируется эндогенными опиоидами. Аналогичным образом, эндогенные опиоиды не активируют ноцицептиновый рецептор. Как и классические опиоидные рецепторы, ноцицептиновые рецепторы широко распространены в центральной нервной системе.
Ноцицептин был открыт в конце 1995 г. и было показано, что имеется эндогенный пептидный лиганд, который активирует ноцицептиновый рецептор. Данные, приведенные в первых публикациях, свидетельствовали о том, что ноцицептин и его рецептор являются частью нового открытого пути, участвующего в восприятии болевого раздражения. Дальнейшие исследования, выполненные в нескольких лабораториях, показали, что при интраспинальном введении грызунам ноцицептин является анальгетиком. Эффективность ноцицептина близка к эффективности эндогенных опиоидных пептидов. Последние данные показывают, что при введении непосредственно в мозг грызунов ноцицептин действует как анксиолитик. При исследования стандартных моделей состояния тревоги на животных эффективность ноцицептина была сходна с обнаруживаемой для классических бензодиазепиновых анксиолитиков. Это данные показывают, что небольшая молекула агониста ноцицептинового рецептора может обладать значительной анальгетической или анксиолитической активностью.
Дополнительные последние данные (Rizzi, et. al, Life Sci., 64, (1999), р. 157-163) показали, что активация ноцицептиновых рецепторов на изолированных бронхах морских свинок ингибирует тахикинергическое неадренергическое-нехолинергическое сокращение, указывая на то, что агонисты рецепторов ноцицептина можно использовать при лечении астмы. Также сообщали (Ciccocioppo et. al, Psyschopharmacology. 141 (1999), р. 220-224), что ноцицептин уменьшает полезные свойства этанола у крыс msP, привыкших к алкоголю, указывая на то, что введение ноцицептина может оказаться полезным при лечении злоупотребления алкоголем. В ЕР 856514 раскрыты замещенные в положение 8 производные 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она как агонисты и/или антагонисты орфанина FQ, (т.е. ноцицептина), применимые для лечения различных расстройств, включая депрессию; аналогичное применение находят производные 2-оксоимидазола, раскрытые в WО 98/54168, Ранее в US 3318900 описаны бензимидазолилпипередины, имеющие анальгетическую активность.
Использование сильнодействующих болеутоляющих препаратов, таких как традиционные опиоиды, например морфин, сопряжено со значительными побочными эффектами. Важные с клинической точки зрения побочные эффекты включают толерантность, физическую зависимость, угнетение дыхания и ослабление перистальтики желудочно-кишечного тракта. Для многих пациентов, в особенности тех, которых постоянно лечат опиоидами, например пациентов, страдающих раком, эти побочные эффекты ограничивают назначаемую дозу опиоида. Клинические данные показывают, что более чем у трети пациентов, страдающих раком, наблюдаются боли, которые плохо снимаются имеющимися препаратами. Данные, полученные для ноцицептина, указывают на его возможные преимущества по сравнению с опиоидами. При постоянном приеме ноцицептин в отличие от морфина не вызывает привыкания у грызунов. Кроме того, постоянное лечение морфином не приводит к перекрестной толерантности по отношению к ноцицептину; это показывает, что указанные препараты характеризуются разными путями воздействия.
Вследствие проявляющегося в настоящее время интереса к задачам устранения боли полезным вкладом в эту область техники явились бы дополнительные соединения, применимые для модификации воздействия ноцицептина, являющиеся природными лигандами для ORL-1 и по этой причине пригодные для лечения боли и состояния тревоги. Такой вклад и вносит настоящее изобретение.
Краткое содержание изобретения
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, представляют собой вещества формулы I
или их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли или сольваты,
где пунктирная линия означает необязательную двойную связь;
X1 означает R5-(С1-С12)алкильную, R6-(С3-С12)циклоалкильную, R7-арильную, R8-гетероарильную или R10-(С3-С7)гетероциклоалкильную группу;
X2 означает -СНО, -CN, -NHC(=NR26)NHR26, -CH(=NOR26), -NHOR26, R7-арильную, R7-apил(C1-C6)aлкильнyю, R7-apил(C1-C6)aлкeнильнyю, R7-apил(C1-C6)aлкинильнyю, -(CH2)vOR13, -(CH2)vCOOR27, -(CH2)vCONR14RL5, -(CH2)vNR21R22 или -(CH2)vNHC(O)R21 группу, где v равно нулю, 1, 2 или 3;
или X1 означает
и X2 означает водород;
или X1 и X2 совместно образуют спиро-группу формулы
m равно 1 или 2;
n равно 1, 2 или 3 при условии, что, если п равно 1, то R16 или R17 означает C(O)R28;
р равно 0 или 1;
Q означает -СН2-, -О-, -S-, -SO-, -SO2- или -NR17-;
R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей водород и (C1-С6)алкильную группу, или (R1 и R4), или (R2 и R3), или (R1 и R3), или (R2 и R4) совместно могут образовать алкиленовый мостик из 1-3 атомов углерода;
R5 означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н, R7-арильную, R6-(С3-С12)циклоалкильную, R8-гетероарильную, R10-(C3-С7)гетероциклоалкильную, -NR19R20, -OR13 и -S(O)0-2R13 группы;
R6 означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н, (С1-С6)алкильную, R7-арильную, -NR19R20, -OR13 и -SR13 группы;
R7 означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галогенидную, (С1-С6)алкильную, R25-арильную, (С3-С12)циклоалкильную, -CN, -СF3, -OR19, -(С1-С6)алкил-ОR19, -ОСF3, -NR19R20, -(C1-C6)aлкил-NR19R20, -NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -SO2R19, -SOR19, -SR19, -NO2, -CONR19R20, -NR20COR19, -COR19, -СОСF3, -OCOR19, -OCO2R19, -COOR19, -(C1-C6)aлкил-NHCOOC(CH3)3, -(C1-С6)алкил-NНСОСF3, -(C1-C6)aлкил-NHSO2-(C1-C6)aлкильую,-(С1-С6)алкил-NHCONH-(C1-C6)алкильную группы или
где f равно от 0 до 6; или заместители R7 у соседних циклических атомов углерода могут совместно образовать метилендиоксильное или этилендиоксильное кольцо;
R8 означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галогенидную, (С1-С6)алкильную, R25-арильную, (С3-С12)циклоалкильную, -CN, -СF3, -OR19, -(С1-С6)алкил-ОR19, -ОСF3, -NR19R20, -(C1-C6)aлкил-NR19R20, -NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -NO2, -CONR19R20, -NR20COR19, -COR19, -OCOR19, -OCO2R19, и -COOR19 группы;
R9 означает водород, (С1-С6)алкильную, галогенидную, -OR19, -NR19R20, -NHCN, -SR19 или -(C1-C6)aлкил-NR19R20 группу;
R10 означает H, (С1-С6)алкильную, -OR19, -(С1-С6)алкил-OR19, -NR19R20 или -(C1-C6)aлкил-NR19R20 группу;
R11 независимо выбран из группы, включающей H, R5-(C1-C6)aлкильнyю, R6-(C3-С12)циклоалкильную, -(С1-С6)алкил(С3-С12)циклоалкильную, -(С1-С6)алкил-ОR19, -(C1-C6)aлкил-NR19R20 группы и
где q и а такие, как определено выше;
R12 означает H, (С1-С6)алкильную, галогенидную, -NO2, -СF3, -ОСF3, -OR19, -(C1-С6)алкил-ОR19, -NR19R20 или -(C1-C6)aлкил-NR19R20 группу;
R13 означает H, (С1-С6)алкильную, R7-арильную, -(С1-С6)алкил-ОR19, -(С1-С6)алкил-NR19R20, -(С1-С6)алкил-SR19 или арил(С1-С6)алкильную группу;
R14 и R15 независимо выбраны из группы, включающей H, R5-(C1-C6)aлкильнyю, R7-арильную группы и
где q и a такие, как определено выше;
R16 и R17 независимо выбраны из группы, включающей водород, R5-(C1-С6)алкильную, R7-apильнyю, (С3-С12)циклоалкильную, R8-гeтepoapильнyю, R8-гетероарил(С1-С6)алкильную, -C(O)R28, -(С1-С6)алкил(С3-С7)гетероциклоалкильную, -(С1-С6)алкил-ОR19 и -(С1-С6)алкил-SR19 группы;
R19 и R20 независимо выбраны из группы, включающей водород, (С1-С6)алкильную, (С3-С12)циклоалкильную, арильную или арил(С1-С6)алкильную группы;
R21 и R22 независимо выбраны из группы, включающей водород, (С1-С6)алкильную, (С3-С12)циклоалкильную, (С3-С12)циклоалкил(С1-С6)алкильную, (С3-С7)гетероциклоалкильную, -(С1-С6)алкил(С3-С7)гетероциклоалкильную, R7-арильную, R7-арил(С1-С6)алкильную, R8 -гетероарил(С1-С12)алкильную, -(C1-С6)алкил-ОR19, -(C1-C6)aлкил-NR19R20, -(С1-С6)алкил-SR19, -(C1-C6)aлкил-NR18-(C1-C6)aлкил-O-(C1-C6)aлкильнyю и -(C1-C6)aлкил-NRl8-(C1-C6)aлкил-NR18-(C1-С6)алкильную группы;
R18 означает водород или (С1-С6)алкильную группу;
Z1 означает R5-(С1-С12)алкильную, R7-apильнyю, R8-гeтepoapильнyю, R6-(C3-С12)циклоалкильную, R10-(C3-C7)гeтepoциклoaлкильнyю, -СO2(С1-С6)алкильную, CN или -C(O)NR19R20 группы; Z2 означает водород или Z1; Z3 означает водород или (C1-С6)алкильную группу; или Z1, Z2 и Z3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу
или
где r равно от 0 до 3; w и u равны 0-3 при условии, что сумма w и u равна 1-3; с и d независимо равны 1 или 2; s равно от 1 до 5; и кольцо А представляет собой конденсированное R7-фенильное или R8-гетероарильное кольцо;
R23 означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н, (С1-С6)алкильную, -OR19, -(С1-С6)алкил-ОR19, -NR19R20 и -(C1-C6)aлкил-NR19R20 группы;
R24 означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей R23, -СF3, -ОСF3, -NO2 или галогенидную группы, или заместители R24 у соседних циклических атомов углерода могут совместно образовать метилендиоксильное или этилендиоксильное кольцо;
R25 означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н, (С1-С6)алкильную, (С1-С6)алкоксильную и галогенидную группы;
R26 независимо выбран из группы, включающей Н, (С1-С6)алкильную и R25-С6H4-СН2- группы;
R27 означает Н, (С1-С6)алкильную, R7-apил(C1-C6)aлкильнyю или (С3-С12)циклоалкильную группу;
R28 означает (С1-С6)алкильную, -(С1-С6)алкил(С3-С12)циклоалкильную, R7-apильную, R7-apил(C1-C6)aлкильнyю, R8-гетероарильную, -(C1-C6)aлкил-NR19R20, -(С1-С6)алкил-OR19 или -(С1-С6)алкил-SR19 группу;
при условии, что, если X1 означает
или X1 и X2 совместно означают
и Z1 означает R7-фeнил, Z2 означает не водород или (С1-С3)алкильную группу;
при условии, что, если Z1, Z2 и Z3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
