Композиция "ангионорм", обладающая антиагрегационным, капилляропротекторным, венотонизирующим действием

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается создания средства на растительной основе, и может быть использовано в качестве лечебно-профилактического антиагрегационного, капилляропротекторного, венотонизирующего и улучшающего микроциркуляцию средства при сосудистых нарушениях. Композиция, обладающая антиагрегационным, капилляропротекторным, венотонизирующим действием представляет собой сухой экстракт, полученный спиртовой экстракцией смеси плодов конского каштана обыкновенного, корней солодки, плодов шиповника и плодов боярышника, взятые в определенном соотношении ингредиентов. Предложенное средство рекомендовано для лечения острых патологических состояний и/или обострений хронических заболеваний, связанных с сосудистыми нарушениями, такими как повышение агрегации тромбоцитов, нарушение проницаемости капилляров, микроциркуляции и венозного кровообращения. 1 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к фармации, к созданию лекарственных средств растительного происхождения и может быть использовано в качестве лечебно-профилактического антиагрегационного, капилляропротекторного, венотонизирующего и улучшающего микроциркуляцию средства при сосудистых нарушениях.

Тромбозы и тромбоэмболии продолжают оставаться одной из наиболее актуальных, далеко не решенных, проблем современной медицины. В качестве тромболитиков и средств профилактики тромбообразования в настоящее время применяются лекарственные средства, оказывающие влияние на разные звенья системы гемостаза как раздельно, так и в различных сочетаниях [Балуда В.П. и др. Средства, ингибирующие агрегацию тромбоцитов и их реакцию освобождения. / Профилактика тромбозов, Саратов, 1992, с.111-119, Макаров В.А. Лекарственные средства, влияющие на функцию гемостаза. Казан, мед.ж., 1988, T.69, N 5, c.383-386, Шалаев С.В. Роль антитромбоцитарных препаратов в лечении больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. IX конгресс "Человек и лекарство" 9 апр. 2002 г., симпозиум "Антитромботическая терапия при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии" - сообщ.].

Наиболее широко используемым антиагрегантом продолжает оставаться аспирин, блокирующий циклоксигеназный путь активации тромбоцитов. Несмотря на то, что с открытием различных механизмов активации тромбоцитов и их агрегации в последние годы начали внедряться антиагреганты с другими, отличными от аспирина механизмами действия, ни один из них практически не может его заменить, либо из-за серьезных побочных эффектов, либо в связи с чрезвычайно высокой стоимостью. В основном они используются в особых случаях и как дополнение к аспирину [Панченко Е.П. Противотромботические препараты. Состояние проблемы на рубеже XX века. Клин. фармакол. и терапия, 1998, том 7, N5, с.1-13. Применение новых антитромбоцитарных средств (тиклопидин, клопидогрель) при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q) - Минздрав РФ, Науч-ислед. инст. физико-хим. мед., лаборатория клинической кардиологии. Пособие для врачей, Москва, 2001 г., Шалаев С.В. Роль антитромбоцитарных препаратов в лечении больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. IX конгресс "Человек и лекарство", 9 апр. 2002 г., симпозиум "Антитромботическая терапия при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии" - сообщ.].

Наряду с многими положительными качествами, касающимися эффективности, доступности по цене, возможности в большинстве случаев достаточно продолжительного применения, аспирин имеет и ряд существенных недостатков. Он подавляет репаративные процессы в слизистых оболочках, в частности в слизистой оболочке желудка, и, как следствие, может вызывать эрозии и язвы. Кроме того, он угнетает антиагрегационную активность сосудистой стенки [Петрухина Г.Н. Новые регуляторы свертывающей системы крови в ряду полиненасыщенных жирных кислот и оксилипинов. Дисс. д.м.н., 1998, Москва], может вызывать парадоксальный эффект, у некоторых больных его применение невозможно [Панченко Е.П. Противотромботические препараты. Состояние проблемы на рубеже XX века. Клин. фармакол. и терапия, 1998, том 7, N5, c.1-13, Шалаев С.В. Роль антитромбоцитарных препаратов в лечении больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. IX конгресс "Человек и лекарство" 9, апр. 2002 г., симпозиум "Антитромботическая терапия при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии" - сообщ.]. Таким образом, весьма актуальным является создание эффективных и достаточно безопасных антиагрегантов для широкого применения, в частности, для использования в качестве средств профилактики тромбообразования.

