(dl)-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро [4,5] декан-2-он и способ его получения

Авторы патента:

C07D471/10 - спиро-конденсированные системы

Изобретение относится к (DL)-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро[4.5]декан-2-ону формулы (1). Также описан способ получения этого соединения путем обработки DL-аланингидроксамовой кислоты кетоном, отличающийся тем, что в качестве кетона используют аминокетон-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-он и процесс проводят в среде бензола при мольном соотношении реагентов: б-аминогидроксамовая кислота - аминокетон, равном 1:1,1 с последующим выделением целевого продукта.

Технический результат – получено новое соединение, которое может быть использовано в медицине в качестве нетоксичного антиметастического лекарственного средства. 2 н.з.п. ф-лы.

(1)

Изобретение относится к DL-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро[4.5]декан-2-ону формулы

Известно, что цисплатин (цисдиаминодихлорплатина) используется в химиотерапии онкологических больных для ингибирования как первичной опухоли, так и процесса метастазирования. Однако существенным недостатком цисплатина является его высокая токсичность (LD50 (летальная доза 50) равна 12,5 мг/кг).

Задачей настоящего изобретения является разработка неизвестного ранее 1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро[4.5]декан-2-она (в виде рацемической формы), обладающего малой токсичностью по отношению к теплотворным животным и высокой антиметастатической активностью. Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа получения заявляемого продукта.

Известен способ получения DL-3-гидрокси-2,2,5-триметилимидазолидин-4-она путем воздействия на рацемическую 2-аминопропиогидроксамовую кислоту ацетоном в условиях большого избытка данного кетона, используемого одновременно в качестве реакционной среды. Выход продукта реакции составил 83,5% (И.В.Выстороп, З.Г.Алиев, Н.Ю.Андреева, Л.О.Атовмян и Б.С. Федоров. Изв. АН, Сер.хим., 2000, 181). Однако полученный продукт не проявил антиметастатической активности.

Поставленная задача достигается тем, что в предлагаемом способе обработки DL-аланингидроксамовой кислоты в качестве кетона используют аминокетон - 2,2,6,6 - тетраметилпиперидин- 4-он, и обработку проводят в среде бензола при мольном соотношении реагентов: -аминогидроксамовая кислота - аминокетон, равном 1:1,1 и отгонкой реакционной воды (в виде азеотропной смеси с бензолом) на ловушке Дина-Старка с последующим выделением целевого продукта.

Нет никаких ограничений для параметров предложенного способа. Для проведения процесса получения целевого продукта можно использовать мольное соотношение -аминогидроксамовая кислота - аминокетон от 1:1,1 до 1:2, так как реакция не осложняется заметным образованием побочных продуктов дальнейшей конденсации целевого продукта. Температура проведения реакции (80°С) определяется свойствами среды проведения реакции (бензол), а время проведения реакции (4 ч) подбирается с целью достижения максимального выхода.

Изобретение характеризуется следующим примером. Пример. Смесь 1,041 г (10 ммоль) DL-аланингидроксамовой кислоты, 1,707 г (11 ммолей) 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-она и 50 мл абсолютного бензола кипятили с ловушкой Дина-Старка, снабженной обратным холодильником в течение 4 ч. Затем реакционную смесь отфильтровывали через фильтр Шотта, фильтрат упаривали на роторном испарителе при пониженном давлении и температуре бани 20-25°С. Выделенный маслянистый остаток перекристаллизовывали из абсолютного диоксана. Получен DL-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро [4.5]декан-2-он с т. пл. 115-117°С в виде полусольвата с диоксаном. Вес 2,54 г, выход 89%. Найдено (%): С 58,84, Н 9,80, N 14,46; С₂₈Н₅₄N₆О₆ . Вычислено (%):С 58,92, Н 9,54, N 14,72. ИК-спектр (KBr, , см^-1): 3274 (NH), 3039 (NH), 2962, 2934, 2869 (СН₃, СН₂, СН), 1680 (пл), 1670 (С=0), 1660 (пл). ЯМР-спектр ¹H (400 МГц, CD₃OD, , м. д, J, Гц): 1,19 (с, 3Н, Me), 1,22 (с, 3Н, Me), 1,31 (д, 3Н, СНМе, ³J=7,1 Гц), 1,45 (с, 3Н, Me), 1,48 (с, 3Н, Me), 1,61 (с, 2Н, СН₂), 1,62 (д, 1Н, СН_AН_B,²J=13,0 Гц), 1,90 (д, 1Н, СH_AН_B, ²J=13,0 Гц), 3,44 (кв,1Н, СНМе,³ J=7,1 Гц), 3,65 (с, 2Н, СН₂ диоксана). ЯМР ¹³С (50,32 Мгц, CD₃OD, , м. д): 17,41 (СНМе), 28,55 (Me), 28,84 (Me), 34,74 (Me), 34,89 (Me), 40,77 (CH₂), 45,31 (СЩ, 52,99 (СНМе), 53,19 (2С, Cme₂), 68,37 (CH₂, диоксан), 80,28 (NCN), 174,37 (С=0).