и X1 и X2 совместно означают
R11 означает не водород, (С1-С6)алкильную, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную или (С1-С6)гидроксиалкильную группу;
при условии, что, если R2 и R4 образуют алкиленовый мостик, Z1, Z2 и Z3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, не означают
и при условии, что, если X1 означает
и Z1 означает R6-(С3-С12)циклоалкильную группу, Z2 означает не Н.
Предпочтительными соединениями, соответствующими настоящему изобретению, являются такие, в которых Z1 и Z2 означают R7-арильную группу, в особенности R7-фенильную группу. Предпочтительными заместителями R7 являются (C1-С6)алкильный и галогенидный, причем более предпочтительным является замещение в орто-положение.
Предпочтительными являются соединения, в которых все R1, R2, R3 и R4 означают водород, а также соединения, в которых R1 и R3 означают водород, а R2 и R4 означают алкиленовый мостик с 2 или 3 атомами углерода.
Предпочтительными являются соединения, в которых Х1 означает R7-арильную группу, например R7-фенильную группу, а X2 означает ОН (например, X2 означает -(CH2)vOR13, где v равно 0 и R13 означает Н) или -NC(O)R28, соединения, в которых X1 означает
где R12 означает водород и R11 означает (С1-С6)алкильную, (С1-С6)алкил(С3-С12)циклоалкильную, -(С1-С6)алкил-ОR19 или -(C1-C6)aлкил-NR19R20 группу; и соединения, в которых X1 и Х2 совместно образуют спироциклическую группу
где m равно 1, R17 означает фенильную группу и R11 означает -(С1-С6)алкил-OR19 или -(C1-C6)aлкил-NR19R20 группу или
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I и приемлемый с фармацевтической точки зрения носитель.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, являются агонистами и/или антагонистами рецептора ORL-1 и по этой причине в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения боли, состояния тревоги, кашля, астмы, злоупотребления алкоголем и депрессии, заключающемся в назначении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения кашля, заключающемся в назначении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении: (а) эффективного количества агониста ноцицептинового рецептора ORL-1; и (b) эффективного количества второго препарата, предназначенного для лечения симптомов кашля, аллергии или астмы и выбранного из группы, включающей: антигистамины, ингибиторы 5-липоксигеназы, ингибиторы лейкотриена, ингибиторы Н3, агонисты 
-адренергического рецептора, производные ксантина, агонисты 
-адренергического рецептора, стабилизаторы мастоцитов, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, антагонисты NK1, NK2 и NK3 тахикининового рецептора и агонисты GABAВ (GABA - гамма-аминомасляная кислота).
В еще одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей агонист ноцицептинового рецептора ORL-1 и второй препарат, выбранный из группы, включающей: антигистамины, ингибиторы 5-липоксигеназы, ингибиторы лейкотриена, ингибиторы Н3, агонисты -адренергического рецептора, производные ксантина, агонисты -адренергического рецептора, стабилизаторы мастоцитов, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, антагонисты NK1, NK2 и NK3 тахикининового рецептора и агонисты GАВАВ.
Другими словами, настоящее изобретение относится к применению соединений по п.1 формулы изобретения для лечения боли, состояния тревоги, кашля, астмы, злоупотребления алкоголем или депрессии и к применению агониста ноцицептинового рецептора ORL-1 в качестве единственного препарата или в комбинации со вторым препаратом для лечения симптомов кашля, аллергии или астмы.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новому соединению, не описываемому структурой, представленной формулой I, причем указанное соединение имеет вид:
Краткое описание чертежей
На фиг.1 сопоставлено воздействие соединений А и В (см. Пример 12) и баклофена на кашель у морских свинок, вызванный капсаицином.
На фиг.2А и 2В показаны изменения дыхательного объема после приема соединения А и баклофена, а на фиг.2С показаны изменения частоты дыхания после приема соединения А и баклофена.
Подробное описание изобретения
Если не указано иного, описанные ниже термины используются в настоящем изобретении в соответствии с приведенными определениями:
М+ означает молекулярный ион, присутствующий в масс-спектре, а MH+ означает молекулярный ион с атомом водорода, присутствующий в масс-спектре.
Вu означает бутильную группу; Et означает этильную группу; Me означает метильную группу и Ph означает фенильную группу;
алкильная группа (включая алкильные фрагменты алкоксильной, алкиламинной и диалкиламинной группы) означает линейные и разветвленные углеродные цепи, содержащие от 1 до 12 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода; например метильную, этильную, изопропильную, н-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, изопентильную, гексильную группу и т. п.;
алкенильная группа означает алкильную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и одну или две двойные связи в цепи, например винильную, пропенильную или бутенильную группу;
алкинильная группа означает алкильную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и одну тройную связь в цепи, например этинильную или пропенильную группу;
алкоксильная группа означает алкильный фрагмент, связанный с соседним структурным элементом ковалентной связью через атом кислорода, например метоксильную, этоксильную, пропоксильную, бутоксильную, пентоксильную, гексоксильную группу и т. п.;
арильная группа (включая алкильный фрагмент арилалкильной группы) означает карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 15 атомов углерода и включающую хотя бы одно ароматическое кольцо (например, арильной группой является фенильная группа), причем указанная арильная группа необязательно может быть сконденсирована с арильным, (С3-С7)циклоалкильным, гетероарильным или гетеро(С3-С7)циклоалкильным кольцами; а R7-арильная группа означает, что любой из имеющихся способных к замещению атомов углерода и азота в указанной арильной группе и/или указанном конденсированном цикле (циклах) необязательно и независимо замещен и что арильное кольцо содержит в качестве заместителей 1-3 группы R7. Примерами арильных групп являются фенильная, нафтильная и антрильная группы;
арилалкильная группа означает определенную выше алкильную группу, в которой один или более атомов водорода алкильного фрагмента замещены на одну-три арильные группы, причем арильная группа такая, как определено выше;
арилоксильная группа означает определенную выше арильную группу, в которой указанная арильная группа связана с соседним структурным элементом ковалентной связью через атом кислорода, например феноксильную группу;
циклоалкильная группа означает насыщенные карбоциклические кольца, содержащие от 3 до 12 атомов углерода, предпочтительно - от 3 до 7 атомов углерода, a R6 - циклоалкильная группа означает, что любой из имеющихся способных к замещению атомов углерода в указанной циклоалкильной группе может быть необязательно и независимо замещен и что циклоалкильное кольцо содержит в качестве заместителей 1-3 группы R6;
циклоалкилалкильная группа означает определенную выше алкильную группу, в которой один или более атомов водорода алкильного фрагмента замещены на одну-три циклоалкильные группы, причем циклоалкильная группа такая, как определено выше;
галогенидная группа означает фторидную, хлоридную, бромидную и йодидную группу;
гетероарильная группа означает циклические группы, содержащие от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, S и N, причем указанный гетероатом (гетероатомы) включаются в структуру карбоциклического цикла и обладают достаточным количеством делокализованных пи-электронов для придания ароматического характера, причем ароматические гетероциклические группы содержат от 5 до 14 атомов углерода, и указанная гетероарильная группа необязательно может быть сконденсирована с одним или более арильным, циклоалкильным, гетероарильным или гетероциклоалькильным кольцом и что любой из имеющихся способных к замещению атомов углерода или азота в указанной гетероарильной группе и/или указанном конденсированном цикле (циклах) может быть необязательно и независимо замещен и что гетероарильное кольцо может содержать в качестве заместителей 1-3 группы R8; типичные гетероарильные группы могут включать, например, фуранильную, тиенильную, имидазолильную, пиримидинильную, триазолильную, 2-, 3- или 4-пиридильную или 2-, 3- или 4-пиридил-N-оксидную, где пиридил-N-оксид можно представить в виде:
гетероарилалкильная группа означает определенную выше алкильную группу, в которой один или более атомов водорода алкильного фрагмента замещены на одну или более гетероарильную группу, такую как определено выше;
гетероциклоалкильная группа означает насыщенное кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 4 до 6 атомов углерода, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей -О-, -S- и -NR21-, в котором R21 является таким, как определено выше, и в котором указанное кольцо необязательно может содержать одну или две ненасыщенные связи, которые не придают кольцу ароматического характера; и в котором любой из имеющихся способных к замещению атомов углерода кольца может быть замещен; и в котором гетероцикло-алкильное кольцо может содержать в качестве заместителей 1-3 группы R10; типичные гетероциклоалкильные группы включают 2- или 3-тетрагидрофуранильную, 2-или 3-тетрагидротиенильную, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинильную, 2- или 4- диоксанильную, морфолинильную,
где R17 является таким, как определено выше, a t равно 0, 1 или 2.
