Производные бензимидазола и фармацевтическая композиция на их основе

Изобретение относится к новым производным бензимидазола, представленным следующей формулой (I), или к его соли

где R1 представляет низшую алкильную группу, R2 представляет ароматическую низшую алкильную группу, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из атома галогена, алкильной группы, гало-низшей алкильной группы, нитро группы, ароматической группы, ароматической низшей алкилокси группы, низший циклоалкилокси-низшей алкильной группы, ароматической низшей алкильной группы, ароматической низшей алкенильной группы, ароматической низшей алкинильной группы, ароматической окси низшей алкильной группы, низший циклоалкил-низшей алкилокси группы, алкенильной группы, низшей алкокси группы, низшей алкилтио группы и низшей алкан-сульфонилкарбамоильной группы; r3 представляет алкильную группу, гидрокси низшую алкильную группу, алкенильную группу, ароматическую группу, галогенированную ароматическую группу, низший алкил ароматическую группу, низший алкенил ароматическую группу или ароматическую низшую алкенильную группу; и -Х- представляет сшивающую группу, представленную любой одной из следующих формул (II)-(V):

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, обладающим активностью снижения уровня сахара в крови, на основе этого соединения.

Технический результат – получение новых соединений и фармацевтических композиций на их основе в целях профилактики и лечения нарушенной толерантности к глюкозе, диабета, синдрома инсулинорезистентности, синдрома сосудистых нарушений, гиперлипидемии, сердечно-сосудистых нарушений. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Область техники

Данное изобретение относится к новым производным бензимидазола и, в частности, к новым производным бензимидазола и их фармацевтически приемлемым солям, имеющим активность снижения уровня сахара в крови или PDE5-ингибирующую активность. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим, в качестве активного ингредиента, такие производные бензимидазола или их соли.

Описание изобретения

Объектом изобретения является обеспечение новых производных бензимидазола и их фармацевтически приемлемых солей, а также фармацевтических композиций, которые содержат, в качестве активного ингредиента, такие производные бензимидазола или их фармацевтически приемлемые соли и которые полезны для профилактики и лечения нарушенной толерантности к глюкозе, диабета (диабета типа II), диабетических осложнений (например, диабетическая гангрена, диабетическая артропатия, диабетическая остеопения, диабетический гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, диабетическая дермопатия, диабетическая невропатия, диабетическая катаракта, диабетическая ретинопатия и т.д.), синдрома инсулино-резистентности (например, нарушения инсулинового рецептора, синдром Rabson-Mendenhall, лепречаунизм (leprechaunism), Kobberling-Dunnigan синдром, Seip синдром, синдром Лоуренса, синдром Кушинга, акромегалия и т.д.), синдрома поликистоза яичников, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых нарушений (например, стенокардия, сердечная недостаточность и т.д.), гипергликемии (например, аномальный сахарный обмен, такой как нарушения питания, и т.д.), гипертензии, стенокардии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии (например, диабетический гломерулосклероз, и т.д.), тубулокишечных нарушений (например, нeфропатия, вызванная FK506, циклоспорином, и т.д.), почечной недостаточности, атеросклероза, стеноза сосуда (например, после чрескожной артериопластики), дистальной ангиопатии, церебральной апоплексии, хронических обратимых обструкций (например, бронхит, астма (хроническая астма, аллергическая астма), и т.д.), аутоиммунного заболевания, аллергического ринита, крапивницы, глаукома, заболеваний, характеризуемых нарушениями энтероподвижности (например, синдром гиперчувствительной энтеропатии, и т.д.), импотенции (например, органическая импотенция, психическая импотенция, и т.д.), нефрита, кахексии (например, прогрессирующая потеря веса вследствие липолиза, миолиза, анемии, отека, анорексии, и т.д., ассоциируемая с хроническими заболеваниями, такими как рак, туберкулез, эндокринное расстройство, СПИД, и т.д.), панкреатита, или рестеноза после РТСА.