Таким образом предлагаемый способ получения позволяет достичь цели изобретения и получить неизвестное ранее соединение DL-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро[4.5]декан-2-он, которое может быть использовано в медицинской практике в качестве нетоксичного антиметастатического лекарственного средства вместо высокотоксичного цисплатина.

Испытания на острую токсичность проводили в лаборатории экспериментальной химиотерапии опухолей ИПХФ РАН путем внутрибрюшинного введения препарата в воде мышам весом 22-24 г. Результаты испытаний показали, что синтезированное соединение нетоксично в дозе 1000 мг/кг. Эти данные позволяют отнести заявляемое соединение к разряду нетоксичных соединений по отношению к теплокровным животным Индекс ингибирования метастазов (ИИМ) при меланоме В16 составляет 81%, что сопоставимо с аналогичным ИММ у цисплатина, равным 89%.

Другим важным свойством синтезированного соединения яваляется то, что данное вещество амфифильно, что позволяет отнести его к мембраннотропным соединениям.

Формула изобретения

1. DL-1-Гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро[4.5]декан-2-он формулы

2. Способ получения DL-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро[4.5]декан-2-она путем обработки DL-аланингидроксамовой кислоты кетоном, отличающийся тем, что в качестве кетона используют аминокетон-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-он и обработку ведут при мольном соотношении реагентов -аминогидроксамовая кислота-аминокетон, равным 1:1,1, в среде бензола с последующим выделением целевого продукта.

MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины заподдержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 26.07.2009

Дата публикации: 10.12.2011

Спироциклические ингибиторы металлопротеаз // 2203274

Изобретение относится к новым спирокеталям формулы I где Ar - фенил, замещенный фенил, где заместители представляют: алкокси, алкил, алкоксиалкил, фенокси, галоген, пиридилокси, алкоксиалкокси, галогенфенокси; R1 - H; R2 - H, С1-С4алкил; W представляет О или один или несколько С1-С4алкильных фрагментов; Y - независимо один или несколько членов группы, состоящей из H2, SR3, алкокси; R3 - H, алкил; Z - карбоциклический или гетероциклический спиро-фрагмент с 3-7 членами кольцевой системы, где гетероциклический фрагмент включает 2 атома кислорода или серы, или один атом азота, причем спироцикл может быть незамещенным или замещен гидрокси, С1-С4алкилом, бензилокси; n=1-3; оптические изомеры, диастереомеры или энантиомеры или их фармацевтически приемлемые соли

Имидазолидины, замещенные гетероциклом, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции // 2170231

Спиропиперидины, способы их получения (варианты) // 2168512

Производные арилглицинамидов и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения // 2167866

Изобретение относится к азотсодержащим соединениям, которые могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, проявляющей активность в качестве антагониста нейрокинина, более конкретно к производным арилглицинамидов и фармацевтической композиции, содержащей эти соединения

Производные 1н-3-арил-пирролидин-2,4-диона, исходные и промежуточные продукты для их получения и средство для борьбы с повреждающими растения насекомыми и клещами // 2144034

Изобретение относится к новым производным пирролидинона, обладающим биологической активностью, в частности производным 1H-3-арил-пирролидин-2,4-диона

Спиросоединения, содержащие пятичленные кольца, фармацевтический состав // 2129555

Производные спиро[изохинолин-4(1н),3-пирролидин]-1,2',3, 5'[2н]тетрона, способ их получения и фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения осложнений, связанных с сахарным диабетом // 2110518

Способ получения производных @ -карболина // 1376940

Способ получения буспирона // 1342420

Производные триазаспиро[5,5]ундекана (варианты), фармацевтическая композиция и способ регулирования хемокина/рецептора хемокина // 2265021

Изобретение относится к новым производным триазаспиро[5.5]ундекана формулы (I): где значения радикалов R1-R5 указаны в формуле изобретения, или их четвертичным аммониевым солям, N-оксидам или нетоксичным солям

Производные триазаспиро [5.5] ундекана и фармацевтическая композиция, включающая его в качестве активного ингредиента // 2269528

3-фенил-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонановые соединения, способ их получения и лекарственные средства, содержащие эти соединения // 2299210

Изобретение относится к новым 3-фенил-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонановым соединениям формулы I: в которой R1 означает C 1-С6алкил: С4 -С7циклоалкил; R2 означает (низш.)алкил; R3 означает (низш.)алкил или R2 и R3 вместе образуют С3-С6-алкиленовую цепь; R4 означает фенил, монозамещенный в орто- или пара-положении нитро-, цианогруппой или (низш.)алканоилом или дизамещенный в орто- и пара-положении нитрогруппой, и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли

Соединения спиропиразола, содержащая их фармацевтическая композиция, способ модуляции опиоидного рецептора и способ лечения с применением таких соединений // 2299883

Изобретение относится к химической промышленности и может найти применение в медицине

Спироазациклические соединения, способ ингибирования активности или активации серотонинового 5-нт2а рецептора, способ лечения болезненного состояния, связанного с серотониновым 5-нт2а рецептором, и их применение // 2315051

