Кристаллический полиморф 2-[4-[2-[[(1s,2r)-2-гидрокси-2-(4- гидроксифенил)-1- метилэтил]амино]этил]фенокси]уксусной кислоты

 

Настоящее изобретение относится к кристаллическому полиморфу 2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино] этил] фенокси] уксусной кислоты, имеющему сильные дифракционные пики (угол дифракции 2θ±0,1°) при 10,8, 19,1, 19,3, 19,8, 20,6 и 27,0° на дифрактограмме, полученной методом порошкового рентгеноструктурного анализа, который обладает сильным стимулирующим действием в отношении β₂- и β₃-адренорецепторов и является полезным в качестве лекарственного средства для ослабления боли и способствующего удалению камней при мочекаменной болезни. 3 ил.

Настоящее изобретение относится к новому кристаллическому полиморфу производного аминоэтилфеноксиуксусной кислоты, который является полезным в качестве лекарственного средства.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к кристаллическому полиморфу (кристаллическая форма α) производного аминоэтилфеноксиуксусной кислоты, представленного формулой

(химическое название: 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси] уксусная кислота), которое обладает сильным стимулирующим адренорецептор β₂ и β₃ действием и является полезным как средство для облегчения боли и способствующее удалению камней при мочекаменной болезни и т.п.

Предпосылки создания изобретения.

2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метил-этил]амино]этил]фенокси]уксусная кислота является новым соединением и не раскрыта в литературе. Поэтому ее физические свойства и фармакологическая активность совсем неизвестны.

В настоящем изобретении исследовались свойства 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]уксусной кислоты. Было обнаружено, что это соединение трудно получать с однородным качеством, поскольку оно имеет несколько кристаллических полиморфов, вид и соотношение которых изменяется в зависимости от способа и условий получения.

В соединении, имеющем кристаллические полиморфы, как правило, каждый кристаллический полиморф сильно отличается в различных свойствах. Если даже соединения по своей химической структуре являются теми же самыми, имеют место случаи, когда их действие сильно отличается. Особенно известно, что такие соединения в лекарственных средствах показывают различную растворимость, скорость растворения, стабильность и т.п. То есть в случае, когда используют одно и то же соединение, считается, что оно может не достичь желаемого эффекта из-за различий в кристаллической структуре полиморфов. С другой стороны, также считается, что в непредвиденных случаях могут быть неожиданные эффекты. Следовательно, необходимо обеспечить соединение однородного качества, так чтобы оно постоянно демонстрировало стабильное действие. Поэтому, когда используют соединение, имеющее кристаллические полиморфы, в качестве лекарственного средства, требуется стабильное получение установленного кристаллического соединения для достижения однородного качества и постоянства действия, которые требуются от лекарственного средства. Кроме того, желателен кристаллический полиморф, который может сохранять такое же качество при хранении.

2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метил-этил]амино]этил]фенокси]уксусная кислота имеет несколько кристаллических полиморфов. Некоторые кристаллические полиморфы могут быть смешаны в зависимости от способов их получения. Кроме того, трудно поддерживать качество полученного кристаллического полиморфа однородным, поскольку его форма будет изменяться в зависимости от внешней окружающей среды при хранении. Таким образом, очень желательно найти стабильный кристаллический полиморф вышеуказанного соединения с тем, чтобы поддерживать однородное качество и стабильность действия, которые требуются для лекарственного средства и найти способ непрерывного и постоянного получения такого кристаллического полиморфа.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к кристаллическому полиморфу (кристаллическая форма α) 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]-уксусной кислоты, имеющему сильные дифракционные пики (угол дифракции: 2Θ±0,1°) при 10,8, 19,1, 19,3, 19,8, 20,6 и 27,0° на дифрактограмме, полученной методом порошкового рентгеноструктурного анализа.

Таким образом, в настоящем изобретении были осуществлены всесторонние исследования кристаллических полиморфов 2-[4-[2[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]уксусной кислоты, которые являются полезными в качестве средства для ослабления боли и как способствующее удалению камней при мочекаменной болезни и т.п. В результате было обнаружено, что кристаллический полиморф по настоящему изобретению можно получать однородным с помощью представленного ниже способа и что кристаллический полиморф по настоящему изобретению обладает отличной низкой гигроскопичностью и т.п., и поэтому он является чрезвычайно полезным в качестве лекарственного средства, таким образом, было завершено настоящее изобретение.

