Материал для наложения швов на раны на базе метилиденмалоната

 

Изобретение относится к новому материалу для наложения швов на раны. Согласно изобретению такой материал состоит из биосовместимой биоадгезивной смеси, содержащей по меньшей мере 50% мас. композиции на базе метилиденмалоната, в состав которой входит от 40 до 100% мас., предпочтительно от 50 до 100% мас., одного или нескольких метилиденмалонатов формулы (I), в которой А и В независимо обозначают группу (а) или (b), в которой R₁ и R₂ и n обозначают то же, что и в описании, и/или из одного или нескольких олигомера(ов) метилиденмалоната, имеющего(их) молекулярную массу, меньше или равную 6000, и состоящего(их) из повторяющихся звеньев формулы (II), в которой А и В имеют те же значения, что и выше; от 0 до 60% мас., предпочтительно от 0 до 50% мас. одного или нескольких полимера(ов) метилиденмалоната, имеющего(их) молекулярную массу больше 6000 и состоящего(их) из повторяющихся звеньев формулы (II). Материал может легко разлагаться в организме, не вызывая образования токсичных продуктов. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл.

Настоящее изобретение касается нового материала для наложения швов на раны на базе метилиденмалоната.

В рамках настоящего изобретения термин "материал для наложения швов" обозначает биосовместимый материал, позволяющий благодаря адгезии соединять края ран, останавливать кровотечения (гемостаз) и способствовать рубцеванию поврежденных тканей.

Изобретение в основном применяется в области лечения эпидермических, дермоэпидермических и гиподермоэпидермических ран, в частности открытых дермоэпидермических ран.

Известно, что в настоящее время медики располагают четырьмя основными способами лечения дермоэпидермических ран, а именно: наложение швов с помощью рассасывающихся или нерассасывающихся нитей, наложение скобок, наложение адгезивных повязок или применение клеев для кожи.

Наложение шва с помощью нитей обычно применяется для соединения поверхностных дермических или дермоэпидермических слоев в случае применения нерассасывающихся нитей или для соединения внутренних мускульных и гиподермических слоев в случае применения рассасывающихся нитей.

Данный метод лечения является в настоящее время наиболее распространенным.

Однако его осуществление является относительно сложным, так как оно требует местной анестезии, стерильных инструментов (пинцетов, ножниц, иглодержателей), процедур, проводимых медицинскими сестрами после нехирургического вмешательства, а также снятия швов через несколько дней.

Если в послеоперационный период такие действия не создают проблем, совершенно иначе это происходит при лечении посттравматических ран, которое обычно проводится в кабинете врача или в службе скорой помощи.

Кроме того, такой способ лечения в большей или меньшей степени психологически травмирует пациента, особенно детей, для которых необходимо быстрое и безболезненное вмешательство.

Наложение скобок связано практически с теми же проблемами, что и наложение швов с помощью нитей.

Наложение адгезивных повязок, таких, например, как имеющих товарное наименование Steri-Strip®, позволяет лечить неопасные раны практически безболезненно.

Однако применение указанного продукта ограничено лечением только дермоэпидермических ран небольшого размера (порядка сантиметра) и только на участках тела, не подверженных механическому воздействию.

В течение последних нескольких лет получили развитие различные адгезивные биосовместимые материалы для наложения швов на раны.

Такие адгезивные материалы, обычно называемые "клеями", могут быть разделены на две категории:

- биологические клеи, обычно синтезируемые из белка плазмы;

- синтетические клеи в основном на базе цианакрилата, в частности 2-октилцианакрилата, 2-этилцианакрилата, 2-бутилцианакрилата и 2-изобутилцианакрилата.

Биологические клеи являются продуктами, выбранными для воспроизведения последней фазы коагуляции и образования свертка в ткани через посредство внесенного фибронектина ("соединительного протеина") на участках рубцевания.

Такие биологические клеи являются, в частности, целесообразными, поскольку они консолидируют поврежденные ткани и способствуют образованию тканей рубцевания.

Тем не менее их недостатком является вероятный риск передачи вирусной инфекции.

Синтетические клеи являются, в частности, целесообразными поскольку

- они обычно имеют готовую к употреблению форму;

- они могут применяться для ран более или менее значительного размера (приблизительно от 1 до 10 см);

- после их применения качество рубцов с эстетической точки зрения равноценно или выше, чем при наложении швов с помощью нитей или скобок.