Если в пиперидиновом кольце формулы I имеется необязательная двойная связь, то один из X1 или X2 образует связь с атомом углерода, находящемся в положении 3, а второй из X1 или X2 не является водородом.
Если X1 и X2 образуют определенную выше спиро-группу, то волнистые линии в структурах, приведенных в определениях, указывают точки присоединения атома углерода, находящегося в положении 4 пиперидинильного кольца, например, получаются соединения, представленные следующими формулами:
Некоторые соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут существовать в различных стереоизомерных формах (например, энантиомеры, диастереоизомеры и атропизомеры). Настоящее изобретение включает все такие стереоизомеры как в чистом виде, так и в смесях, включая рацемические смеси.
Некоторые соединения по природе являются кислыми, например такие соединения, в которых имеется карбоксильная или фенольная гидроксильная группа. Эти соединения могут образовывать приемлемые с фармацевтической точки зрения соли. Примеры таких солей могут включать соли натрия, калия, кальция, алюминия, золота и серебра. Также включаются соли приемлемых с фармацевтической точки зрения аминов, таких как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины, N-метилглюкамин и т. п.
Некоторые основные соединения также образуют приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, например молекулярные соли с кислотами. Например, атомы азота пиридинового типа могут образовывать соли с сильными кислотами, тогда как соединения, содержащие основные заместители, такие как аминогруппы, также образуют соли с более слабыми кислотами. Примерами кислот, подходящих для образования солей, являются хлористоводородная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, щавелевая, малоновая, салициловая, яблочная, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, малеиновая, метансульфоновая и другие неорганические и карбоновые кислоты, хорошо известные специалистам в данной области техники. Соли готовят обычным образом путем взаимодействия свободного основания с количеством необходимой кислоты, достаточным для получения соли. Свободное основание можно выделить, обрабатывая соль разбавленным водным раствором подходящего основания, таким как разбавленный водный раствор NaOH, карбоната калия, аммиака и бикарбоната натрия. Свободные основания несколько отличаются от соответствующих солей по некоторым физическим характеристикам, таким как растворимость в полярных растворителях, но для целей настоящего изобретения соли кислот и оснований в остальном эквивалентны соответствующим свободным основаниям.
Подразумевается, что как таковые соли кислот и оснований являются приемлемыми с фармацевтической точки зрения солями в соответствии с настоящим изобретением и для задач настоящего изобретения все соли кислот и оснований считаются эквивалентными свободным формам соответствующих соединений.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, можно приготовить известными способами из исходных материалов, которые или известны в данной области техники, или готовятся способами, известными в данной области техники. Ниже приведены примеры общих процедур и конкретные примеры синтеза.
Обычно Х1,Х2-замещенные пиперидины алкилируют Z1,Z2,Z3-замещенными галогенметанами в присутствии избытка оснований, таких как К2СО3 и Et3N, в растворителях, таких как ДМФ (диметилформамид), ТГФ (тетрагидрофуран) или СН3СN при комнатной температуре или при повышенных температурах.
Х1,Х2-Замещенные пиперидины или являются продажными, или синтезируются с помощью известных процедур. Например, 4-гидрокси-4-фенилпиперидин можно превратить в 4-tBос-амино-4-фенилпиперидин по следующей реакционной схеме, где Вn означает бензил, Ph означает фенил и tВоc означает трет-бутоксикарбонил, aq означает водный раствор, RT означает комнатную температуру:
Продажный 4-фенил-4-пиперидинол защищают бензильной группой и полученный промежуточный продукт обрабатывают с помощью Ме3SiСN Полученный продукт гидролизуют раствором водного раствора НСl в СН3ОН с получением 4-аминопроизводного. Аминогруппу защищают с помощью tBoc, a N-бензильную группу удаляют путем гидрогенолиза с получением искомого производного 4-аминопиперидина.
Затем защищенный в положении 4 аминопиперидин можно ввести в реакцию с Z1,Z2,Z3-галогенметаном и удалить защитную группу. Для получения производных амина амин (т.е. соединение с X2, означающим -NH2) можно подвергнуть различным стандартным превращениям. Например, амин формулы I можно ввести в реакцию с R22-карбоксальдегидом в присутствии мягкого восстанавливающего реагента, такого как Na(OAc)3BH, или с соединением формулы R22-L, где L означает отщепляющуюся группу, такую как Сl или Вr, в присутствии основания, такого как Et3N.
Альтернативный способ синтеза соединений формулы I, в которых X1 означает R7-арильную группу, а X2 означает ОН, включает алкилирование гидрохлорида 4-пиперидона с помощью Z1,Z2,Z3 -галогенметана и последующее взаимодействие кетона с соответствующим образом замещенным R7-фенилмагнийбромидом или соединением формулы Х1-L1, где L1 означает Вr или I, и н-бутиллитием.
Х1,Х2 -Замещенные соединения формулы I можно превратить в другие соединения формулы I путем проведения с заместителями Х1 и/или Х2 реакций, хорошо известных в данной области техники. Например, пиперидин с карбоксальдегидным заместителем (т.е. 2 означает -СНО) можно превратить в замещенный пиперидин, в котором X2 означает R13-O-CH2-, как это показано на следующей схеме для соединения формулы I, в котором X1 означает фенильную группу, Z1 и Z2 означают фенильные группы и R1, R2, R3 и R4 и Z3 означают Н:
Цианзамещенный пиперидин (например, когда X2 означает -CN) можно превратить в замещенный пиперидин, в котором X2 означает R21R22N-CH2- или X2 означает R28C(O)NH-CH2-, как это показано на следующей схеме для соединения формулы I, в котором X1 означает фенильную группу, R1, R2, R3 и R4 и Z3 означают Н, а L означает отщепляющуюся группу, такую как Сl или Вr:
Соединения формулы I, в которых X означает азотсодержащий гетероцикл, сконденсированный с бензольным ядром и включающий заместитель R11, не являющийся водородом, получают по реакции соответствующих соединений, в которых R11 означает водород, с соединением формулы R11L (R11 не означает Н, а L - такой, как определено выше).
Альтернативно, с помощью аналогичных процедур перед проведением реакции с Z1,Z2,Z3-замещенным галогенметаном исходные Х1,Х2-замещенные пиперидины можно превратить в другие Х1,Х2 -замещенные пиперидины.
Для получения соединений формулы I, в которых R1, R2, R3 и R4 различным образом образуют алкиленовые мостики, продажные 4-замещенные пиперидоны, защищенные по атому N, обрабатывают фениллитием и из полученного промежуточного продукта удаляют защитную группу, получая искомое соединение, например, по схеме:
где Рr - защитная группа атома N, Ph означает фенильную группу и z равно 1-2.