В патогенезе многих, в том числе широко распространенных заболеваний (хроническая венозная недостаточность, атеросклероз, некоторые энцефалопатии, нефро- и ретинопатии и др.) нарушения в системе гемостаза сочетаются с изменениями в сосудистой стенке. Взаимосвязь и взаимозависимость этих изменений обусловливают усиление патологического процесса с развитием тяжелых осложнений. Поэтому в лечении такого рода патологии необходимо применение как средств, корректирующих гемостаз, так и оказывающих нормализующее венотонизирующее влияние на сосудистую стенку, ангиопротекторов. Одновременным влиянием на обе эти составляющие обладают, например, препараты из листьев Гинкго билоба (Танакан, Гинкор форт и др.), пентоксифиллин (трентал) [Большая российская энциклопедия лекарств, Москва, "Ремедиум", 2001, с.167, 490.]. Однако эффективность лекарственного средства в каждом конкретном случае определяется не только выраженностью его специфического действия, важное значение имеет и общий профиль его биологической, в частности фармакологической активности.

Известен сбор “Касмин” для профилактики и лечения тромбозов. Сбор представляет собой смесь мелкоизмельченных лекарственных растений следующего состава: семена конского каштана (7-12%), корни солодки голой (12-17%), листья мяты перечной (20%), плоды шиповника 35% (остальное). Патент РФ №2104024. Сбор “Касмин” разрешен в 1996 г. к медицинскому применению (в виде настоя) в качестве антитромботического средства. Касмин используется при лечении хронической венозной недостаточности и лимфостаза, а также с целью профилактики атеросклероза. Известны лекарственные средства, получаемые из семян каштана конского (эскузан, эсцин и др.) (Большая российская энциклопедия лекарств, Москва, “Ремедиум”. 2001, с.167, 490).

Задачей настоящего изобретения является разработка новой композиции с широким спектром фармакологического действия, а именно антиагрегационного, капилляропротекторного, венотонизирующего.

Поставленная задача решается тем, что композиция представляет собой сухой экстракт, полученный спиртовой экстракцией смеси семян(плодов) конского каштана обыкновенного, корней солодки, плодов шиповника и плодов боярышника при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Плоды конского каштана обыкновенного (ТУ 64-4-75-96) 15-45

Корни солодки (ГФХ, ст.573) 10-20

Плоды шиповника (ГФХ1, вып.2, СТ.38) 20-50

Плоды боярышника (ГФХ1, вып.2, СТ.32) 10-30

Композиция может быть выполнена в виде сухого экстракта и таблетируемой форме.

Композиция названа “Ангионорм”.

Все растения, входящие в состав сухого экстракта, являются официнальными.

Плоды боярышника - широко известное и активно используемое лекарственное растительное сырье. Известно, что применяющиеся в виде водно-спиртовых экстрактов и настоек они оказывают многостороннее влияние на сердечно-сосудистую систему: усиливают сокращение сердечной мышцы, снижают ее возбудимость, расширяют мелкие периферические артерии, в том числе коронарные, обладают противоишемическим действием, улучшают кровоснабжение миокарда и мозга, снижают проницаемость капилляров. Препараты боярышника применяются, главным образом, в качестве мягкого кардиотонического и сосудорасширяющего средства, активирующего кровообращение, при функциональных расстройствах сердечной деятельности, ангионеврозах, мерцательной аритмии и пароксизмальной тахикардии. Стандартизованные по содержанию основных действующих веществ (флавоноиды и тритерпеновые гликозиды) экстракты цветков боярышника рекомендуются к применению в начальных стадиях сердечной недостаточности, когда еще рано назначать сердечные гликозиды, а также в тех случаях, когда применение сердечных гликозидов уже невозможно. В последние годы было установлено защитное влияние флавоноидов боярышника на миокард, их энергосберегающее влияние на деятельность сердечной мышцы, дана характеристика экстрактам боярышника как "фитофармакологическим открывателям калиевых каналов" [Blesken R. "Crataegus in cardiology". / Fortschritte der Medizin, 1992, N15, v.110, p.290-92, Киселев В.К. и Карпеев А.А. (под ред.) Гомеопатия и фитотерапия в лечении сердечно-сосудистых болезней. Москва, 1997, т.2, с.279].

Плоды шиповника являются источником природного комплекса витаминов и провитаминов - антиоксидантов. Они содержат витамин С (не менее 0,2%), а также витамин Р, каротин (провитамин А); В₂ ; в семенах содержится витамин Е. Широко известно капилляроукрепляющее действие витаминов-антиоксидантов, их терапевтический эффект при авитаминозах и целом ряде других заболеваний (атеросклероз, гипертония, простудные, инфекционные заболевания), выраженное адаптогенное действие [Соловьев В.Г. Роль тромбоцитов, эритроцитов и сосудистой стенки в регуляции тромбинемии при активации перекисного окисления липидов. Дисс. д.м.н., Челябинск - 1997].