Настоящие изобретатели предлагают новое производное бензимидазола, представленное нижеследующей формулой (I), и его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, которое используют для профилактики и лечения нарушенной толерантности к глюкозе, диабета (диабета типа II), диабетических осложнений (например, диабетическая гангрена, диабетическая артропатия, диабетическая остеопения, диабетический гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, диабетическая дермопатия, диабетическая невропатия, диабетическая катаракта, диабетическая ретинопатия, и т.д.), синдрома инсулинорезистентности (например, нарушения инсулинового рецептора, синдром Rabson-Mendenhall, лепречаунизм, Kobberling-Dunnigan синдром, Seip синдром, синдром Лоуренса, синдром Кушинга, акромегалия, и т.д.), синдрома поликистоза яичников, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых нарушений, (например, стенокардия, сердечная недостаточность, и т.д.), гипергликемии (например, аномальный сахарный обмен, такой как нарушения питания, и т.д.), гипертензии, стенокардии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии (например, диабетический гломерулосклероз, и т.д.), тубулокишечных нарушений (например, нефропатия, вызванная FK506, циклоспорином, и т.д.), почечной недостаточности, атеросклероза, стеноза сосуда (например, после чрескожной артериопластики), дистальной ангиопатии, церебральной апоплексии, хронических обратимых обструкций (например, бронхит, астма (хроническая астма, аллергическая астма), и т.д.), аутоиммунного заболевания, аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, заболеваний, характеризуемых нарушениями энтероподвижности (например, синдром гиперчувствительной энтеропатии, и т.д.), импотенции (например, органическая импотенция, психическая импотенция, и т.д.), нефрита, кахексии (например, прогрессирующая потеря веса вследствие липолиза, мио(цито)лиза, анемии, отека, анорексии и т.д., ассоциируемая с хроническими заболеваниями, такими как рак, туберкулез, эндокринное расстройство, СПИД, и т.д.), панкреатита, или рестеноза после РТСА.

где R1 представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкокси группу или низшую алкилтио группу;

R2 представляет ароматическую низшую алкильную группу, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из атома галогена, алкильной группы, гало-низшей алкильной группы, нитро группы, низшей алкоксикарбонильной группы, ароматической группы, ароматической низшей алкилокси группы, низший циклоалкилокси-низшей алкильной группы, ароматической низшей алкильной группы, ароматической низшей алкенильной группы, ароматической низшей алкинильной группы, ароматической окси низшей алкильной группы, низший циклоалкил-низшей алкилокси группы, алкенильной группы, низшей алкокси группы, низшей алкилтио группы, низшей алкансульфинильной группы, низшей алкансульфонильной группы и низшей алкансульфонилкарбамоильной группы;

R3 представляет алкильную группу, гидрокси низшую алкильную группу, алкенильную группу, ароматическую группу, галогенированную ароматическую группу, низший алкил ароматическую группу, низший алкенил ароматическую группу, ароматическую низшую алкильную группу или ароматическую низшую алкенильную группу; и

-Х-представляет сшивающую группу, представленную любой одной из следующих формул (II)-(VI):

В вышеупомянутой формуле (I), R1 предпочтительно представляет низшую алкильную группу, и Х представляет сшивающую группу, представленную вышеуказанной формулой (V).

Производные бензимидазола, обеспеченные настоящим изобретением, можно получить согласно следующей схеме реакций ((а)-(m)).

где R1, R2 и R3 имеют такие же значения, как описано выше, R представляет защитную группу для карбоксильной группы, и Z представляет атом галогена.

Соединение (I) может быть превращено в Соединение (2) путем гидролиза его основанием, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, и т.д. (схема реакции (а)). Соединение (3) можно получить обработкой Соединения (2) активатором карбоновой кислоты, представленным N,N'-карбонилдиимидазолом, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом или солью его, дициклогексилкарбодиимидом, изобутилоксикарбонил хлоридом, изобутилоил хлоридом, пивалоил хлоридом, изобутил хлорформиатом, дифенилфосфорил азидом или диэтил цианофосфатом, с последующим взаимодействием с соответствующим сульфонамидом в присутствии основания, представленного диазабициклоундеценом, триэтиламином, 4-диметиламинопиридином, N,N'-диметиланилином, пиридином, N-метилморфолином, N-этилпиперидином, гидроксидом калия, гидроксидом натрия, фосфатом калия, бикарбонатом калия, карбонатом калия, карбонатом натрия, гидридом натрия, т-бутоксидом калия, метилатом натрия или этилатом натрия (схема реакции (b)). Соединение, полученное реакцией между Соединением 2 и активатором карбоновой кислоты, может быть выделено или его можно не выделять.

