Фармацевтическая композиция для лечения герпес-вирусной инфекции
Изобретение относится к области фармацевтики и касается фармацевтической композиции для лечения герпес-вирусной инфекции. Изобретение заключается в том, что в композиции в качестве антигерпетического средства используют состав, содержащий глицирризиновую кислоту, эфтидерм, мефенамовую кислоту, протеолитические ферменты, наполнитель в виде смеси вазелина и ланолина, а также спирт этиловый и воду очищенную в заданном соотношении. Изобретение позволяет полностью купировать инфекционный процесс на стадии латентных признаков заболевания, снижает сроки лечения болезни до 1-2 дней и увеличивает срок ремиссии до одного года и более. 2 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии, и может быть использовано для лечения герпес-вирусных инфекций.
Герпес - инфекционное заболевание, вызываемое одним из нескольких родственных вирусов, в том числе вирусами 1 и 2 типа простого герпеса (ВПГ) и вирусом варицелла зостер (ВВЗ). Данная инфекция может передаваться внутриутробно, воздушно-капельным и половым путем, вовлекая при этом в патологический процесс любой орган и систему организма, вызывая иммунодефицитные состояния, тяжелые формы экземы и стоматита. Особенно опасен он, когда добирается до центральной нервной системы: возникают энцефалиты, менингоэнцефалиты. Каждый третий из заболевших погибает, другая треть становится инвалидами. В последнее время есть серьезные основания полагать, что герпес вызывает и некоторые виды онкологических заболеваний. Герпетическое заболевание довольно широко распространено среди населения (по данным ВОЗ около 35% населения планеты заражены им) и по смертельным исходам среди вирусных заболеваний стоит на втором месте после гриппа (не считая СПИД).
Вирус простого герпеса первого типа (ВПГ-1) обычно вызывает появление пузырьков “простуды” на губах, вокруг ноздрей и в полости рта. Вирус простого герпеса второго типа (ВПГ-2) является главной причиной генитального герпеса (герпеса генитальных органов). Вирус варицелла зостер (ВВЗ) ответственен за развитие ветряной оспы и опоясывающего герпеса.
Для лечения герпеса разработано множество препаратов как симптоматического характера, так и этиотропного действия, направленного непосредственно на вирусы - возбудителя болезни.
Препараты симптоматического действия направлены на купирование болевого синдрома (болеутоляющие средства), снятие воспалительного процесса (противовоспалительные препараты), повышение репаративных процессов (стимуляторы клеточного роста) и коррекцию иммунологических реакций (иммунокорректоры) организма.
Действие этиотропных препаратов направлено непосредственно на возбудителя болезни, а именно на возбудителя простого или опоясывающего герпеса.
Анализ уровня известных технических решений показывает, что тяжесть заболеваний, вызванных вирусами 1 и 2 типа простого герпеса и вирусом варицелла зостер, их широкое распространение и большой процент летальных исходов явились причиной появления в медицинской практике достаточно большого количества разнообразных по компоновке и действующему началу антигерпетических средств, которые, не влияя существенно на частоту новых вспышек заболеваний, способны на определенное время купировать герпетический процесс. Последнее во многом предопределяет актуальность поставленной задачи по поиску новых, более эффективных средств защиты от герпетического вирусного поражения организма.
Для лечения простого герпеса используют, например, экстракт чеснока, который принимают внутрь ежедневно в течение 1-3 недель, каждую неделю, снижая дозу, либо используют аппликацию экстракта чеснока на пораженную зону (патент США №4795636, oп. 03.01.1989).
Известен препарат Протефлазид (Регистрационное удостоверение №Р.02.01/02777), представляющий собой водно-этанольный экстракт флавоноидных гликозидов, выделенных из диких злаков Deschampsia caespitosa L. и Calamagrostis epigeios L., которые способны неспецифически подавлять фермент ДНК-полимеразу в клетках, инфицированных вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов, герпеса зостер и СПИД. Это приводит к снижению способности или к полному блокированию репликации вирусной ДНК и, как следствие, препятствует размножению вирусов. Препарат применяют для лечения, профилактики и предупреждения вирусных инфекций, которые вызваны вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов.