Однако синтетические клеи, имеющиеся в настоящее время на рынке, имеют много недостатков.

Во-первых, указанные клеи обычно имеют жидкую форму и,

при их применении исключительно на поверхности, имеют тенденцию к растеканию за пределы участка их применения.

Во-вторых, указанные клеи обычно являются потенциальными аллергенами и плохо разлагаются в организме, образуя обычно продукты, считающиеся токсичными для последнего, что значительно ограничивает интерес, который они представляют.

В таких условиях для решения технической проблемы согласно настоящему изобретению предлагается новый материал для наложения швов на раны, преимущественно синтетического происхождения, который имеет те же преимущества, что и упомянутые выше синтетические клеи, который удобен в применении, может относительно легко разлагаться в организме, не вызывая образования токсичных продуктов, и может применяться внутри раны для всех поврежденных слоев кожи.

Целью настоящего изобретения является также решение упомянутой технической проблемы с возможностью промышленного применения.

Настоящее изобретение основывается на том установленном факте, что некоторые соединения на базе мономеров и/или олигомеров, и/или полимеров на базе метилиденмалоната обладают совокупностью свойств, в частности биоадгезивностью и вязкостью перед и/или после их применения, необходимых для новых материалов для наложения швов на раны, отвечающих упомянутой цели.

Таким образом, в соответствии с первым признаком предметом настоящего изобретения является материал для наложения швов на раны, состоящий из биосовместимой биоадгезивной смеси, содержащей по меньшей мере 50% мас., предпочтительно по меньшей мере 80% мас., композиции на базе метилиденмалоната, содержащего

- от 40 до 100% мас. одного или нескольких метилиденмалонатов формулы (I)

в которой А и В независимо обозначают группу (а) или (b)

в которых R₁ и R₂ независимо обозначают алкильную группу, линейную или разветвленную, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и n обозначает целое число от 1 до 5;

и/или один или несколько олигомер(ов) на базе метилиденмалоната, молекулярная масса которого(ых) меньше или равна 6000 и который(ые) состоит(ят) из повторяющихся звеньев формулы (II)

в которой А и В имеют значения, указанные выше;

- от 0 до 60% маc., предпочтительно от 0 до 50% маc. одного или нескольких полимеров метилиденмалоната, молекулярная масса которых больше 6000 и которые состоят из повторяющихся звеньев формулы (II).

В соответствии с особым признаком настоящего изобретения в вышеупомянутых формулах (I) и (II)

- А обозначает группу (а), в которой R₁ обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно этильную группу,

- В обозначает группу (b), в которой R₂ обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно этильную группу, и n обозначает целое число, равное 1.

В предпочтительном способе осуществления изобретения упомянутая выше композиция на базе метилиденмалоната содержит

- от 50 до 90% мас. одного или нескольких олигомера(ов) метилиденмалоната, молекулярная масса которого(ых) меньше или равна 6000, предпочтительно меньше или равна 3000, и который(ые) состоит(ят) из повторяющихся звеньев формулы (II),

- от 10 до 50% мас. одного или нескольких полимеров метилиденмалоната, молекулярная масса которых больше 6000,

и указанный материал имеет температуру стеклования, ниже или равную 0°С, предпочтительно от -10 до -35°С и преимущественно от -20 до -30°С.

Данная композиция как таковая является новой, и цель настоящего изобретения заключается также в ее защите в качестве нового материала.

В соответствии с предпочтительным способом осуществления настоящего изобретения указанная композиция на базе метилиденмалоната содержит

- от 55 до 65% мас. одного или нескольких олигомера(ов) метилиденмалоната, молекулярная масса которого(ых) меньше или равна 3000, предпочтительно от 300 до 1000, и которые состоят из повторяющихся звеньев формулы (II),

- от 35 до 45% мас. одного или нескольких полимеров метилиденмалоната, молекулярная масса которых больше 6000, предпочтительно больше 9000 и преимущественно от 12000 до 25000.

Таким образом, согласно изобретению материал для наложения швов на раны состоит в основном из композиции на базе метилиденмалоната, которая в основном содержит мономер(ы) и/или олигомер(ры), молекулярная масса которых меньше или равна 6000, предпочтительно меньше или равна 3000.