Соединение (6) можно получить взаимодействием Соединения (2) с аминосульфонамидом в присутствии карбонилдиимидазола, и т.д. (схема реакции (g)).

Соединение (7) можно получить путем взаимодействия соединения (2) с гидразином с одной из его защищенных аминогрупп в присутствии карбонилдиимидазола и т.д. и обработки полученного продукта в кислых условиях (схема реакции (h)). Соединение (7) может быть превращено в Соединение (8) путем взаимодействия его с сульфонил хлоридом или т.п. в присутствии основания, такого как триэтиламин, и т.д. (схема реакции (i)).

Соединение (2) может быть превращено в Соединение (9) путем взаимодействия его с дифенилфосфорил азидом и спиртом в присутствии основания, такого как триэтиламин и т.д. (схема реакции (j)). Соединение (9) может быть превращено в Соединение (10) обработкой его в кислых условиях (схема реакции (k)). Соединение (10) может быть превращено в Соединение (11) путем взаимодействия его с сульфонил изоцианатом (схема реакции (1)), и в Соединение (12) путем взаимодействия его с изоцианатом (схема реакции (m)), соответственно.

Используемые термины "сульфонамиды", "аминосульфонамиды", "сульфонил хлориды", "сульфонил изоцианаты" и "изоцианаты" означают такие группы, имеющие вышеописанный заместитель R3, где функциональная группа, если она присутствует на его углеродном атоме, может быть защищенной или незащищенной. Соединение (3), имеющее защищенную функциональную группу, может быть превращено в требуемое соединение путем снятия защиты.

Соединение (2) может быть превращено в соответствующий галогенангидрид, представленный Соединением (4), путем взаимодействия его с тионил хлоридом, тионил бромидом, трихлоридом фосфора, пентахлоридом фосфора, оксихлоридом фосфора, оксалил хлоридом или трибромидом фосфора, и т.д. (схема реакции (с)). Соединение (3) можно синтезировать из Соединения (4) и сульфонамида в присутствии или в отсутствие основания (схема реакции (d)).

Соединение (5) можно синтезировать путем взаимодействия Соединения (4) с аммиаком или аммиачной водой (Схема реакции (е)). Соединение (5) может быть также синтезировано из Соединения (1) и аммиака или аммиачной воды. Альтернативно, Соединение (5) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения, которое получают из Соединения (2) и активатора карбоновой кислоты по схеме реакции (b), с аммиаком или аммиачной водой. Соединение (3) можно также синтезировать из Соединения (5) и сульфонил хлорида в присутствии или в отсутствие основания (Схема реакции (f)).

Когда R1, R2 или R3 имеет реакционноспособный заместитель в любом из соединений от Соединения (1) до Соединения (12), заместитель может быть заменен на другой во время стадий от (а) до (m) или на конечной стадии.

Если требуется, промежуточные соединения, полученные в вышеупомянутых стадиях, могут быть, необязательно, очищены до того, как их подвергают следующей стадии, при помощи любой стандартной очистки, включая, например, перекристаллизацию, колоночную хроматографию, тонкослойную хроматографию, высокоэффективную жидкостную хроматографию и т.п. Кроме того, если требуется, конечные продукты соединений настоящего изобретения могут быть необязательно очищены посредством любой обычной очистки, которую используют в области очистки органических соединений и которая включает, например, перекристаллизацию, колоночную хроматографию, тонкослойную хроматографию, высокоэффективную жидкостную хроматографию и т.п. Для идентификации этих соединений, используют любой из методов: ЯМР спектроскопия, масс-спектрометрия, ИК-спектроскопия, элементный анализ, измерение точки плавления и другие.

Ниже описываются предпочтительные примеры и детали упомянутых здесь различных определений, находящихся в пределах объема настоящего изобретения.