Препарат принимают внутрь каплями, нанесенными на кусочек сахара (или пищевой крахмал). Для лечения инфекций простого герпеса, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес и герпес губ, препарат наносят в виде примочки на пораженный участок кожи или слизистой оболочки 3-5 раз в сутки. Для приготовления примочек с Протефлазидом® 1,5 мл (36-38 капель) препарата разводят в 10 мл физиологического раствора. Смоченную в растворе марлю наносят на пораженный участок кожи до 3 раз в сутки. Для приготовления вагинальных тампонов с Протефлазидом® 3 мл (72-75 капель) препарата разводят в 20 мл физиологического раствора.
Лечение продолжают до исчезновения признаков поражения кожи или слизистой оболочки. Максимальный курс лечения не менее 14 дней.
Наиболее часто применяемым в настоящее время является антивирусный химико-терапевтический препарат, действующим началом которого является синтетический аналог одного из наиболее часто встречающихся нуклеозидов в триплетах ДНК - ацикловир (9-[(2-гидроксиэтокси)метил]гуанин), созданный в 70-е годы и выпущенный в практику под названием "Зовиракс" (Великобритания).
Известны также производные ацикловира - валацикловир (ВАЛТРЕКС), фамцикловир (ФАМВИР) (WO 9725989), которые применяют для больных с герпес-вирусными инфекциями с нарушениями кишечного всасывания: пожилых людей, онкологических больных, ВИЧ-инфицированных (Матяш В.И., Шевчук В.Б., Толкунова Т.Л., Василенко Л.Г. "Этиопатогенетическая терапия тяжелых форм герпетической инфекции". Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В.Громашевского АМН Украины (Киев)).
Как правило, мази и кремы с использованием этих соединений готовят на основе парафина либо пропиленгликоля, с содержанием действующего вещества не менее 5 мас.%.
Известна композиция, которая в качестве действующего начала, предназначенного для подавления и уничтожения вируса, включает в себя мочевину, гиалуроновую кислоту или ее соль (патент сша №5550112). Для усиления лечебных и потребительских свойств композиции в нее вводят добавки: антисептические, противовоспалительные, анестезирующие и смазочные вещества (патент сша №5550112).
Известно введение в композицию, содержащую в качестве действующего вещества рибофлавин, добавок, содержащих каротиноиды, флавоноиды, ацетил СоА, витамины А, Е, С, В6, В9, а также лизоцим, глутатион и др. (патент США №6020333).
Известен противовирусный препарат HERPIGEN фирмы Sananavita Enterprises, выпускаемый в виде мази, содержащий в качестве действующего вещества 0,1 г глицирризиновой кислоты и наполнитель. Мазь наносят три раза в день на пораженные участки обычно в течение недели. Для более быстрого выздоровления возможна аппликация на 6-8 часов ежедневно.
Наиболее близким к заявляемому является препарат Эпиген (EPIGEN) фирмы Хеминова Интернасьональ С.А., Испания, в состав которого входит 0,1 мас.% глицирризиновой кислоты, набор органических кислот, обладающих консервирующим, смягчающим и антисептическим действием, эмульсионный воск в качестве наполнителя, а также отдушка и вода очищенная. Препарат выпускается в виде крема, мази или аэрозоля. Мазь наносят тонким слоем без втирания на пораженную кожу и слизистую 3-5 раз в сутки в течение как минимум 3 дней.
Технической задачей изобретения является расширение арсенала отечественных лечебных средств, используемых для антигерпетической терапии, обладающих высокой терапевтической активностью и ускоренным репаративным действием.
Поставленная задача решается фармацевтической композицией для лечения герпес-вирусной инфекции, содержащей глицирризиновую кислоту, наполнитель в виде смеси вазелина и ланолина в соотношении 1:6, воду очищенную и дополнительно водно-глицериновый комплекс (2,3-диоксипропил)-ортотитаната гидрохлорида, мефенамовую кислоту (Acidum mephenamicum), протеолитические ферменты и спирт этиловый при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Эфтидерм 40,0-80,0
Глицирризиновая кислота 0,1-1,0
Вазелин желтый медицинский 10,0-50,0
Ланолин безводный 1,0-10,0
Мефенамовая кислота 0,4-1,0
Спирт этиловый 3,0-10,0
Протеолитические ферменты 0,01-0,40
Вода очищенная Остальное
Состав фармацевтической композиции подобран эксперементально на основании максимальной эффективности ее действия и ускорения репаративного действия при лечении герпес-вирусной инфекции.
Используемая в заявляемой композиции глицирризиновая кислота представляет собой тритерпеновый гликозид, молекулярная формула С42Н62O16, молекулярный вес 822,94 (М.Д.Машковский. "Лекарственные средства", М., Медицина, 1978, с.325). Обладает противовирусным, противовоспалительным действием.