Такой композиции свойственны вязкость и биоадгезивность (или клейкость), позволяющие применять ее для лечения дермоэпидермических ран самостоятельно или в смеси с другими биосовместимыми компонентами.

В частности, было установлено, что такая композиция может применяться внутри раны, причем не было отмечено ни длительного кровотечения в процессе склеивания, ни воспалительной реакции через 10 дней после применения клея.

Кроме того, композиции на базе метилиденмалоната, применяемые в рамках настоящего изобретения, разлагаются под воздействием биоэрозии, высвобождая этанол и гликолевую кислоту, которые обычно считаются нетоксичными для организма, причем гликолевую кислоту можно считать стимулятором роста клеток.

Указанные композиции на базе метилиденмалоната могут быть легко получены специалистом путем простого смешивания их компонентов (мономерных, олигомерных, полимерных), полученных отдельно, в соответствующем растворителе с последующим выпариванием растворителя.

Мономеры метилиденмалоната могут быть получены способом, описанным в патенте ЕР 0283346, соответствующем патентам US 4931584 и US 5142098, приведенным здесь в качестве ссылки, после вакуумной дегазации с помощью лопастного насоса до достижения постоянного веса в целях устранения ингибитора полимеризации (SO₂).

Олигомеры и полимеры метилиденмалоната могут синтезироваться анионным или радикальным способом из указанных мономеров.

Предпочтительные композиции на базе метилиденмалоната образуются из смеси олигомера(ов) и полимера(ов), такие композиции могут также быть получены одностадийным способом; относительные пропорции компонентов устанавливаются путем изменения концентрации анионного или радикального инициатора в среде полимеризации.

Физико-химические свойства указанных композиций на базе метилиденмалоната могут легко регулироваться специалистом в целях получения материала для наложения швов на раны, имеющего необходимые свойства, такие как биоадгезивность и вязкость.

Очевидно, что в целях получения биоадгезивного материала соответствующей вязкости данные физико-химические свойства должны регулироваться в зависимости от природы компонентов материала для наложения швов в целом.

Обычно другие компоненты материала для наложения швов согласно изобретению, кроме указанной композиции на базе метилиденмалоната, могут составлять до 50% мас. данного материала.

Данные компоненты, конечно, выбираются таким образом, чтобы образовать с указанными композициями на базе метилиденмалоната однородные смеси, обладающие искомыми свойствами биоадгезии и вязкости.

Преимущественно, в случае присутствия таких компонентов, их количество составляет от 1 до 20% мас., предпочтительно от 1 до 10% мас., по отношению к общей массе материала для наложения швов.

Такие компоненты могут иметь различную природу и различное происхождение, природное или синтетическое.

В качестве примера таких компонентов можно, в частности, привести

- растворимые или нерастворимые замещенные функционализированные декстраны, описанные, в частности, в патентах FR №2555589, FR №2461724:

- полицианакрилаты, преимущественно полиалкилцианакрилаты;

- алкилполиметакрилаты;

- биосовместимые полиуретаны;

- полиоксиалкилены;

- полиаминокислоты;

- полилактаты;

- сополимеры полилактата с гликолятом;

- поливиниловые спирты.

Предпочтительными компонентами являются, например, полиэтиленгликоль, гидрофильная добавка, относящаяся к группе полиоксиалкиленов, которая может служить пластификатором в смеси, или поли(лактидсогликолид), биорассасывающаяся добавка, относящаяся к группе сополимеров полилактата с гликолятом, способных улучшать свойство биодеградации смеси.

Обычно такие компоненты могут присутствовать в материале для наложения швов в виде смесей с упомянутыми композициями на базе метилиденмалоната.

Следует отметить, что не выходя за рамки настоящего изобретения такие компоненты могут также присутствовать в материале для наложения швов в виде мономерных звеньев в сополимерах, содержащих звенья метилиденмалоната формулы (II), как было указано выше.

Такие сополимеры на базе метилиденмалоната могут быть получены классическими способами полимеризации, хорошо известными специалисту, из которых можно упомянуть полимеризацию анионным способом, полимеризацию радикальным способом или взаимодействие последовательностей полимерного ряда, причем указанные последовательности предварительно функционализированы соответствующим образом в конце цепи.