Например, кристаллический полиморф по настоящему изобретению можно получить гидролизом этил 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси] ацетат фосфата при помощи гидроксида натрия, добавлением водного раствора фосфорной кислоты при 40°С и выше, сбором полученной 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтилэтил]амино]этил]фенокси] уксусной кислоты фильтрованием, добавлением к влажному твердому продукту смешанного растворителя, состоящего из воды и метанола (1:1 или более по объему) или метанола, и перемешиванием полученной суспензии при от 40°С до температуры кипения в течение от 30 минут до нескольких часов. Температура и время перемешивания могут быть выбраны в зависимости от объема, подлежащего обработке, а также вида и объема используемого растворителя.

В качестве примеров кристаллических полиморфов, отличных от кристаллического полиморфа по настоящему изобретению, существуют кристаллический полиморф (кристаллическая форма γ), имеющий сильные дифракционные пики (угол дифракции: 2Θ±0,1°) при 18,1, 19,7, 20,3, 21,2 и 22,4°, и кристаллический полиморф (кристаллическая форма δ), имеющий сильные дифракционные пики (угол дифракции: 2Θ±0,1°) при 10,2, 13,2, 17,6, 19,8 и 20,6° в дифрактограмме, полученной методом порошкового рентгеноструктурного анализа. Эти кристаллические полиморфы легко абсорбируют влагу с превращением в гидраты, тогда как кристаллический полиморф (кристаллическая форма α) по настоящему изобретению не абсорбирует влагу, даже если его оставляют на 10 дней в условиях относительной влажности 51-93%. Так, кристаллический полиморф по настоящему изобретению обладает отличной низкой гигроскопичностью и хорошо хранится. Кроме того, кристаллический полиморф по настоящему изобретению имеет растворимость в воде 2,7 мг/мл (37°С) и имеет еще более лучшую растворимость, чем 1,8 мг/мл кристаллической формы δ. Таким образом, кристаллический полиморф по настоящему изобретению является предпочтительным для перорального введения и обладает предпочтительной эффективностью при получении жидких препаратов, таких как инъекции. Кроме того, кристаллический полиморф по настоящему изобретению демонстрирует отличную абсорбцию лекарственного средства при пероральном введении.

Кристаллическую форму γ можно получить растворением 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]уксусной кислоты в водном растворе гидроксида натрия, нейтрализацией полученного раствора хлористо-водородной кислотой при охлаждении льдом, сбором образовавшихся кристаллов фильтрованием и сушкой при температуре 40-60°С в течение нескольких часов при пониженном давлении. Кристаллическую форму δ можно получить растворением 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]уксусной кислоты в воде и метаноле (примерно 7:3 по объему), концентрированием раствора при пониженном давлении, избегая при этом высоких температур, сбором образовавшихся кристаллов фильтрованием и сушкой при температуре 40-60°С в течение около 10-20 часов при пониженном давлении.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллического полиморфа (кристаллическая форма α) 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]уксусной кислоты по настоящему изобретению, полученную с использованием монохроматора. Ось ординат показывает интенсивность дифракции (кГц/с), а ось абцисс показывает угол дифракции (2 Θ).

Фиг.2 представляет дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллического полиморфа (кристаллическая форма γ) 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]уксусной кислоты, полученную с использованием монохроматора. Ось ординат показывает интенсивность дифракции (кГц/с), а ось абцисс показывает угол дифракции (2 Θ).

Фиг.3 представляет дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллического полиморфа (кристаллическая форма δ) 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]уксусной кислоты по настоящему изобретению, полученную с использованием монохроматора. Ось ординат показывает интенсивность дифракции (кГц/с), а ось абцисс показывает угол дифракции (2 Θ).

Лучший способ осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение более подробно иллюстрируется при помощи ссылочных примеров, примера, сравнительных примеров и примеров испытаний. Температуры плавления различных кристаллических полиморфов были измерены термогравиметрическим методом и при помощи анализатора температурного дифференциала (TG/DTA), Termo plus TG8120 (Rigaku) при скорости нагрева 10°С/мин и были выражены в виде экстраполированной начальной температуры. Дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа различных кристаллических полиморфов получали, используя пучок лучей СиКα (1,541 А) с помощью анализатора дифракции рентгеновских лучей, RINT1400 (Rigaku).