Z1,Z2,Z3-Галогенометановые производные, в которых Z1 и Z2 означают R7-фенильную группу, или имеются в продаже, или их можно получить с помощью процедуры, показанной на следующей реакционной схеме:
Аналогичные процедуры или другие процедуры, известные в данной области техники, можно использовать для получения соединений, в которых заместители Z не являются фенильными группами.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, или исходные вещества для их получения описаны в следующих примерах, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Следующие растворители и реагенты обозначены с помощью указанных аббревиатур: тетрагидрофуран (ТГФ), этанол (EtOH), метанол (МеОН), уксусная кислота (НОАс или АсОН), этилацетат (EtOAc), N,N-диметилформамид (ДМФ) и диэтиловый эфир (Et2O). Комнатная температура обозначена в виде КТ.
Пример 1
Смесь 4-гидрокси-4-фенилпиперидина (1,5 г, 8,47 ммоль) и К2СО3 (3,0 г, 21,73 ммоль) в CH3CN перемешивают при КТ. К ней прибавляют -бромдифенилметан (2,5 г, 10,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, повторно растворяют в СН3Сl2, промывают водой, сушат (MgSO4) и концентрируют, Хроматографирование (SiO2, 9: 1 гексан/EtOAc) дает искомое соединение (2,6 г, 90%). 1H ЯМР (СDСl3): 
1,80 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 7,2-7,6 (m, 15H).
Пример 2
Стадия 1: Раствор моногидрата гидрохлорида 4-пиперидона (5 г, 32,6 ммоль) в CH3CN алкилируют с использованием процедуры, описанной в Примере 1. Хромато-графирование остатка на диоксиде кремния (95:5 гексан/EtOAc) дает необходимое соединение.
Стадия 2: К раствору продукта, полученного на Стадии 1 (191 мг, 0,72 ммоль), в ТГФ при 0
С по каплям прибавляют 4-метилфенилмагнийбромид (раствор 0,5 М в ТГФ, 1,75 мл, 0,87 ммоль). Раствор перемешивают в течение 2 ч при 0 С, резко охлаждают смесью воды со льдом, экстрагируют с помощью EtOAc, промывают водой и рассолом, сушат и концентрируют. Хроматографирование остатка на диоксиде кремния (95:5 гексан/EtOAc, 93:7 гексан/EtOAc) дает искомое соединение (0,091 г, 30%). 1Н ЯМР (CDCl3): 7,5 (m, 6H, АrН), 7,3 (t, 4H, АrН). 7,2 (t, 4H, ArH), 4,35 (s, 1H), 2,8 (d, 2H), 2,4 (m, 5Н), 2,2 (td, 2H), 1,75 (d, 2H): MC (масс-спектроскопия) (ХИ [химическая ионизация]) 358 (М+1); Элементарный анализ для C25H27NO
1,2 H2O: Вычислено: С 79,2, Н 7,82, N 3,69; найдено: С 78,90, Н 8,02, N 3,85.
Пример 3
К раствору 3-бромтиофена (0,15 г, 0,95 ммоль) в Et2O при -70 С по каплям прибавляют н-BuLi (раствор 2,5 М, 0,38 мл, 0,95 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. К реакционной смеси прибавляют раствор продукта, полученного на Стадии 1 Примера 2 (230 мг, 0,87 ммоль) в Et2O (4 мл), в течение 3 ч медленно нагревают до КТ. реакцию останавливают водным раствором NH4Cl, охлажденным льдом, экстрагируют с помощью Et2O, промывают водой и рассолом, сушат и концентрируют. Хроматографирование остатка (95:5 гексан/EtOAc) дает искомое соединение (90 мг). 1H ЯМР (CDCl3): 7,5 (d, 2H), 7,35 (bt, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 4,4 (s. 1H), 2,8 (d, 2H), 2.5 (t, 2H), 2,3 (dt, 2H), 2,0 (d, 2H): MC (ХИ) 350 (M+1); Элементарный анализ для C22H22NOS 1,1 HCl 0,9 H2O: Вычислено: С 65,11, Н 6,43, N 3,54, S 7,8, Cl 9,61; найдено: С 65,27, Н 6,54, N 3,45, S 7,30, Cl 9,43.
Пример 4
Стадия 1: 4-Фенил-4-пиперидинкарбоксальдегид (1,0 г, 5,29 ммоль) алкилируют с использованием процедуры, описанной на Стадии 1 Примера 1, и получают необходимый продукт (1,69 г, 90%). 1H ЯМР (СDСl3): 2,40 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,25 (s, 1H), 7,20-7,50 (m, 15H), 9,42 (s, 1H).
Стадия 2: Раствор продукта, полученного на Стадии 1 (3,0 г, 8,45 ммоль), охлаждают до 0 С и обрабатывают с помощью NaBH4 (1,0 г, 26,32 ммоль). Через 0,5 ч реакционную смесь обрабатывают с помощью 1н. раствора НСl и концентрируют. Остаток экстрагируют с помощью СН2Сl2, сушат (MgSO4) и выпаривают. С помощью колоночной хроматографии (4:1 гексан : EtOAc) получают необходимый первичный спирт. 1Н ЯМР (CDCl3): 2,00 (m, 2H), 2,25 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65 (d, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 7,2-7,6 (m. 15H).
Стадия 3: Продукт, полученный на Стадии 2, обрабатывают с помощью NaH в ДМФ при 0 С в течение 0,5 ч. Прибавляют СН3I и реакционную смесь нагревают до КТ. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выливают на лед, экстрагируют с помощью Et2O, сушат (MgSO4) и выпаривают. С помощью колоночной хроматографии остатка получают искомый продукт. 1Н ЯМР (CDCl3): 2,10 (m, 4H), 2,40 (m, 2Н), 2,78 (m, 2Н), 2,90 (m, 2Н), 3,00 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 7,21-7,52 (m, 15H).
Пример 5
Стадия 1: Раствор гидрохлорида 4-циано-4-фенилпиперидина (5,0 г, 22,4 ммоль) в ДМФ (30 мл) обрабатывают с помощью Et3N (7,20 мл, 47 ммоль) и бромдифенилметана (6,38 г, 25,80 ммоль) и при КТ в токе азота перемешивают в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и селективно экстрагируют путем распределения между EtOAc и Н2О. Органический слой дважды промывают водой, затем рассолом и сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Хроматографирование (SiO2, 19:1 гексан/EtOAc) дает 6,0 г (76%) необходимого продукта.1Н ЯМР (CDCl3): 2,21 (m, 4H), 2,49 (t, J=12,3 Гц, 2Н), 3,11 (d, J=12,5 Гц, 2Н), 4,46 (s, 1H), 7,45 (m, 15H).
Стадия 2: Раствор продукта, полученного на Стадии 1 (6,0 г, 17 ммоль), в Еt2O (40 мл) охлаждают до 0°С и по каплям в токе азота в течение 0,5 ч обрабатывают 1М раствором алюмогидрида лития (34,10 мл, 34 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до КТ и затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0 С и обрабатывают водой (8 экв.). Реакционной смеси дают нагреться до КТ и затем перемешивают в течение 1 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывают, смывают с помощью Et2O и фильтрат концентрируют, получая 5,45 г (90%) необходимого продукта. 1H ЯМР (CD3OD): 1,84 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 4,07 (s, 1H), 7,25 (m, 15H).
Стадия 3: Раствор продукта, полученного на Стадии 2 (0,2 г, 0,56 ммоль), в СН2Сl2 (3 мл) обрабатывают бензоилхлоридом (0,078 мл, 0,673 ммоль) и пиридином (0,045 г, 0,568 ммоль) при КТ в токе азота в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют, затем селективно экстрагируют путем распределения между Н2О и СН2Сl2. Органический слой промывают водой (дважды) и рассолом, затем сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Хроматографирование (SiO2, 3:1 гексан/EtOAc) дает 0,2 г (77%) необходимого продукта. 1H ЯМР (СD3ОD): 2,13 (m, 6H), 2,66 (m, 4H), 3,50 (s, 2Н), 4,07 (s, 1H), 7.11-7.65 (m, 20H),
Стадия 4: Раствор продукта, полученного на Стадии 3 (0,075 г, 0,16 ммоль), в ТГФ (3 мл) при перемешивании охлаждают до 0°С. В токе азота прибавляют алюмогидрид лития (твердый, 0,025 г, 0,65 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 0,25 ч. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, а после этого перемешивают при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и реакцию останавливают водой (8 экв.) Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывают, смывают с помощью Et2O и фильтрат сушат (MgSO4) и концентрируют. Хроматографирование (нейтральный Аl2О3, CH2Cl2, затем 3:1 CH2Cl2: EtOAc) дает 0,014 г (20%) искомого соединения. 1Н ЯМР (CD3OD): 1,90 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,05 (s, 1H), 7,01 - 7,38 (m, 20H).