Основными биологически активными веществами корней солодки, нашедшими применение в официнальной медицине, являются тритерпеновые гликозиды и флавоноиды. Тритерпеновая (водорастворимая) фракция корней солодки представлена, главным образом, глицирризином (6-12%), содержащим соли глицирризиновой кислоты, глицирризиновую кислоту и ее производные. Антиагрегационная (антитромбоцитарная) активность тритерпеноидов солодки установлена еще в 1983 году. Позднее найдено, что глицирризин является ингибитором тромбина. Важность антитромбиного действия определяется не только тем обстоятельством, что тромбин - центральный фермент свертывания крови, но и тем, что он, в условиях активации гемостаза, является непосредственным индуктором перекисного окисления липидов (ПОЛ), его эффект на ПОЛ реализуется через клетки крови, тромбоциты и эритроциты. Современные антикоагулянты с прямым антитромбиновым действием (ксимелагатран и др.) считаются наиболее перспективными для профилактики инсультов и инфарктов, применяются с целью предупреждения и лечения венозного тромбоза.

Пришедшая в официнальную медицину из народной медицины Востока, солодка до сих пор очень широко применяется в составе многочисленных многокомпонентных китайских и японских сборов (обычно наряду с корнем жень-шеня) для лечения заболеваний различного характера. Корни солодки применяются также самостоятельно в нативном виде и в виде выделяемых фракций и индивидуальных веществ. В нашей стране корни солодки используются, главным образом, в качестве отхаркивающего, мягчительного, противовоспалительного средства, входят в состав грудных и других сборов, они являются также сырьем для получения разработанного в ВИЛАР препарата глицирам (моноаммонийная соль глицирризиновой кислоты), обладающего противовоспалительным, противоаллергическим, противоастматическим действием. С 1952 года известна (установлена японскими исследователями) противовоспалительная активность тритерпеновой фракции корней солодки. Предполагаются два основных механизма противовоспалительного действия корней солодки: подавление инактивации гормонов коры надпочечников, глюкокортикоидов, в печени и угнетение образования свободных кислородных радикалов в нейтрофилах [Георгиевский В.П., Дмитрук С.Е. Биологически активные вещества лекарственных растений, Новосибирск, Наука, 1990, с.330, Teelucking S. "Liquorica" - Lancet, 1991, v.337, N8756, p.1549. Teelucking S. "Liquorica" - Lancet, 1991, v.337, N8756, p.1549]. Описано применение препаратов на основе глицирризиновой кислоты и ее производной, глицирретиновой кислоты, в качестве противовоспалительных, противоаллергических, противотрихомонадных и противовирусных средств, в частности для лечения вирусного гепатита. В экспериментах у водорастворимой фракции солодки показаны также антиканцерогенная, антиульцерогенная, детоксицирующая и антимутагенная активность [Вичканова С.А., Касатикова Р.Е. Мартынова Р.Г. Изучение противотрихомонадной активности глицирената в эксперименте и клинике. - Тез. Докладов симпозиума по изучению солодки в СССР, Ашхабад, 1969].

Известно, что традиционно плоды каштана применяются при лечении варикозного расширения вен, язв голени, геморроя, тромбофлебита, гинекологических заболеваний. Специфическая фармакологическая активность галеновых препаратов плодов каштана связана, главным образом, с присутствием в них тритерпеновых гликозидов, наиболее активным из которых является эсцин. У эсцина известно капилляропротективное, венотоническое и противовоспалительное действие, установлена также его умеренная прямая антикоагуляционная активность. Современные зарубежные препараты, получаемые из плодов каштана конского (стандартизованный по содержанию эсцина сухой экстракт - Venostasin S, препарат эсцин - Aescin), применяются для лечения отеков, связанных с хронической венозной недостаточностью. Эсцин используется также при лечении различных травм (ушибы, растяжение или разрыв связок, гематомы), а также при тендовагинитах, посттравматических и послеоперационных гематомах, отеках мягких тканей, в том числе при отеке мозга. Эффективность сухого экстракта из плодов каштана конского при хронической венозной недостаточности подтверждена в больших многоцентровых клинических исследованиях. Отечественный препарат, получаемый из листьев и плодов каштана конского (эсфлазид), повышает резистентность сосудистой стенки, уменьшает воспалительный и аллергический отеки, оказывает тонизирующее влияние на вены [Greeske К. und Pohlman К.- Fortschr. Med. – 1996, 30, 114 (150, р.196-200, Hirabayashi К. - Tokio Chem. a Pharm. Bull., 1991, 39(1), p.112-115].