1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролы) и способ их получения // 2320660

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса хиноксалин-3-спиро-2-пирролов и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, а также в медицине

Новые трициклические спиропиперидины или спиропирролидины // 2320664

Изобретение относится к соединениям формулы (I), к их применению (варианты) для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых полезна модуляция активности хемокиновых рецепторов, к фармацевтической композиции, модулирующей хемокиновые рецепторы и включающей упомянутое соединение, в котором m равно 0 или 1; R1 является галогеном; X, Y и Z независимо представляют собой связь, -СН2 - или -О-, либо X и Y вместе образуют -СН=С(СН 3)- или -С(СН3)=СН- при условии, что в любой момент только один из X, Y и Z может представлять собой связь, и при условии, что X и Y оба одновременно не представляют собой -О-; n равно 0, 1 или 2; R2 представляет собой галоген или С1-С6 алкил; q равно 0 или 1; R3 представляет собой -NHC(O)R10, -C(O)NR 11R12 или -COOR12a ; R4, R5, R 6, R7 и R8, каждый независимо, представляют собой Н или С 1-С6алкил; t равно 0, 1 или 2; R 9 представляет собой галоген, ОН, СООН, С 1-С6алкокси, C1 -С6алкоксикарбонил; R10 представляет собой группу С1-С 6алкил, С3-С6 циклоалкил, или R10 представляет собой -NR14R15; R 11 и R12, каждый независимо, представляют собой (1) Н, (2) 3-6-членный насыщенный циклоалкил или фенил или 5-членный ненасыщенный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов N, где указанный циклоалкил, фенил и гетероциклил возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из ОН, С1-С6алкила, С1-С6гидроксиалкила, (3) С1-С6алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, ОН, СООН, С1-С6алкилкарбониламино, фенила, 5-членного ненасыщенного гетероциклила, содержащего атом О или от 1 до 2 атомов N, бициклогептила, причем этот фенил, гетероциклил или бициклогептил возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, ОН, =O, или (4) С 1-С6алкилсульфонил, или R 11 и R12 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членный ненасыщенный гетероциклил, содержащий один атом N, или 5-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, таких как S, О и N, или 5-6-членный насыщенный гетероциклил, орто-конденсированный с бензольным кольцом и содержащий один атом N, причем указанные гетероциклические системы возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-С6 алкила, C1-С6гидроксиалкила, C1-С6галогеноалкила, С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, фенила, галогенофенила и гидроксидифенилметила; R 12a представляет собой Н или C1-С 6алкил; R14 и R15 , каждый независимо, представляет собой Н или C 1-С6алкилсульфонил, или R 14 и R15 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один атом N и возможно замещенный одним ОН; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват

Производные 2-ациламино-4-фенилтиазола, их получение и их применение в терапии // 2348630

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемьм солям

Диазаспиропиперидиновые производные в качестве ингибиторов глицинового переносчика 1 и глицинового переносчика 2 // 2351599

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы где А-В означает CH2-CH 2, -CH2-O-, -O-СН2-, -CH2 -S-, -S-CHz-, N(R4)-CH2- или -СН2-N(R4)-; R1 означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, циклоалкил или означает арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, циано, (низш.)алкила, CF3, OCF3 или (низш.)алкокси, или означает гетероарил, который представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из серы ли азота, например тиазолил или тиенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из (низш.)алкила; R 2 означает (низш.)алкил, циклоалкил или означает арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, (низш.)алкила, CF3 , (низш.)алкокси, или означает гетероарил, который представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один гетероатом серы, например, тиенил; R3 означает водород; R4 означает водород или бензил; n означает 0, 1 или 2; и к их фармацевтически приемлемьм солям

Гидронопольные производные в качестве агонистов по отношению к orl1 рецепторам человека // 2351600

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1) в которой: R1 представляет собой атом водорода, галоген, CF3, (1-3С)алкоксигруппу, m является целым числом от 1 до 4, при условии, что, когда m равно 2, 3 или 4, заместители R1 могут быть или одинаковыми или различными, R2 представляет собой атом водорода, алкильную (1-6С) группу, необязательно замещенную алкоксигруппой, циклоалкильную (3-6С) группу, -СН2ОН, -СН2 ОСН3, ацетильную группу, бензильную группу, необязательно замещенную аминогруппой, или группу Q следующей структуры (2): в которой: []n символически изображает -(СН2)n-, где n является целым числом от 0 до 7, R3 представляет собой атом водорода или алкильную (1-3С) группу, R4 представляет собой атом водорода, алкильную (1-6С) группу, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно- или дициклическое 5-10-членное кольцо, необязательно замещенное одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, или алкильную (1-3С) группу, замещенную насыщенным, ненасыщенным или частично насыщенным пяти- или шестичленным кольцом, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, необязательно замещенным одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, или (R3+R4) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно- или дициклическое пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, необязательно замещенным одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, и ко всем стереоизомерам, а также к фармакологически приемлемым солям