Пример 6
Продукт, полученный на Стадии 2 Примера 5 (0,2 г, 0,561 ммоль), уксусный ангидрид (3 мл) и Et3N (0,096 мл, 0,67 ммоль) объединяют и перемешивают при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют и селективно экстрагируют путем распределения между Н2О и СН2Сl2. Органический слой промывают водой (дважды) и рассолом, затем сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют, получая 0,214 г (95%) искомого соединения. 1Н ЯМР (СD3ОD): 1,87 (m, 5H), 2,16 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 4,07 (s, 1H), 7,12-7,40 (m, 20H).
Пример 7
Стадия 1: Раствор 4-фенил-4-гидроксипиперидина (10,0 г, 56,4 ммоль) в ДМФ (60 мл) обрабатывают с помощью Et3N (8,28 мл, 59,2 ммоль) и бензилбромида (7,37 мл, 62,10 ммоль) и при КТ в токе азота перемешивают в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, подщелачивают до рН 8 насыщенным раствором NaHCO3 и селективно экстрагируют путем распределения между EtOAc и Н2O. Органический слой дважды промывают водой, затем рассолом и сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Хроматографирование (нейтральный Аl2О3, гексан, затем 1:1 гексан:EtOAc) дает 11,95 г (80%) необходимого продукта.
Стадия 2: К смеси продукта (30,0 г, 0,112 ммоль), полученного на Стадии 1, с (CH3)3SiCN (59,94 мл, 0,448 ммоль), охлажденной до -15 С в бане этиленгли-коль/СO2, в токе азота по каплям прибавляют ледяную АсОН (47 мл), поддерживая температуру смеси равной -15 С. При поддержании температуры смеси равной -15 С и энергичном перемешивании по каплям прибавляют концентрированную H2SO4 (47 мл, 0,34 моль). Затем охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают на лед и с помощью 50% раствора NaOH доводят значение рН до 7, поддерживая температуру равной 25 С. Затем реакционную смесь экстрагируют с помощью СН2Сl2 и органический слой промывают водой (дважды), затем рассолом и сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Перекристаллизация из смеси EtOAc/гексан (1:10) дает 22,35 г (68%) необходимого соединения. 1Н ЯМР (СD3ОD): 2,10 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,82 (d, J=11,50 Гц, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,20 - 7,43 (m, 10Н), 8,05 (s, 1H).
Стадия 3: Продукт, полученный на Стадии 2 (20 г, 67,9 ммоль), и 5% (мас./мас.) (концентрированный водный раствор НСl)/СН3ОН (350 мл) перемешивают в токе азота в течение 48 ч. Смесь концентрируют с получением пены, которую суспендируют в Et2O и концентрируют для удаления избыточной НСl. Полученное твердое вещество повторно суспендируют в Et2O, собирают с помощью вакуумного фильтрования, промывают с помощью Еt2O и сушат в вакууме с получением необходимого продукта (23 г, 100%). 1H ЯМР (CD3OD) дигидрохлорида: 2,59 (t, J=13,3 Гц, 2H). 2,93 (t. J=13,3 Гц, 2Н), 3,07 (d, J=13,50 Гц, 2Н), 3,58 (d, J=13 Гц, 2Н), 4,26 (s, 2H), 7,56 (m, 10Н).
Стадия 4: Продукт, полученный на Стадии 3 (24,10 г, 71 ммоль), СН2Сl2 (300 мл), (tВос)2O (17,0 г, 78,1 ммоль) и Et3N (14,37 г, 0,142 моль) объединяют и перемешивают при КТ в токе азота в течение 18 ч. Реакционную смесь селективно экстрагируют путем распределения между CH2Cl2 и Н2О и водный слой экстрагируют с помощью СН2Сl2. Объединенные органические слои промывают водой (дважды), затем рассолом и сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Полученное твердое вещество суспендируют в Et2O и обрабатывают ультразвуком, фильтруют и сушат, получая необходимое соединение (21,98 г, 90%). 1Н ЯМР (CD3OD): 1,09 (bs, 2H), 1,39 (s, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,34 (m, 4H), 2,65 (d, J=11,8 Гц, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,18-7,40 (m, 10Н).
Стадия 5: Продукт, полученный на Стадии 4 (5,22 г, 14,2 ммоль), СН3ОН (430 мл), Pd(OH)2/C (3,0 г) и NH4COOH (18,86 г, 0,298 моль) объединяют и кипятят с обратным холодильником в токе азота в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтруют с помощью целита, промывая с помощью СН3ОН. Объединенные фильтраты концентрируют с получением необходимого продукта (3,90 г, 97%). 1Н ЯМР (CD3OD): 1,10 (bs, 2H), 1,39 (s, 7H), 1,90 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 7,17-7,41 (m, 5H).
Стадия 6: Продукт, полученный на Стадии 5 (2,74 г, 9,91 ммоль), CH3CN (85 мл), Et3N (1,75 мл, 12,40 ммоль) и бромдифенилметан (2,70 г, 10,9 ммоль) объединяют и перемешивают при КТ в токе азота в течение 18 ч. Смесь концентрируют и полученный остаток селективно экстрагируют путем распределения между Н2О и EtOAc. Слой, содержащий EtOAc, промывают водой (дважды), рассолом, затем сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Хроматографирование (нейтральный Аl2О3, гексан, затем 4:1 гексан:EtOAc) дает 2,85 г (65%) необходимого продукта. 1HЯМР (CD3OD): 1,07 (bs, 2H), 1,37 (s, 7H), 2,23 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,74 (d, J=12,1 Гц, 2H), 4,27 (s, 1H), 7,10 - 7,47 (m, 15H).
Стадия 7: Продукт, полученный на Стадии 6 (4,6 г, 10 ммоль), 1,4-диоксан (38 мл) и 4 М раствор НСl в 1,4-диоксане (25 мл, 101 ммоль) объединяют и перемешивают при КТ в токе азота в течение 4 ч. Смесь концентрируют и остаток суспендируют в Et2O и концентрируют повторно. Полученное твердое вещество повторно суспендируют в Et2O, обрабатывают ультразвуком и продукт собирают с помощью вакуумного фильтрования и сушат, получая 3,27 г (80%) необходимого продукта. 1Н ЯМР (СD3OD) дигидрохлорида: 2,91 (m, 8Н), 5,34 (s, 1H), 7,37 - 7,77 (m, 15H).
Стадия 8: К суспензии продукта, полученного на Стадии 7 (0,3 г, 0,722 ммоль), в CH2Cl2 (3 мл) в токе азота при КТ прибавляют 2-тиофенкарбоксальдегид (0,133 мл, 1,44 ммоль). С помощью Et3N значение рН раствора доводят до 6 и смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Затем прибавляют Nа(ОАс)3ВН (0,230 г, 1,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в токе азота в течение 3 ч. Реакцию резко останавливают с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3 и селективно экстрагируют путем распределения между Et2O и Н2О. Органический слой промывают водой (дважды) и рассолом, затем сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Хроматографирование (SiO2, толуол, затем 1:19 EtOAc:толуол) дает 0,158 г (50%) искомого продукта. 1Н ЯМР (CD3OD): 1,96 (m, 2Н), 2,17 (m, 2H), 2,52 (m, 4Н), 3,45 (s, 2Н), 4,24 (s, 1H), 6,76 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 6,85 (dd, J=3,6 Гц, 1Н), 7,13-7,50 (m, 16H).
Пример 8
Стадия 1: С помощью процедуры, описанной на Стадии 1 Примера 1, алкилируют раствор 4-(2-оксо-1-бензимидазолил)-пиперидина в СН3СN и получают необходимое соединение.
Стадия 2: К раствору 3-[1-(дифенилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазо-1-она (2,5 мг, 6,6 ммоль) в ДМФ (25 мл) прибавляют NaH и перемешивают при КТ в течение 1 ч. К смеси при КТ прибавляют н-бутилиодид и перемешивают в течение ночи. Резко охлаждают водой со льдом, экстрагируют с помощью ЕtOАс, промывают водой и рассолом, сушат (MgSO4) и концентрируют. Хроматографирование остатка на диоксиде кремния (1:9 EtOAc/гексан) дает искомое соединение (2,35 г). Искомое соединение растворяют в Et2O, прибавляют раствор НСl в Et2O (8 мл, 1 М), перемешивают в течение 1 ч и фильтруют, получая солянокислую соль. 1Н ЯМР (CDCl3): 7,55 (m, 4H, АrН), 7,35 (m, 5H, АrН), 7,25 (m, 2H, АrН), 7,15 (m, 2H, АrН), 7,1 (m, 1H, АrН), 4,4 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,15 (d, 2H), 2,6 (dq, 2H), 2,1 (t, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,0 (t, 3Н): ЭРИ-МС (ЭРИ - электронно-распылительная ионизация) 440 (М+1); Элементарный анализ для C29H33N3O HCl H2O: Вычислено: С 70,5, Н 7,3, N 8,5, Cl 7,18; найдено: С 70,48, Н 7,28, N 8,49, Cl 7,49.