Ангионорм получают путем смешивания измельченного лекарственного сырья в указанных соотношениях. Краткая схема получения сухого экстракта Ангионорма: сырье смешивают в соответствующих пропорциях, далее проводят экстракцию смеси 25%-ным этиловым спиртом, затем концентрируют, сепарируют и сушат. В результате получается аморфный порошок светло-коричневого цвета со специфическим запахом и сладко-горьким вкусом, гигроскопичен, комкуется.

Ангионорм может быть получен в виде таблетки двояко-выпуклой формы, покрытых оболочкой желтого цвета, на изломе светло-коричневые с белыми вкраплениями. По внешнему виду соответствуют требованиям ГФ XI. Вып.2, с.154. Типоразмер таблеток соответствует ОСТ 64-072-89.

“Ангионорм” таблетки 0,1 г, покрытые оболочкой, имеют следующий состав в расчете на таблетку массой 0,428 г:

Состав на одну таблетку:

Ангионорма (сухого экстракта с содержанием суммы флавонодов в пересчете на авикулярин и абсолютно сухое вещество 0,5%) 0,1 г.

Вспомогательных веществ (сахар молочный по ГФ X, ст. 589; крахмал картофельный по ГОСТ 7699-78; целлюлоза микрокристаллическая по ФС 42-2185-93; кислота стеариновая по ГОСТ 9419-78) - до получения таблетки без оболочки массой 0,25 г.

Вспомогательных веществ (сахар по ГОСТ 22-94, магния карбонат основной по ГОСТ 6419-78, аэросил по ГОСТ 14922-77, титана двуокись по ГОСТ 9808-84, поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский по ФС 42-1194-98, тальк по ФС 42-0066-01, воск пчелиный по ГОСТ 21179-90, масло вазелиновое по ГФ X, ст. 481; тропеолин 0 по ВФС 42-2222-93) - до получения таблетки, покрытой оболочкой методом наращивания, массой 0,428 г.

Краткое описание технологического процесса получения таблеток "Ангионорм" 0,1 г, покрытых оболочкой.

1. Просеивание сырья.

2. Приготовление 5%-ного крахмального клейстера.

3. Смешивание вспомогательных веществ и увлажнение их.

4. Введение сухого экстракта в увлажненную массу.

5. Получение влажной таблеточной массы.

6. Влажная грануляция (сито с отверстиями диаметром 2 мм).

7. Сушка влажных гранул (воздушная).

8. Сухая грануляция (сито с отверстиями диаметром 1 мм).

9. Опудривание гранул стеариновой кислотой и картофельным крахмалом.

10. Таблетирование и обеспыливание.

11. Приготовление суспензии.

12. Покрытие ядер оболочкой методом наращивания в дражировочном котле.

Основным компонентом предлагаемых таблеток является Ангионорм, представляющий собой сухой экстракт из смеси лекарственного растительного сырья: плодов боярышника, корней солодки, семян конского каштана обыкновенного, плодов шиповника.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте.

Срок годности 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Способ применения и дозы

“Ангионорм” принимают внутрь по 1 таблетке 3 раза в день через 40 минут после еды. Продолжительность курса лечения до 3 недель. Возможно увеличение разовой дозы до 2 таблеток “Ангионорма” в случае хорошей переносимости. Проведение повторного курса лечения целесообразно после консультации с врачом.

Побочные действия

Возможны аллергические реакции.

Передозировка

При длительном применении “Ангионорма” в дозах, превышающих рекомендованную суточную лечебную дозу, возможно появление диспепсических явлений

Сочетание с другими лекарственными средствами

Применение “Ангионорма” можно сочетать с другими лекарственными средствами: гиполипидемическими, противовоспалительными, болеутоляющими средствами, антибиотиками.

Особые указания

При повышенной свертываемости крови лечение “Ангионормом” можно сочетать с антикоагулянтами прямого и непрямого действия.

Доклинические экспериментальные исследования фармакологической активности и безопасности “Ангионорма” проводили в Отделе медицины ВНИИ лекарственных и ароматических растений Российской Академии сельскохозяйственных наук (ВИЛАР РАСХН) в сравнении с “Эскузаном”, близким по фармакологическому действию растительным препаратом (Гос.реестр, 2000). Экспериментальному исследованию подвергались: субстанция “Ангионорма” (фармакологическое и токсикологическое изучение) и готовая лекарственная форма (изучение безопасности) “Ангионорма” - таблетки 0,1 г, покрытые оболочкой. В состав ядра таблетки входит сахар молочный, крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, кислота стеариновая; в составе оболочки содержатся сахар, магния карбонат основной, аэросил, титана двуокись, поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский, тальк, воск пчелиный, масло вазелиновое; тропеолин 0.