Водно-глицериновый комплекс (2,3-диоксипропил)-ортотитаната гидрохлорида выпускается промышленностью под наименованием ЭФТИДЕРМ (рег. номер 94/34/12). Представляет собой полупрозрачную, студнеобразную массу светло-желтого цвета, хорошо растворимую в воде, глицерине и спирте.
Мефенамовая кислота - кристаллический порошок серовато-белого цвета. Практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте, обладает противовоспалительной, анальгезирующей и жаропонижающей активностью (М.Д.Машковский. "Лекарственные средства", т.1, M., Медицина, 1994, с.219). Введение кислоты в заявляемый состав осуществляют либо непосредственно, либо используют ее спиртовой раствор.
Протеолитические ферменты, входящие в состав композиции, например, такие, как лидаза, панкреатин, липаза и др., увеличивают степень репаративных механизмов и восстановление целостности поврежденных кожных и слизистых покровов.
В качестве наполнителя используют смесь вазелина желтого медицинского (ФС 42-2456-57) и ланолина безводного (ФС 373, изд. десятое) в соотношении 1:6, позволяющую повысить потребительские свойства композиции и обеспечивающую возможность легкого нанесения и равномерного распределения состава по поверхности кожи.
Приготовление заявляемой композиции осуществляют стандартным способом приготовления мазей и кремов, путем смешивания всех входящих в состав композиции компонентов. Обычно к эфтидерму добавляют глицирризиновую кислоту, растворяют в спирте или добавляют непосредственно мефенамовую кислоту, ферменты, спирт и воду, а затем полученную смесь вводят в наполнитель - смесь вазелина с ланолином - и тщательно перемешивают до получения однородной массы.
Композиция дополнительно может содержать отдушку, в качестве которой можно использовать любые пригодные для этой цели спиртовые экстракты или эфирные масла, например, эвкалипта, мяты и т. д. Их количество подбирают экспериментально, традиционными способами, но, как правило, содержание их в композиции не превышает 0,01-1,00 мас.%.
Для придания композиции противоаллергических свойств в ее состав дополнительно вводят любые пригодные для этой цели противоаллергические препараты, такие как, например, димедрол, пипольфен, супрастин и т.д., в количестве 0,02-0,05 мас.%.
Как показали проведенные исследования, использование заявляемой композиции позволяет полностью купировать начальную стадию инфекционного процесса, усилить противогерпетический и репаративный эффекты действия композиции. Указанный результат достигается за счет иммуномодулирующего эффекта, возникающего при нанесении данной композиции на поврежденную поверхность кожи или слизистой оболочки, усилением действия местного клеточного специфического и неспецифического звеньев иммунной системы, что подтвердили проведенные цитологические исследования.
Методы поверхностной и глубокой биопсии и непрямой мембранной иммунофлюоресценции (МИФ) ("Иммунологические методы", М., Медицина, 1987, с. 136) показали, что заявляемая композиция оказывает стимулирующее действие на иммунокомпетентные клетки, обладающие противовирусной активностью: NK-клетки (CD-16), Т-цитологические лимфоциты (CD-8), моноциты и макрофаги (CD-23), о чем свидетельствует сравнение их содержания до начала лечения и через 12 часов после нанесения композиции, а именно до начала лечения содержание СД-16, СД-8 и СД-23 составляло соответственно 1,9±0,14; 1,5±0,24 и 0,4±0,43, а через 12 часов соответственно 3,8±0,26; 5,8±0,3 и 4,6±0,26.
На усиление репаративных процессов в очаге поражения указывает повышенное количество фибробластов и полибластов. Так, до применения композиции фибробласты не были обнаружены, а уже через 12 часов после применения их количество составило 3,4±0,3. То же относится и к полибластам, которые не были найдены до начала лечения, а через 12 час после применения композиции их число составило 6,7±0,8.
Известно, что глицирризиновая кислота, проникая через кожные и слизистые покровы, действует на вирус герпеса, находящийся в межклеточном пространстве (В.В.Корохов. "Генитальный герпес и Эпиген" http://www.mbl.com/invar/we003.html). Однако оказалось, что использование заявляемой композиции расширяет антивирусное действие препарата за счет инактивации вирусов не только в межклеточной жидкости, но и непосредственно в клетке-мишени, приводя к более быстрому купированию герпес-вирусной инфекции и препятствуя таким образом дальнейшему распространению герпес-вирусов, что подтверждается увеличением срока ремиссии до одного года и более.