Обычно мономерные звенья, образующие упомянутые компоненты, выбираются среди основных конститутивных мономерных звеньев полиакрилатов, полисахаридов, полиоксиалкиленов, полилактатов и сополимеров полилактата с гликолятом.

Из мономерных звеньев, входящих в состав полисахаридов, которые могут применяться в рамках изобретения, следует, в частности, отметить мономерные звенья, входящие в состав растворимых или нерастворимых замещенных функционализированных декстранов, которые описаны в патентах FR №2555589 и FR №2461724.

Из конститутивных мономерных звеньев полиакрилатов, которые могут применяться в рамках изобретения, следует отметить алкилцианакрилаты, алкилметакрилаты и итаконаты.

Обычно по меньшей мере 50% мономерных звеньев сополимеров на базе метилиденмалоната, применяемых в рамках настоящего изобретения, состоят из звеньев метилиденмалоната.

Указанные сополимеры могут быть статистическими или иметь блочную или привитую структуру.

Среди компонентов материала для наложения швов согласно изобретению могут в случае необходимости содержаться биосовместимые продукты, способствующие обеспечению его вязкости, такие, например, как пластификаторы, или же биосовместимые продукты, позволяющие улучшить его адгезивность, такие, например, как смолы, называемые "tackifiantes" (повышающие клейкость).

Среди пластификаторов, приемлемых в рамках настоящего изобретения, можно, например, назвать сложные эфиры, являющиеся производными адипиновой кислоты, азелаиновой кислоты, лимонной кислоты, олеиновой кислоты, стеариновой кислоты, себациновой кислоты; полиэтиленгликоль.

Среди смол, повышающих клейкость, приемлемых в рамках настоящего изобретения, можно назвать модифицированные политерпеновые или терпеновые смолы, углеводородные полимеры, смеси ароматических и алифатических смол.

В состав материала для наложения швов согласно настоящему изобретению могут также входить одно или несколько активных веществ, выбранных, в частности, из средств местной анестезии, как, например, лидокаин; бактериостатических средств и антибиотических средств, как, например, стрептомицин; обезболивающих средств, как, например, кетопрофен.

В соответствии со вторым признаком предметом настоящего изобретения является способ обработки эпидермических, дермоэпидермических, гиподермоэпидермических ран, отличающийся тем, что в указанную рану вводят достаточное количество упомянутого выше материала для наложения швов, предварительно нагретого в случае необходимости до более высокой температуры, чем температура его размягчения.

Для предпочтительного варианта материала, состоящего преимущественно из композиций на базе метилиденмалоната, полученных из смеси олигомеров полимеров, имеющих температуру стеклования от 0 до -50°С, упомянутая температура нагревания составляет от 35 до 47°С.

Очевидно, что материал для наложения швов согласно настоящему изобретению упаковывается в форме, удобной для применения, например, в самонагревающиеся шприцы.

Нижеследующие примеры, не имеющие ограничительного характера, иллюстрируют настоящее изобретение.

В упомянутых примерах используются следующие сокращения:

ММ 2.1.2: метилиденмалонат, имеющий формулу

называемый также 1-этоксикарбонил-1-этоксикарбонилметиленоксикарбонилэтен,

РММ 2.1.2: олигомер или полимер, состоящий из мономерных звеньев, имеющих формулу

PEG: поли(этиленгликоль),

PLGA: поли(лактидсогликолид),

РОЕ: поли(оксиэтилен),

PεCL: поли(ε капролактон),

DCC: дициклогексилкарбодиимид.

В примерах, также как и в описании, под "молекулярной массой" подразумевается средняя молярная масса, отнесенная к массе и обозначаемая M _W, выраженная в г/моль эквивалента полистирола (PS) и измеряемая методом хроматографии путем гель-фильтрации (CPG) на хроматографической аппаратуре, отградуированной для эталонного образца полимеров на базе полистирола.

Кроме того, температура стеклования (Тg) была определена дифференциальной сканирующей калориметрией со скоростью сканирования 10°С в минуту.

ПРИМЕР 1

Получение материала для наложения швов на раны согласно изобретению

А. Порядок проведения эксперимента.

Различные композиции на базе метилиденмалоната, образованные из смесей олигомеров и полимеров, были получены анионной полимеризацией (NaOH 0,1н.) в растворителе (ацетон) из мономера, следующим способом.