Пример 9
К раствору 2-(хлорфенил)-фенилметанола (300 мг, 1,38 ммоль) в СН2Сl2 при КТ прибавляют SOCl2 (247 мг, 2,07 ммоль), перемешивают при КТ в течение 5 ч и концентрируют. Остаток растворяют в СН3СN, прибавляют К2СО3, 4-гидрокси-4-фенилпиперидин и NaI. Раствор кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи, фильтруют и концентрируют. Хроматографирование остатка на диоксиде кремния (9:1 гексан/EtOAc) дает искомое соединение.1H ЯМР (CDCl3): 7,91 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,26 (t, 3H), 7,16 (t, 3H), 5,0 (s, 1H), 2,8 (dd, 2H), 2,5 (dq, 2H), 2,2 (dt, 2H). 1,75 (d, 2H). Искомое соединение растворяют в эфире, прибавляют HCl/Et2O (1 М) и получают солянокислую соль. МС ХИ 378 (М+1); Элементарный анализ для C24H24NOCl HCl 0,2H2O: Вычислено: С 68,97, Н 6,13, N 3,35, Cl 16,96; найдено: С 68,87, Н 6,04, N 3,35, Cl 17,00.
Пример 10
Стадия 1: С помощью нитрила миндальной кислоты (1 г, 7,51 ммоль) по процедуре, описанной в Примере 9, алкилируют раствор моногидрата гидрохлорида 4-пиперидона (880 мг, 5 ммоль) в СН3СN. Хроматографирование остатка на диоксиде кремния с последующей перекристаллизацией (из EtOAc) дает необходимое соединение (630 мг).
Стадия 2: К раствору продукта, полученного на Стадии 1 (330 мг, 1,185 ммоль), в ТГФ при 0 С прибавляют раствор 2-метоксифенилмагнийбромида в ТГФ (24 мл, 0,5 М, 11,85 ммоль). Удаляют баню со льдом и при кипячении с обратным холодильником перемешивают смесь в течение 6 ч. Реакцию останавливают водным раствором NH4Cl, экстрагируют с помощью EtOAc, промывают рассолом, сушат и концентрируют. Хроматографирование остатка (95:5,9:1 гексан/EtOAc) дает искомое соединение (330 мг), 1H ЯМР (СDСl3): 7,76 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,03 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,88 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,94 (d, 1H), 2,82 (d, 1H), 2,45 (td, 2H), 2,26 (t, 2H), 1,78 (d, 2H). Искомое соединение растворяют в Et2O, прибавляют раствор НСl в Еt2O, перемешивают в течение 1 ч и фильтруют с получением солянокислой соли. МС ББА (бомбардировка быстрыми атомами) 374,1 (М+1); Элементарный анализ для C25H27NO2 HCl 0,15H2O: Вычислено: С 72,77, Н 6,91, N 3,39, Cl 8,59; найдено: С 72,76, Н 7,02, N 3,59, Сl 8,83.
Пример 11
Стадия 1: С помощью процедуры, описанной на Стадии 1 Примера 1, алкилируют раствор 1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она (0,5 г) в CH3CN и получают необходимое соединение.
Стадия 2: Продукт, полученный на Стадии 1, 1-фенил-8-(дифенилметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,4 г), алкилируют с помощью СН3I по процедуре, описанной на Стадии 2 Примера 1, и получают искомое соединение (0,25 г). 1H ЯМР (CDCl3): 1,70 (d, 2H), 2,85 (m, 6Н), 3,05 (s, 3Н), 4,50 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,20-7,60 (m, 12H).
Соединения, представленные в табл. 1-8, получены с помощью процедур, описанных в Примерах от 1 до 11, с использованием соответствующих исходных веществ. Использованы следующие аббревиатуры масс-спектроскопических методов: CI - химическая ионизация; ESI - электронно-распылительная ионизация;
FAB - бомбардировка быстрыми атомами.
Таблица 1 где X2 - такой, как определено ниже:
АНАЛИЗЫ
Исследование связывания ноцицептина
Препарат оболочек клеток яичника китайского хомячка, экспрессирующих рецептор ORL-1 (2 мг), инкубируют при различных концентрациях [125I][Tyr14]ноцицептина (3-500 пМ) в буферном растворе, содержащем 50 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновой кислоты) (рН 7,4), 10 мМ NaCl, 1 мМ MgCl2, 2,5 мМ CaCl2, 1 мг/мл сывороточного альбумина крупного рогатого скота и 0,025% бацитрацина. В ряде исследований анализы проводят в буферном растворе, содержащем 50 мМ гидрохлорида тригидроксиметиламинометана (рН 7,4), 1 мг/мл сывороточного альбумина крупного рогатого скота и 0,025% бацитрацина. Образцы инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре (22 С). Меченный радиоактивным изотопом лиганд, связанный с оболочкой, собирают на фильтрах GF/B, предварительно намоченных в 0,1% полиэтиленимине, с помощью устройства для сбора клеточных сред Branell и пять раз промывают порциями холодной дистиллированной воды по 5 мл. Неспецифическое связывание изучают параллельно с помощью аналогичных анализов, выполняемых в присутствии 1 мкМ ноцицептина. При всех условиях анализы проводят дважды с изучением общего и неспецифического связывания.
Расчет значений Ki (констант ингибирования) проводят способами, хорошо известными в данной области техники.
Для соединений, соответствующих настоящему изобретению, полученные значения Ki находятся в диапазоне от 0,6 до 3000 нМ и предпочтительными являются соединения со значениями Ki, меньшими, чем 10 нМ. Для типичных соединений, соответствующих настоящему изобретению, значения Ki являются следующими, представленными в таблицах 9, 10:
С использованием процедур, описанных в European Journal of Pharmacology. 336 (1997), р. 233-242, определена агонистическая активность соединений, соответствующих настоящему изобретению, представленная в таблице 11:
Пример 12
Исследования кашля
Влияние агонистов ноцицептина, соединения А (0,3 -10 мг/кг, перорально) и соединения В (10 мг/кг, перорально)
исследуют на морских свинках, вызывая у них кашель с помощью капсаицина, по методикам Bolser et al. British Journal of Pharmacology (1995) 114, 735-738. Эта модель является широко используемой методикой оценки активности потенциальных противокашлевых лекарственных препаратов. Не принимавших пищу в течение ночи самцов морских свинок Hartley (350-450 г, Charles River, Bloomington, MA, USA) помещают в прозрачные боксы размером 12
14 дюймов. Чтобы вызвать рефлекторный кашель, животных подвергают воздействию аэрозоля капсаицина (300 мкМ, в течение 4 мин), образованного с помощью струйного распылителя (Puritan Bennett, Lenexa, KS, USA). На каждую морскую свинку воздействуют капсаицином только один раз. Количество кашляний регистрирует микрофон, установленный в боксе, и проверяет подготовленный наблюдатель. Сигнал микрофона передается на многоканальный самописец, регистрирующий количество кашляний. За 2 часа до воздействия аэрозоля капсаицина животным дают наполнитель (метилцеллюлоза, 1 мг/кг, перорально), или соединение А, или соединение В. В качестве положительного контроля также исследована противокашлевая активность баклофена (3 мг/кг, перорально). Полученные результаты представлены в виде гистограммы на Фиг.1.
Пример 13
Измерения характеристик дыхания
Исследования дыхания проводят на самцах морских свинок Hartley с массой от 450 до 550 г. В течение ночи животным не дают пищи, но дают неограниченное количество воды. Морских свинок помещают в плетизмограф для регистрации объема всего тела, так чтобы их голова располагалась снаружи, и на голову животного надевают резиновую манжету для герметизации морской свинки в плетизмографе. Скорость потока воздуха измеряют по разности давлений на проволочной сетке, закрывающей отверстие диаметром 1 дюйм в стенке плетизмографа. С помощью схемы предусиления и компьютера для исследования характеристик дыхания (Buxco Electronics, Sharon, СТ., model XA) сигнал о скорости потока воздуха преобразовывается в сигнал, пропорциональный объему. К плетизмографу присоединена камера для головы и в течение всего исследования через камеру для головы циркулирует воздух, поступающий из источника сжатого воздуха (21% O2, остальное N2). При всех измерениях характеристик дыхания морские свинки дышат этим циркулирующим воздухом.
Сигнал с данными об объеме, поступающий от каждого животного, подают в систему сбора и анализа данных (Buxco Electronics, модель XA), в которой дыхательный объем и частота дыхания рассчитываются по периодам от вдоха до вдоха. Эти сигналы выводятся на монитор. Дыхательный объем и частота дыхания регистрируются ежеминутно в виде средних значений.