Ссылочный пример 1

Этил 2-[4-(2-гидроксиэтил)фенокси]ацетат

К раствору 4-(2-гидроксиэтил)фенола (5 г) в ацетоне (45 мл) добавляли безводный карбонат калия (6,5 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли по каплям этилбромацетат (4,4 мл) при 40-45°С в течение 8 часов. После отфильтровывания нерастворившихся материалов фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением этил 2-[4-(2-гидроксиэтил)фенокси]ацетата (5,8 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.:

1,28 (3Н, т, J=7,1 Гц), 2,32 (1Н, ушир.), 2,76 (2Н, т, J=5,8 Гц), 3,84 (2Н, м), 4,24 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,57 (2Н, с), 6,88 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,12 (2Н, д, J=7,8 Гц).

Ссылочный пример 2

Этил 2-[4-метансульфонилоксиэтил)фенокси]ацетат

К раствору этил 2-[4-(2-гидроксиэтил)фенокси]ацетата (7,3 г) в этилацетате (22 мл) добавляли триэтиламин (5,9 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, и смесь перемешивали. Добавляли по каплям метансульфонилхлорид (2,8 мл) при внутренней температуре смеси 0-15°С, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После добавления к реакционной смеси воды водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (8,6 мл) и 2-пропанол (23 мл), и смесь нагревали до растворения. После охлаждения до комнатной температуры образовавшиеся кристаллы собирали фильтрованием с получением этил 2-[4-(2-метансульфонилоксиэтил)фенокси]ацетата (7,2 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.:

1,29 (3Н, т, J=7,1 Гц), 2,84 (3Н, с), 2,99 (2Н, т, J=6,9 Гц), 4,26 (2Н, кв. J=7,1 Гц), 4,37 (2Н, т, J=6, 9 Гц), 4,60 (2Н, с), 6,87 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,15 (2Н, д, J=8,7 Гц).

Ссылочный пример 3

Этил 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]ацетат фосфат

Смесь (1R,2S)-2-амино-1-(4-гидроксифенил) пропан-1-ола (8,8 г), этил 2-[4-(2-метансульфонилоксиэтил)фенокси]ацетата (15,9 г), диизопропиламина (11 мл) и N,N-диметилацетоамида (61 мл) перемешивали при 75°С в течение 3,5 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли смесь растворителей этилацетата и толуола (9/1) и воду. Водный слой отделяли и экстрагировали смесью растворителей этилацетата и толуола (9/1). Объединенные органические слои промывали водой и 18% водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (14 мл) и этанол (92 мл), и к смеси при комнатной температуре при перемешивании по каплям добавляли раствор 16% фосфорной кислоты в этаноле (32 г). Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрованием с получением этил 2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил] фенокси]ацетат фосфата (12,4 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.:

0,89 (3Н, д, J=6,6 Гц), 1,23 (3Н, т, J=7,1 Гц), 2,80-3,15 (5Н, м), 4,16 (2Н, кв. J=7,1 Гц), 4,73 (2Н, с), 4,16 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,92 (1Н, ушир. с), 6,71 (2Н, д, J=8,6 Гц), 6,85 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,13 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,16 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,92 (4Н, ушир.)

Пример 1

2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]уксусная кислота

К 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]ацетат фосфату (62,0 г) добавляли 2 моль/л водный раствор гидроксида натрия (393 мл), и смесь нагревали до 40° внутренней температуры смеси при перемешивании для растворения. К раствору при внутренней температуре 40-46°С добавляли по каплям 4 моль/л водного раствора фосфорной кислоты (115 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре образовавшиеся кристаллы собирали фильтрованием и промывали водой с получением белых кристаллов. Полученные кристаллы, суспендированные в смеси растворителей (200 мл) воды и метанола (1/8), кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры кристаллы собирали фильтрованием и сушили при 40-50°С в течение 3 часов при пониженном давлении с получением 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси] уксусной кислоты (кристаллическая форма α) (50,0 г). Дифрактограмма, полученная методом порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллического полиморфа (кристаллическая форма α), показана на приложенной фиг.1.

Температура плавления: 235,1°С (разложение).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ м.д.:

0,91 (3Н, д, J=6,6 Гц), 2,55-2,75 (2Н, м), 2,90-3,05 (2Н, м), 3,15-3,25 (1Н, м), 4,25-4,40 (2Н, м), 5,00-5,10 (1H, м), 6,65-6,80 (4Н, м), 6,91 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,13 (2Н, д, J=8,6 Гц), 9,40 (1Н, ушир.).