В колбе объемом 250 мл в течение 10 минут подвергают магнитному перемешиванию количество m (выраженное в граммах) мономера, выдержанного в форвакууме в течение 5 часов в целях удаления ингибитора полимеризации (диоксида серы) и растворенного в объеме V (выраженном в миллиметрах) ацетона.

Затем одностадийно вводят объем V' (выраженный в миллиметрах) едкого натра 0,1 н. в условиях продолжения магнитного перемешивания.

Перемешивание продолжают в течение приблизительно 15 минут, затем полимеризация может быть остановлена (если она еще не закончена) путем введения децимолярной хлористоводородной кислоты приблизительно в том же объеме, что и объем едкого натра, ацетон выпаривают в вакууме и полученный полимер промывают дистиллированной водой, затем высушивают на силикагеле.

В другом варианте можно получить композиции путем введения раствора мономеров в ацетоне в раствор едкого натра также в ацетоне.

В. Свойства полученных композиций.

В приведенной ниже таблице I приведены экспериментальные условия, в которых получают пять композиций на базе метилиденмалоната, а также температура стеклования (Тg) этих композиций.

Композиция №1 состоит примерно на 80% мас. из олигомеров, имеющих молекулярную массу менее 3000 (Mw=600 приблизительно), и примерно на 20% мас. из полимеров, основной из которых имеет молекулярную массу 10500.

Композиция №2 состоит примерно на 78% мас. из олигомеров, имеющих молекулярную массу меньше 3100, и примерно на 22% мас. из полимеров, основной из которых имеет молекулярную массу 3000.

Композиция №5 состоит примерно на 78% мас. из олигомеров, имеющих молекулярную массу меньше 5100, и примерно на 22% мас. из полимеров, основной из которых имеет молекулярную массу 18000.

Исследование, проведенное на образцах кожи человека, взятых из послеоперационных отходов при абдоминопластике, позволяет утверждать, что все указанные композиции обладают совокупностью необходимых свойств, в частности, в отношении биоадгезивности и вязкости, и смогут применяться в качестве материала для наложения швов как самостоятельно, так и в сочетании с другими упомянутыми выше биосовместимыми компонентами.

В частности, было установлено, что клейкость всех пяти указанных композиций на базе метилиденмалоната стабильна в течение 24 часов, причем никакие различия между ранами после применения клея и ранами после применения клея и адгезивной повязки не были отмечены.

Кроме того, было установлено, что небольшого количества композиции достаточно для получения достаточного склеивания, если после наложения данной композиции прижать края раны руками.

Наилучшие результаты были получены при применении композиции №1.

В случае, когда названные композиции предназначены для индивидуального применения, необходимо, чтобы температура стеклования была ниже 0°С с тем, чтобы избежать преждевременного схватывания таких композиций до их введения в рану.

Предпочтительно, чтобы температура стеклования составляла от -10 до -35°С, преимущественно от -20 до -30°С.

Получение других материалов для наложения швов согласно изобретению

А. Порядок проведения эксперимента.

Различные композиции на базе метилиденмалоната, полученные из смеси олигомеров и полимеров, которые могут содержать один или несколько компонентов, были получены смешиванием в соответствующем растворе.

А именно, олигомеры метилиденмалоната, полимеры метилиденмалоната и, возможно, дополнительный компонент взвешивают в предварительно установленных количествах и растворяют в одном растворе (обычно ацетоне) в условиях магнитного перемешивания, затем раствор выпаривают при помощи ротационного испарителя и смесь высушивают под форвакуумом в эксикаторе.

В. Свойства полученных композиций.

В таблице II, приведенной ниже, указаны основные свойства полученных таким способом композиций.

Композиции №6 и 7 состоят только из олигомеров и полимеров метилиденмалоната 2.1.2.

Композиции №8 и 9 дополнительно содержат гидрофильную добавку типа PEG, имеющую небольшую молярную массу, которая может применяться в качестве пластификатора смеси.

Композиции №10 и 11 дополнительно содержат биодеградируемую добавку типа PLGA, которая может применяться для модулирования биодеградируемости смеси.

Применяемый PLGA имеет следующие свойства:

Mw=50000-70000; Тg=45-50°С; (Aldrich 43,044-7).