Для установления равновесия морских свинок выдерживают в плетизмографе в течение 30 мин. В конце этого 30-минутного периода проводят определение базовой линии. Затем морских свинок извлекают из плетизмографа и им перорально вводят соединение А из Примера 12 (10 мг/кг, перорально), баклофен (3 мг/кг, перорально) или плацебо, представляющее собой наполнитель из метилцеллюлозы (2 мг/кг, перорально). Сразу после введения дозы морских свинок помещают в плетизмограф, присоединяют камеру для головы и подключают циркуляцию воздуха и через 30, 60, 90 и 120 мин после введения дозы измеряют характеристики дыхания. Это исследование проведено в соответствии с протоколом ACUC #960103.
Анализ полученных данных
Значения дыхательного объема (VT), частоты дыхания (f) и минутного объема (MV=vТ f) определяют для базовой линии и во все указанные моменты времени после приема лекарственного препарата или наполнителя. Результаты представлены в виде средних значений ± среднеквадратичная ошибка. Результаты приведены на фиг.2А, 2В и 2С. На фиг.2А приведены изменения минутного объема, на фиг.2В приведены изменения дыхательного объема, а на фиг.2С приведены изменения частоты дыхания.
Мы неожиданно обнаружили, что агонисты ноцицептинового рецептора ORL-1 обладают противокашлевой активностью, что делает их применимыми для подавления кашля у млекопитающих. Неограничивающие примеры агонистов ноцицептинового рецептора ORL-1 включают соединения, являющиеся агонистами ноцицептинового рецептора ORL-1, описанные в настоящем изобретении. При лечении кашля у млекопитающих агонисты ноцицептинового рецептора ORL-1 можно назначать в комбинации с одним или более дополнительным препаратом, предназначенным для лечения симптомов кашля, аллергии или астмы, выбранным из группы, включающей антигистамины, ингибиторы 5-липоксигеназы, ингибиторы лейкотриена, ингибиторы Н3, агонисты -адренергического рецептора, производные ксантина, агонисты -адренергического рецептора, стабилизаторы мастоцитов, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, антагонисты NK1, NK2 и NK3 тахикининового рецептора и агонисты GАВАв.
Неограничивающие примеры антигистаминов включают: астемизол, азатадин, азеластин, акривастин, бромфенирамин, цертиризин, хлорфенирамин, клемастин, циклизин, каребастин, ципрогептадин, карбиноксамин, дезкарбэтоксилоратадин (также известный под названием SCH-34117), доксиламин, диметинден, эбастин, эпинастин, эфлетиризин, фексофенадин, гидроксизин, кетотифен, лоратадин, левокабастин, мизоластин, эквитазин, миансерин, ноберастин, меклизин, норастемизол, пикумаст, пириламин, прометазин, терфенадин, трипеленнамин, темеластин, тримепразин и три-пролидин.
Неограничивающие примеры антагонистов гистаминового рецептора Н3 включают: тиоперамид, импромидин, буримамид, клобенпропит, импентамин, мифетидин, S-сопромидин, R-сопромидин, SKF-91486, GR-175737, GT-2016, ULC-1199 и клозапин. Исследовать другие соединения для установления их активности по отношению к рецепторам Н3 можно с помощью известных способов, включая изучение оболочки мозга морских свинок и изучение нейронного сокращения подвздошной кишки морских свинок; оба эти способа описаны в патенте США 5352707. Другие полезные способы анализа, в которых используются оболочки мозга крыс, описали West et al., Identification of Two-H3-Histamine Receptor Subtypes, Molecular Pharmacology, Vol. 38, pages 610-613 (1990).
Термин "ингибитор лейкотриена" включает любой препарат или соединение, которое ингибирует, ограничивает, замедляет или другим способом влияет на действие или активность лейкотриенов. Неограничивающие примеры ингибиторов лейкотриенов включают монтелукаст, [R-(Е)]-[[[1-[3-[2-(7-хлор-2-хинолинил)-этенил]-фенил]-3-[2-(1-гидрокси)-1-метилэтил)-фенил]-пропил]-тио]-метил]-циклопропануксусную кислоту и ее натриевую соль, описанные в ЕР 0480717; 1-(((R)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хиноленил)-этенил)-фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)-фенил)-тио)-метилциклопропануксусную кислоту и ее натриевую соль, описанные в WO 97/28797 и патенте США 5270324; 1-(((1(R)-3-(3-(2-(2,3-дихлортиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)-фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил)-пропил)-тио)-метил)-циклопропануксусную кислоту и ее натриевую соль, описанные в WO 97/28797 и патенте США 5472964; пранлукаст, N-[4-оксо-2-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-1-бензопиран-8-ил]-п-(4-фенилбутокси)-бензамид), описанный в WO 97/28797 и ЕР 173516; зафирлукаст, (циклопентил-3-[2-метокси-4-[(о-толилсульфонил)-карбамоил]-бензил]-1-метилиндол-5-карбамат), описанный в WO 97/28797 и ЕР 199543; и [2-[[2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]-оксиметил]-фенил]-уксусную кислоту, описанную в патенте США 5296495 и патенте Японии JP 08325265 А.
Термин "ингибитор 5-липоксигеназы", или "ингибитор 5-ЛО", включает любой препарат или соединение, которое ингибирует, ограничивает, замедляет или другим способом влияет на ферментативное действие 5-липоксигеназы. Неограничивающие примеры ингибиторов 5-липоксигеназы включают: зилейтон, доцебенон, пирипост, IСI-D2318 и АВТ 761.
Неограничивающие примеры антагонистов -адренергического рецептора включают: албутерол, битолтерол, изоэтарин, матапротеренол, пербутерол, салметерол, тербуталин, изопротеренол, эфедрин и эпинефрин.
Неограничивающим примером производного ксантина является теофиллин.
Неограничивающие примеры антагонистов -адренергического рецептора включают: арилалкиламины (например, фенилпропаноламин и псевдоэфедрин), имидазолы (например, нафтазолин, оксиметазолин, тетрагидрозолин и ксилометазолин) и циклоалкиламины (например, пропилгекседрин).
Неограничивающим примером стабилизатора мастоцитов является натриевая соль недокромила.
Неограничивающие примеры противокашлевых препаратов включают: кодеин, декстрометорфан, бензонатат, клофедианол и носкапин.
Неограничивающим примером отхаркивающего средства является гвайфенесин.
Неограничивающие примеры антагонистов NK1, NK2 и NK3 тахикининового рецептора включают: СР-99,994 и SR 48968.
Неограничивающие примеры антагонистов GАВАВ включают: баклофен и 3-аминопропилфосфиновую кислоту.
Для приготовления фармацевтических композиций из соединений, описанных в настоящем изобретении, используемые инертные, приемлемые с фармацевтической точки зрения носители могут быть твердыми или жидкими. Твердые формы лекарственных препаратов включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки и суппозитории. Порошки и таблетки могут содержать от примерно 5 до примерно 70% активного компонента. В данной области техники известны подходящие твердые носители, например карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза. Таблетки, порошки, облатки и капсулы можно использовать в виде твердых дозировочных форм, пригодных для перорального приема.
Для приготовления суппозиториев сначала расплавляют низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло-какао, а затем, например, путем перемешивания в нем диспергируют активный компонент. После этого расплавленную однородную смесь выливают в формы стандартного размера, дают охладиться и тем самым затвердеть.
Жидкие формы лекарственных препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера можно отметить растворы в воде и смеси вода - пропиленгликоль, предназначенные для парентеральных инъекций.
Жидкие формы лекарственных препаратов могут включать растворы для внутриназального введения.
Аэрозольные лекарственные препараты, пригодные для ингаляции, могут включать растворы и твердые вещества в порошкообразном виде, которые могут быть смешаны с приемлемым с фармацевтической точки зрения носителем, таким как инертный сжатый газ.
Также включены твердые формы лекарственных препаратов, которые предназначены для преобразования в жидкие формы лекарственных препаратов, проводимого незадолго до использования путем перорального или парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут также вводиться чрескожно. Чрескожные композиции могут иметь вид кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут включаться в чрескожный пластырь матричного или резервуарного типа в соответствии с тем, что принято использовать для этой цели в данной области техники.
Предпочтителен пероральный прием соединения.
Предпочтительно, чтобы лекарственный препарат представлял собой разовую дозировочную форму. В такой форме препарат разделяется на дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента, например количество, эффективное для оказания необходимого действия.
Количество активного компонента в разовой дозе лекарственного препарата может меняться или устанавливаться равным от примерно 0,1 до 1000 мг. Более предпочтительно - от примерно 1 до примерно 300 мг в зависимости от конкретного применения.
Используемая в действительности дозировка может меняться в зависимости от потребностей пациента и тяжести подвергающегося лечению состояния. Определение дозировки, подходящей для конкретного случая, выполняет специалист в данной области техники. Обычно лечение начинают с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. Затем дозировку увеличивают небольшими шагами, пока не обеспечивается максимальный при данных обстоятельствах эффект. Для удобства полную суточную дозу при необходимости можно разделить и принимать частями в течение суток.