При доклиническом экспериментальном изучении фармакологических свойств показано, что “Ангионорм” обладает выраженной антиагрегационной, антитромбоцитарной активностью: в условиях in vitro в концентрациях 0,5-2,5 мг/мл он подавляет коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов человека в 1,74-15,7 раз; в концентрациях 1-5 мг/мл снижает АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов в 1,26-13,2 раза. При введении кроликам внутрь “Ангионорм” в дозе 100 мг/кг достоверно снижает агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном. Показано также, что “Ангионорм” обладает благоприятным сочетанием капилляропротективного и противовоспалительного действия: в дозах 20 и 100 мг/кг снижает проницаемость капилляров кожи крыс на 66,2 и 94,4%; в дозе 100 мг/кг уменьшает воспалительный отек лап у мышей на модели формалинового артрита на 27% (р<0,05), гистаминовый отек - на 41,2% и объем экссудата при экспериментальном перитоните (азотнокислое серебро) - на 53,9%. Сочетание капилляропротективного и противовоспалительного эффектов может способствовать проявлению венотонизирующей активности. Установленный для “Ангионорма” диуретический эффект усиливает его противоотечное действие, выявленное с использованием экспериментальных моделей. Изучение других аспектов фармакологической активности показало, что “Ангионорм” способствует повышению работоспособности и выносливости, оказывает стресс-протективное и анальгетическое действие, усиливает репаративные процессы в слизистой в условиях экспериментальных моделей язв желудка у крыс.

Экспериментальное изучение переносимости и безопасности “Ангионорма” показало, что препарат относится к малотоксичным веществам (IV класс токсичности): среднесмертельные дозы для самок и самцов мышей и крыс равны 600-610 и 605-650 мг/кг (внутрибрюшинно) и более 15000 мг/кг (внутрижелудочно). В условиях хронического эксперимента (12 недель) на крысах-самцах при введении “Ангионорма” в дозах 170-850 мг/кг (в 15-70 раз выше рекомендованной лечебной) не выявлено изменений основных интегральных показателей. Изучение таблеток “Ангионорма” при введении кроликам внутрь в течение 12 недель в дозах 65-135 мг/кг (превышающие максимальную суточную рекомендованную для человека дозу в 6-12 раз) показало отсутствие общетоксического действия “Ангионорма” на организм кроликов, подтвержденное данными патогистологического исследования. Внутренние органы (сердце, печень, почки, легкие, селезенка, семенники, надпочечники) кроликов имели нормальное гистологическое строение. При этом у части животных, получавших “Ангионорма” в максимальной дозе (135 мг/кг), отмечали раздражение слизистых оболочек желудка и тонкого кишечника.

У “Ангионорма” не выявлено аллергизирующих свойств (по тестам анафилактогенной активности, реакции гиперчувствительности замедленного типа и непрямой дегрануляции тучных клеток).

Проведенное доклиническое экспериментальное исследование “Ангионорма”, показавшее выраженную фармакологическую активность в сочетании с достаточным уровнем безопасности, обусловливают возможность предложить “Ангионорм” в качестве лечебно-профилактического антиагрегационного, капилляропротективного, венотонизирующего и улучшающего микроциркуляцию средства. “Ангионорм” предлагается для лечения острых патологических состояний и/или обострении хронических заболеваний, связанных с сосудистыми нарушениями, такими как повышение агрегации тромбоцитов (тромбозы сосудов, тромбоэмболии), нарушение проницаемости капилляров, микроциркуляции и венозного кровообращения (варикозное расширение вен, посттромботический синдром, тромбофлебиты, тромбозы капилляров).

Формула изобретения

1. Композиция, обладающая антиагрегационным, капилляропротекторным, венотонизирующим действием, характеризующаяся тем, что она представляет собой сухой экстракт, полученный спиртовой экстракцией смеси плодов конского каштана обыкновенного, корней солодки, плодов шиповника и плодов боярышника, взятых при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Плоды конского каштана обыкновенного 15-45

Корни солодки 10-20

Плоды шиповника 20-50

Плоды боярышника 10-30

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблетированной формы.

QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Закрытое акционерное общество Научный Центр "ФармВИЛАР"

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Закрытое акционерное общество "Фармацевтическая производственная компания ФармВИЛАР"

Договор № РД0024953 зарегистрирован 02.08.2007

Извещение опубликовано: 20.09.2007        БИ: 26/2007

* ИЛ - исключительная лицензия        НИЛ - неисключительная лицензия

---