Композиция №11 дополнительно содержит часть, состоящую из мономеров на базе метилиденмалоната 2.1.2, причем данный мономер добавляют на холоду в смесь трех других компонентов в ацетоне.

Композиции №12 и 13 дополнительно содержат амфифильную добавку также на базе метилиденмалоната 2.1.2, которая имеет хорошее сродство к другим компонентам и способствует удержанию клея на ране.

Такая амфифильная добавка представляет собой блочный сополимер, имеющий 250 звеньев этиленоксида и 43 звена ММ 2.1.2, полученных анионным способом при последовательной полимеризации этиленоксида, а затем ММ 2.1.2.

Композиция №14 дополнительно содержит биодеградируемые добавки на базе ММ 2.1.2, которая является сополимером РММ 2.1.2 - PεCL, имеющим хорошее сродство к смеси, и биодеградируемую последовательность, позволяющую модулировать кинетику общей деградируемости данной смеси.

Такая добавка является блочным сополимером, содержащим последовательность РММ 2.1.2 массой 5800 г/моль и последовательность PεCL массой 2000 г/моль, которая получена химическим взаимодействием двух гомополимеров, РММ 2.1.2 α-гидроксифункционализированным и PεCL α-карбоксифункционализированным, в присутствии DCC в дихлорметане.

ПРИМЕР 2

Значение композиций на базе метилиденмалоната в качестве основного компонента материала для наложения швов на раны

Клейкость композиций на базе метилиденмалоната была подтверждена экспериментом, поставленным in vivo на дермоэпидермических рубцах у морских свинок.

Эксперимент проводился с использованием упомянутой композиции №1, имеющей температуру стеклования -22°С, и параллельно другим способом (наложением швов с помощью нерассасывающейся нити).

Порядок проведения был следующий.

Подопытными животными являлись самцы морской свинки (n=10) Hartley весом 250-300 г (Шарль Ривер, Франция), не имеющие вирусной, бактериальной, грибковой патологии и паразитов.

Все морские свинки были предварительно обриты после трехдневного периода акклиматизации в клетках для кроликов Р3000 (IFFA CREDO, Франция).

Из них произвольно выбрали пять и предприняли

а - дезинфекцию пеной Betadine для повторного выбривания (последнее выбривание),

b - общую анестезию в течение 3 минут с помощью Halothane (3%) с расходом кислорода 3 л·мин^-1 (АСОМА VAPORIZER®, Япония),

с - вторую дополнительную дезинфекцию желтым бетадином,

d - дермоэпидермический паравертебральный надрез длиной приблизительно 1 см с помощью стерильного скальпеля №15 (Swann-Morton, Англия); кожная мышца служит ориентиром для анатомического слоя,

е - немедленное введение внутрь раны одним медленным движением от одного конца раны к другому тестируемой композиции, предварительно нагретой в стеклянной склянке на нагревательном приборе, температура которого была установлена на 47°С. Температуру измеряли в контрольной колбе, содержащей воду. Сразу по окончании надреза тестируемую композицию в целях ее применения взяли из склянки тонким химическим шпателем (шириной 3 мм и толщиной 1 мм),

f - соединение пальцами двух краев раны в течение 30 секунд и снятие поверхностных излишков тестируемой композиции с помощью компресса,

g - наложение трех адгезивных повязок (Steri-strip).

Остальные пять морских свинок составляли контрольную группу, им также сделали надрез с последующим наложением швов.

Порядок проведения операции идентичен описанному выше, но начиная с этапа е каждой морской свинке наложили швы с помощью одноволоконной нити Prolene Bleu 4/0 и дугообразной иглы Р3 диаметром 13 мм.

Способ наложения шва на надрез следующий:

- морская свинка №6: шов из 2 стежков,

- морская свинка №7: шов из 2 стежков,

- морская свинка №8: шов из 3 стежков,

- морская свинка №9: шов из 2 стежков,

- морская свинка №10: шов из 3 стежков.

По окончании операции каждую морскую свинку помещают обратно в свою клетку, они просыпаются менее чем через 5 минут после операции и могут свободно двигаться.

Ежедневно проводят местную дезинфекцию ран с помощью желтого бетадина. Фотографии ран делают на первый день, на третий день и на десятый день (T=1j, T=3j, T=10j).

Через 6 дней снимают швы под общим наркозом.