Дозировка и частота приема соединений, соответствующих настоящему изобретению, и их приемлемых с фармацевтической точки зрения солей определяются решением лечащего врача, учитывающего такие факторы, как возраст, состояние и массу пациента, а также тяжесть симптомов, подлежащих лечению. Для ослабления боли, состояния тревоги, депрессии, астмы или злоупотребления алкоголем типичным рекомендованным дозировочным режимом является пероральный прием от 10 до 2000 мг/сутки, предпочтительно от 10 до 1000 мг/сутки в виде двух - четырех разделенных доз. При назначении в таком диапазоне доз эти соединения не являются токсичными.
Для лечения кашля предпочтительно, чтобы количество агониста ноцицептинового рецептора ORL-1 в разовой дозе составляло от примерно 0,1 до 1000 мг, более предпочтительно от примерно 1 до 300 мг. Типичным рекомендованным дозировочным режимом является пероральный прием от 1 до 2000 мг/сутки, предпочтительно - от 1 до 1000 мг/сутки в виде двух - четырех разделенных доз. При лечении кашля агонист ноцицептинового рецептора ORL-1 может назначаться в комбинации с одним или более дополнительных препаратов, предназначенным для лечения симптомов кашля, аллергии или астмы, выбранным из группы, включающей антигистамины, ингибиторы 5-липоксигеназы, ингибиторы лейкотриена, ингибиторы Н3, агонисты -адренергического рецептора, производные ксантина, агонисты -адренергического рецептора, стабилизаторы мастоцитов, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, антагонисты NK1, NK2 и NK3 тахикининового рецептора и агонисты GАВАВ. Предпочтительно, чтобы агонист ноцицептинового рецептора ORL-1 и дополнительные препараты принимались в виде комбинированной дозировочной формы (например, в виде одной таблетки), хотя их можно принимать и по отдельности. Дополнительные препараты принимаются в количествах, эффективных для ослабления симптомов кашля, аллергии или астмы, предпочтительно в количестве от примерно 0,1 до 1000 мг, более предпочтительно от примерно 1 до 300 мг в разовой дозе. Типичным рекомендованным дозировочным режимом дополнительного препарата является прием от 1 до 2000 мг/сутки, предпочтительно от 1 до 1000 мг/сутки в виде двух - четырех разделенных доз.
Ниже приведены примеры лекарственных дозировочных форм, которые содержат соединения, соответствующие настоящему изобретению. Приведенные примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения в том, что касается фармацевтической композиции.
Примеры фармацевтических дозировочных форм
ПРИМЕР А - Таблетки
Дозировка компонентов приведена в табл. 12.
Способ изготовления В подходящем смесителе в течение 10-12 минут перемешивают компоненты № 1 и 2. При необходимости влажные гранулы пропускают через крупное сито (например, 1/4 дюйма, 0,63 см). Влажные гранулы сушат. При необходимости сухие гранулы просеивают и смешивают с компонентом № 4, и перемешивают в течение 10-12 минут. Прибавляют компонент № 5 и перемешивают в течение 1-3 минут. На подходящей таблетировочной машине смесь прессуют в таблетки необходимой величины и массы.
ПРИМЕР В - Капсулы
Дозировка компонентов приведена в табл. 13.
Способ изготовления В подходящем смесителе в течение 10-12 минут перемешивают компоненты № 1, 2 и 3. Прибавляют компонент № 4 и перемешивают в течение 1-3 минут. В подходящей машине для наполнения капсул смесь помещают в подходящие разборные капсулы из твердого желатина.
Хотя настоящее изобретение описано в связи с конкретными вариантами осуществления, приведенными выше, обычному специалисту в данной области техники должна быть понятна возможность многочисленных альтернатив, модификаций и изменений настоящего изобретения. Подразумевается, что все такие альтернативы, модификации и изменения включаются в объем и сущность настоящего изобретения.
Формула изобретения
1. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль, где пунктирная линия означает необязательную двойную связь;
X1 означает R5-(С1-С12)алкил, R6-(С3-С12)циклоалкил, R7-фенил, R8-гетероарил из группы, включающей R8-фуранил, R8-тиенил, R8-пиридил, R8-тиазолил и R8-1H-индолил;
X2 означает -СНО, -CN, -(СН2)vОR13, -(CH2)vNR21R22 или -(CH2)vNHC(O)R21 группу, где v равно нулю или 1,
или X1 означает
X2 означает водород или X1 и X2 вместе образуют спирогруппу формулы
m = 1;
р = 0;
Q означает -СН2- или -О-;
R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей водород и (С1-С6)алкил, или R2 и R4 вместе могут образовать алкиленовый мостик из 1-3 атомов углерода;
R5 означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н, морфолинил, тетрагидрофурил, R7-фенил, R10-пирролидинил, -NR19R20 и -OR13;
R6 означает водород;
R7 означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоген, (С1-С6)алкил, -CN, -СF3, -OR19, -(С1-С6)алкил-ОR19, -NR19R20, -(С1-С6)алкил-NR19R20, -SR19, -COOR19, -COR19, -(С1-С6)алкил-NНСООС(СН3)3, -(С1-С6)алкил-NНСОСF3, -(С1-С6)алкил-NНSO2-(С1-С6)алкил, или
где f = 1;
R8 означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород и (С1-С6)алкил;
R9 означает галоген или -OR19,
R10 означает -OR19,
R11 независимо выбран из группы, включающей Н, R5-(C1-C6)aлкил, -(С1-С6)алкил(С3-С12)циклоалкил, -(С1-С6)алкил-ОR19, -(С1-С6)алкил-NR19R20, -(С1-С6)алкил-СООR18, -(С3-С6)алкенил, -(С3-С6)алкинил и
где q равно от 2 до 4 и а равно 1 или 2;
R12 означает Н или -OR19;
R13 означает Н или (С1-С6)алкил;
R17 означает R7-фенил;
R19 и R20 независимо выбраны из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С3-С12)циклоалкил, фенил или фенил(С1-С6)алкил;
R21 независимо выбран из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С3-С12)циклоалкил, (С3-С12)циклоалкил -(С1-С6)алкил, тиенил, -(С1-С6)алкил-пиперидил, R7-фенил, R7-фенил(С1-С6)алкил, фурил-(С1-С12)алкил, R8-тиeнил(С1-С12)aлкил, пиридил-(С1-С12)алкил, -(С1-С6)алкил-ОR19, -(С1-С6)алкил-NR19R20 и -(С1-С6)алкил-SR19;
R22 независимо выбран из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С3-С12)циклоалкил, (С3-С12)циклоалкил -(С1-С6)алкил, фурил, пиридил, -(С1-С6)алкил-пиперидил, R7-фeнил, R7-фeнил(С1-С6)aлкил, фурил-(С1-С12)алкил, R8-тиeнил(С1-С12)aлкил, пиридил-(С1-С12)алкил, -(С1-С6)алкил-ОR19, -(С1-С6)aлкил-NR19R20 и -(С1-С6)алкил-SR19;
Z1 означает R7-фенил;
Z2 означает R7-фенил; Z3 означает водород; или Z1, Z2 и Z3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу
где r равно 1 или 2; w и u равны 0-2 при условии, что сумма w и u равна 2; и кольцо А представляет собой конденсированное фенильное кольцо;
R23 означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н и (С1-С6)алкил,
R24 означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н, -OR19 и галоген;
R26 независимо выбран из группы, включающей Н и (С1-С6)алкил;
при условии, что, если X1 означает
или X1 и X2 вместе означают
и Z1 означает R7-фенил и Z2 означает R7-фенил, то, по меньшей мере, один остаток R7 означает галоген или (С1-С6)алкил;
при условии, что, если Z1, Z2 и Z3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
и X1 и X2 вместе означают
то R11 означает (C1-C6)алкил-NR19R20 или
при условии, что, если R2 и R4 образуют алкиленовый мостик, то Z1, Z2 и Z3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, не означают
2. Соединение по п.1, у которого и Z1, и Z2 означают R7-фенил.
3. Соединение по п.1, у которого R7 выбран из группы, включающей (C1-C6)aлкильную и галогенидную группу.
4. Соединение по п.1, у которого X1 означает R7-фенил, а X2 означает группу ОН или -NС(O)R21.
5. Соединение по п.1, у которого X1 означает
и X2 означает водород.
6. Соединение по п.5, у которого R12 означает водород, a R11 означает (C1-С6)алкил, -(С1-С6)алкил(С3-С12)циклоалкил, -(С1-С6)алкил-ОR19 или -(С1-С6)алкил-NR19R20.
7. Соединение по п.1, у которого X1 и X2 вместе образуют спироциклическую группу,
8. Соединение по п.7, у которого m равно 1, R17 означает фенил и R11 означает -(С1-С6)алкил-ОR19 или -(С1-С6)алкил-NR19R20.
9. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
10. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами агониста ноцицептинового рецептора ORL-1, содержащая эффективное с терапевтической точки зрения количество соединения по п.1 в комбинации с приемлемым с фармацевтической точки зрения носителем.
РИСУНКИРисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4