Заявляемая композиция позволяет быстро снять болевой синдром, сопровождающий герпетическую инфекцию, полностью купировать инфекционный процесс на стадии латентных признаков заболевания (пощипывание, чувство онемения) при одновременном увеличением срока ремиссии до одного года и более, а также снизить сроки лечения клинической стадии заболевания до 1-2 дней.
Действие заявляемой фармацевтической композиции было проверено в клинике кожно-венерических болезней ВГМУ (Владивостокский государственный медицинский университет).
Под наблюдением находились 22 больных с различными формами простого герпеса (у 11 - генитальный герпес, у 10 - лабиальный герпес и у 1 - опоясывающий), из них 16 женщин, 6 мужчин в возрасте от 18 до 36 лет. У 10 наблюдавшихся больных процесс носил рецидивирующий характер (не более 3 рецидивов в год) и у 12 поражения развились впервые. При клиническом обследовании больных с локализацией высыпаний в области половых органов у 7 из 11 процесс носил ограниченный характер, представлен был мелкими сгруппированными пузырьками, наполненными светлым содержимым, без признаков воспаления на периферии очага поражения. У 5 из 11 отмечалась эритема, отечность в очаге поражения, сопровождающиеся интенсивньм жжением и зудом. У 6 из 10 больных с локализацией высыпаний в области красной каймы губ процесс представлен сгруппированными мелкими пузырьками, с серозным содержимым, а у остальных 4 - эрозиями, с серозно-геморрагическими корочками, слизистая отечная, гиперемированная. У больного с опоясывающим герпесом отмечались пузырьки с серозным содержимым в области поясницы, жжение и зуд. Контрольную группу составляли 5 больных генитальным герпесом и 5-лабиальным, которые получали наружную терапию кремом ЭПИГЕН.
В группе наблюдавшихся больных использовалась для наружной терапии заявляемая композиция, содержащая 45 г эфтидерма, 0,1 г глицирризиновой кислоты, 0,5 г мефенамовой кислоты, растворенной в 10 мл 50% этилового спирта, 0,02 г лидазы, 9,38 г воды очищенной. Данные компоненты тщательно перемешивали и затем добавляли в предварительно приготовленный наполнитель, состоящий из 30 г вазелина и 5 г ланолина. Все тщательно перемешивали до образования однородной кремообразной массы светло-желтого цвета.
Препарат наносили на очаг поражения три раза в день. Сразу после нанесения препарата отмечается купирование болевого синдрома, через 1-2 часа значительно снижаются эритема, отечность. Через 12 часов наблюдается подсыхание высыпаний, что расценивается как клиническое разрешение заболевания. У лиц контрольной группы высыпания разрешались на 4-6 день. Побочного эффекта в виде менингиальных явлений, поражения коньюктивы глаз после применения заявляемой композиции у наблюдавшихся больных не обнаружилось.
Таким образом, заявляемая фармацевтическая композиция может найти широкое применение в практическом здравоохранении. Она позволяет полностью купировать инфекционный процесс на стадии латентных признаков заболевания, увеличивает срок ремиссии до одного года и более, снижает сроки лечения клинической стадии болезни до 1-2 дней и может служить в качестве профилактического средства герпес-вирусных инфекций.
Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция для лечения герпес вирусной инфекции, содержащая глицирризиновую кислоту, наполнитель и воду очищенную, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит водно-глицериновый комплекс (2,3-диоксипропил)-орто-титанат гидрохлорида, (эфтидерм) мефенамовую кислоту (Acidum mephenamicum), протолитические ферменты и спирт этиловый, а в качестве наполнителя - смесь вазелина и ланолина в соотношении 1: 6, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Эфтидерм 40,0-80,0
Глицирризиновая кислота 0,1-1,0
Вазелин желтый медицинский 10,0-50
Ланолин безводный 1,0-10,0
Мефенамовая кислота 0,4-1,0
Спирт этиловый 3-10
Протолитические ферменты 0,01-0,4
Вода очищенная Остальное
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит антиаллергические вещества димедрол или пипольфен или супрастин в количестве 0,02-0,05 мас.%.
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит отдушку в виде спиртовых экстрактов или эфирных масел эвкалипта и/или мяты в количестве 0,01-1,00 мас.%.
NF4A Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение
Дата, с которой действие патента восстановлено: 10.09.2008
Извещение опубликовано: 10.09.2008 БИ: 25/2008