Определение эстетического качества рубцов выполняется (слепым методом) врачом по оказанию неотложной помощи, имеющим опыт наложения швов и наблюдения за ними, с помощью визуальной шкалы. Результаты по двум группам сравнивают с помощью непараметрического линейного (однонаправленного) теста по Манну и Уитней на 10 день (T=10j) (пороговая величина зафиксирована на 5%).

Свинок усыпляли интраперитониальной инъекцией фенобарбитала через 11 дней для группы "клей" и через 12 дней для группы "шов".

У каждой свинки взяли по две биопсии: одну - контрольную здоровой кожи и одну - со всего рубца.

Образцы сохраняли в 10% растворе формалина до проведения патологоанатомического исследования.

Получили следующие результаты.

Суммарная продолжительность операций на всех морских свинках составила 1 час.

Наблюдали следующее:

а - в первый день (Т=1j), свинка 6 спонтанно потеряла все 3 нити, а свинки 8 и 10 потеряли одну нить на пятый день (T=5j).

Адгезивные повязки у всех свинок группы "клей" спонтанно отпали через 24 часа.

b - ни местного, ни общего инфицирования не наблюдалось,

с - при ощупывании вслепую рубцы, полученные с использованием полимеров, были признаны более мягкими и не имеющими неровностей в отличии от рубцов, полученных после наложения швов с помощью нитей,

d - эстетическое качество каждого рубца на 10 день (T=10j) определялось слепым методом с помощью аналоговой визуальной шкалы (0-200), и полученные результаты приведены в таблице III.

Статистический анализ качества рубцов с эстетической точки зрения (визуальная аналоговая шкала) после снятия швов на 10 день показывает значительное статистическое преимущество (р=0,0476) композиции на базе метилиденмалоната по отношению к применению нитей при наложении швов.

В процессе исследования ни в одной из групп инфицирование не было отмечено.

Такое же исследование in vivo было проведено с применением композиций №6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 и 14.

Порядок проведения эксперимента идентичен описанному выше, швы, наложенные во всех случаях на надрез, состояли из 3 стежков.

Ниже в таблице IV приводятся результаты качества каждого рубца с эстетической точки зрения на 21 день (T=21j), полученные при обследовании слепым методом с помощью визуальной аналоговой шкалы (0-200).

Статистический анализ указанных результатов показывает статистически значимое (р=0,0005) преимущество композиций на базе метилиденмалоната по отношению к швам, наложенным с помощью нитей.

Рубцы, полученные после наложения швов с помощью нитей, теряли баллы в связи с тем, что они имели вид "поперечин".

Патологоанатомическое исследование проводилось

- с одной стороны, для определения возможного риска воспалительного процесса, вызванного продуктами деградации полиметилиденмалоната,

- с другой стороны, для контроля биорезорбирующей способности примененной композиции на базе метилиденмалоната.

Полученные результаты показывают, что в гистологическом плане композиции на базе метилиденмалоната обладают абсолютно удовлетворительными свойствами.

Формула изобретения

1. Материал для наложения швов на раны, отличающийся тем, что он состоит из биосовместимой биоадгезивной смеси, содержащей по меньшей мере 50 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 80 мас.% композиции на базе метилиденмалоната, состоящей из 40-100 мас.%, предпочтительно 50-100%, одного или нескольких метилиденмалонатов формулы (I)

в которой А и В независимо обозначают группу (а) или (b):

в которых R₁ и R₂ независимо обозначают алкильную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода; n обозначает целое число от 1 до 5; причем по меньшей мере одно из обозначений А и В представляет группу (b);

и/или одного или нескольких олигомера(ов) метилиденмалоната, молекулярная масса которого(ых) меньше или равна 6000 и который(ые) состоит(ят) из повторяющихся звеньев формулы (II):

в которой А и В имеют значения, указанные выше;

0-60 мас.%, предпочтительно 0-50 мас.%, одного или нескольких полимера(ов) метилиденмалоната, молекулярный вес которого(ых) больше 6000 и который(ые) состоит(ят) из повторяющихся звеньев формулы (II).

2. Материал по п.1, отличающийся тем, что в указанных выше формулах (I) и (II) А обозначает группу (а), в которой R₁ обозначает алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, предпочтительно этильную группу, В обозначает группу (b), в которой R₂ обозначает алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, предпочтительно этильную группу, и n обозначает число, равное 1.