Удельное вращение: [α]²⁵_D=-10,0° (с=1,00, 1 моль/л хлористо-водородной кислоты).

Сравнительный пример 1

2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]уксусная кислота (кристаллическая форма γ)

2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метил-этил]амино]этил]фенокси]уксусную кислоту (кристаллическая форма α) (1,4 г) растворяли в смеси растворителей 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (20 мл) и воды (125 мл), и к раствору при перемешивании и при охлаждении льдом добавляли 1 моль/л хлористо-водородной кислоты (20 мл). После перемешивания в течение 30 минут при охлаждении льдом образовавшиеся кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при 50°С в течение 3 часов при пониженном давлении с получением 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]уксусной кислоты (кристаллическая форма γ) (0,78 г). Дифрактограмма порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллического полиморфа (кристаллическая форма γ) представлена на приложенной фиг.2.

Температура плавления: 189,8°С (разложение)/

Сравнительный пример 2

2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]уксусная кислота (кристаллическая форма δ)

2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метил-этил]амино]этил]фенокси]уксусную кислоту (кристаллическая форма α) (2,0 г) растворяли в смеси растворителей метанола (30 мл) и воды (70 мл) при нагревании. После охлаждения до комнатной температуры нерастворившиеся материалы отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. После выдерживания при комнатной температуре в течение 30 минут образовавшиеся кристаллы собирали фильтрованием и сушили при 40°С в течение 18 часов при пониженном давлении с получением 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси] уксусной кислоты (кристаллическая форма δ) (1,8 г). Дифрактограмма порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллического полиморфа (кристаллическая форма δ) представлена на прилагаемой фиг.3.

Температура плавления: 236,3°С (разложение).

Пример испытания 1

Стимулирующее действие на β₂-адренорецептор

Матки беременных крыс SD (21 день беременности) отделяли и готовили продольные образцы примерно 15 мм длины и примерно 5 мм ширины, не содержащие базальной пластинки. Эксперимент проводили по методу Магнуса. Образцы при натяжении 1 г помещали в раствор Locke-Ringer, поддерживаемый при температуре 37°С и обрабатываемой смесью газов 95% кислорода и 5% диоксида углерода. Спонтанные сокращения миометрия измеряли изометрически при помощи передатчика силы смещения и записывали на ректиграмме. 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]уксусную кислоту кумулятивно добавляли в баню Магнуса каждые 5 минут. Эффективность лекарственного средства оценивали путем сравнения суммарных сокращений матки в течение 5 минут после добавления лекарственного средства с суммарным сокращением в течение 5 минут перед добавлением лекарственного средства, которое выражали как 100%. Концентрация лекарственного средства при 50% ингибировании (т.е. значение ЕС₅₀) этого соединения составляет 3,1×10^-8 М.

Пример испытания 2

Стимулирующее действие на β₃-адренорецептор

Мочеточники мужских особей хорьков (вес тела 1100-1400 г) отделяли и готовили продольные образцы примерно 20 мм длины, не содержащие соединительной ткани. Эксперимент проводили по методу Магнуса. Образцы при натяжении 0,5 г помещали в раствор Krebs-Henseleit, поддерживаемый при температуре 37°С и обработанный смесью газов 95% кислорода и 5% диоксида углерода. Спонтанные сокращения мочеточников измеряли изометрически при помощи передатчика силы смещения и записывали на ректиграмме. 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино] этил]фенокси]уксусную кислоту кумулятивно добавляли к бане Магнуса каждые 3 минуты. Эффективность лекарственного средства оценивали путем сравнения суммарного сокращения мочеточника в течение 3 минут после добавления лекарственного средства с суммарным сокращением в течение 3 минут перед добавлением лекарственного средства, которое выражали как 100%. Концентрация лекарственного средства при 50% ингибировании (т.е. значение EC₅₀) этого соединения составляет 1,4×10^-8 М.

Формула изобретения

Кристаллический полиморф 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]фенокси]уксусной кислоты, имеющий сильные дифракционные пики (угол дифракции (2θ±0,1)°) при 10,8, 19,1, 19,3, 19,8, 20,6 и 27,0° на дифрактограмме, полученной методом порошкового рентгеноструктурного анализа.

РИСУНКИРисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3