3. Материал по п.2, отличающийся тем, что в названных формулах (I) и (II) А обозначает группу (а), в которой R₁ обозначает этильную группу, и В обозначает группу (b), в которой R₂ обозначает этильную группу и n обозначает целое число, равное 1.

4. Материал по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что названная композиция на базе метилиденмалоната содержит 50-90 мас.% одного или нескольких олигомеров метилиденмалоната, молекулярная масса которых меньше или равна 6000, предпочтительно меньше или равна 3000, и которые состоят из повторяющихся звеньев формулы (II), 10-50 мас.% одного или нескольких полимеров метилиденмалоната, молекулярная масса которых больше 6000, указанный материал имеет температуру стеклования ниже или равную 0°С, предпочтительно от -10 до -35°С.

5. Материал по п.4, отличающийся тем, что названная композиция на базе метилиденмалоната содержит 55-65 мас.% одного или нескольких олигомера(ов) метилиденмалоната, молекулярная масса которого меньше или равна 3000, и который состоит из повторяющихся звеньев формулы (II), 35-45 мас.% одного или нескольких полимеров метилиденмалоната, молекулярная масса которых больше 6000, предпочтительно больше 9000.

6. Материал по п.5, отличающийся тем, что названная композиция на базе метилиденмалоната содержит 55-65 мас.% одного или нескольких олигомера(ов) на базе метилиденмалоната, молекулярная масса которого составляет 300-1000, и который состоит из повторяющихся звеньев формулы (II), 35-45 мас.% одного или нескольких полимеров метилиденмалоната, молекулярная масса которых составляет 12000-25000.

7. Материал по одному из пп.4-6, отличающийся тем, что он содержит по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95 мас.%, композиции на базе метилиденмалоната по одному из пп.4-6.

8. Материал по одному из пп.4-6, отличающийся тем, что он содержит до 50 мас.%, предпочтительно до 20 мас.%, одного или нескольких компонента(ов), отличных от указанной композиции на базе метилиденмалоната, выбранных из полицианакрилатов, преимущественно, полиалкилцианакрилатов; алкилполиметакрилатов; биосовместимых полиуретанов; полиоксиалкиленов; полиаминокислот; полилактатов; полилактатсогликолятов; поливиниловых спиртов.

9. Материал по п.8, отличающийся тем, что по меньшей мере часть упомянутого(ых) компонента(ов) представлена(ы) в виде мономерных звеньев, соединенных со звеньями метилиденмалоната указанной формулы (II), в сополимерах и, в частности, в виде конститутивных мономерных звеньев полиакрилатов, полисахаридов, полиоксиалкиленов, полилактатов и сополимеров полилактата с гликолятами.

10. Новый материал, отличающийся тем, что он состоит по меньшей мере на 90%, предпочтительно по меньшей мере на 95 мас.%, из композиции на базе метилиденмалоната, содержащей 50-90 мас.% одного или нескольких олигомера(ов) метилиденмалоната, молекулярная масса которого(ых) меньше или равна 6000, предпочтительно меньше или равна 3000, и который(ые) состоит(ят) из повторяющихся звеньев формулы (II), 10-50 мас.% одного или нескольких полимеров метилиденмалоната, молекулярная масса которых больше 6000, указанный материал имеет температуру стеклования ниже или равную 0°C, предпочтительно от -10 до -35°C.

11. Материал по п.10, отличающийся тем, что названная композиция на базе метилиденмалоната содержит 55-65 мас.% одного или нескольких олигомера(ов) метилиденмалоната, молекулярная масса которого меньше или равна 3000, и который(ые) состоит(ят) из повторяющихся звеньев формулы (II), 35-45 мас.% одного или нескольких полимеров метилиденмалоната, молекулярная масса которых больше 6000, предпочтительно больше 9000.

12. Материал по п.11, отличающийся тем, что названная композиция на базе метилиденмалоната содержит 55-65 мас.% одного или нескольких олигомера(ов) метилиденмалоната, молекулярная масса которого(ых) составляет 300-1000, и который(ые) состоит(ят) из повторяющихся звеньев формулы (II), 35-45 мас.% одного или нескольких полимеров метилиденмалоната, молекулярная масса которых составляет 12000-25000.