Используемый здесь термин алкильная группа означает линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 20 углеродных атомов, включая метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изо-пропильную группу, н-бутильную группу, изо-бутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изо-пентильную группу, втор-пентильную группу, 2,2-диметилпентильную группу, 2-метилбутильную группу, н-гексильную группу, 1-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 4-метилпентильную группу, 1-этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу, н-гептильную группу, 1-метилгексильную группу, 2-метилгексильную группу, 3-метилгексильную группу, 4-метилгексильную группу, 5-метилгексильную группу, 1-этилпентильную группу, 2-этилпентильную группу, 1,1-диметилпентильную группу, 2,2-диметилпентильную группу, 3,3-диметилпентильную группу, н-октильную группу, 1-метилгептильную группу, 2-метилгептильную группу, 3-метилгептильную группу, 4-метилгептильную группу, 5-метилгептильную группу, 6-метилгептильную группу, 1-этилгексильную группу, 2-этилгексильную группу, 1,1-диметилгексильную группу, 2,2-диметилгексильную группу, 3,3-диметилгексильную группу, н-нонильную группу, 1-метилоктильную группу, 2-метилоктильную группу, 3-метилоктильную группу, 4-метилоктильную группу, 5-метилоктильную группу, 6-метилоктильную группу, 7-метилоктильную группу, 1-этилгептильную группу, 2-этилгептильную группу, 1,1-диметилгептильную группу, 2,2-диметилгептильную группу, 3,3-диметилгептильную группу, н-децильную группу, 1-метилнонильную группу, 2-метилнонильную группу, 3-метилнонильную группу, 4-метилнонильную группу, 1-этилоктильную группу, 2-этилоктильную группу, н-ундецильную группу, н-додецильную группу, н-тридецильную группу, н-тетрадецильную группу, н-пентадецильную группу, н-гексадецильную группу, н-октадецильную группу, и т.д. Предпочтительно используют те группы, которые имеют от 2 до 8 углеродных атомов.

Термин "низший" означает число углеродных атомов от 1 до 6. Предпочтительные примеры низшей алкильной группы включают алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, такую как метильную, этильную, н-пропильную, изо-пропильную, н-бутильную, изо-бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, изо-пентильную, втор-пентильную, трет-пентильную, 2-метилбутильную, н-гексильную, 1-метилпентильную, 2-метилпентильную, 3-метилпентильную, 4-метилпентильную, 1-этилбутильную, 2-этилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 3,3-диметилбутильную, 1-этил-1-метилпропильную, или т.п. Более предпочтительны группы, имеющие от 1 до 3 углеродных атомов.

Термин "гидрокси низшая алкильная группа" означает вышеописанную низшую алкильную группу, с которой связана гидроксильная группа, включая 1-гидроксиэтильную, 2-гидроксиэтильную, 1-гидроксипропильную, 2-гидроксипропильную, 3-гидроксипропильную, 1-гидроксибутильную, 2-гидрокси-бутильную, 3-гидроксибутильную, 4-гидроксибутильную, 1-гидроксипентильную, 2-гидроксипентильную, 3-гидроксипентильную, 4-гидроксипентильную, 5-гидроксипентильную, 1-гидроксигексильную, 2-гидроксигексильную, 3-гидроксигексильную, 4-гидроксигексильную, 5-гидроксигексильную, 6-гидроксигексильную, 3,4-дигидроксибутильную, 2,4-дигидроксипентильную, 1,3,5-тригидроксигексильную, (2-гидрокси-1-метил)этильную, (1-гидрокси-2-метил)пропильную, (2-гидрокси-2-метил)пропильную, (2-гидроксиметил)пропильную, (3-гидрокси-1-метил)пропильную, (4-гидрокси-1-метил)бутильную, (1-гидрокси-3-метил)бутильную, (2-гидрокси-3-метил)бутильную, (3-гидрокси-3-метил)бутильную, (3-гидроксиметил)бутильную, (1-гидрокси-4-метил)пентильную, (2-гидрокси-4-метил)пентильную, (3-гидрокси-4-метил)пентильную, (4-гидрокси-4-метил)пентильную, (4-гидроксиметил)пентильную, (1,1-диметил-2-гидрокси)этильную, (1,1-диметил-2-гидрокси)пропильную, (1,1-диметил-3-гидрокси)пропильную, (1,1-диметил-2-гидрокси)бутильную, (1,1-диметил-3-гидрокси)бутильную, (1,1-диметил-4-гидрокси)бутильную, (1-гидрокси-1-метил)бутильную, (2,2-диметил-1-гидрокси)бутильную, (2,2-диметил-3-гидрокси)бутильную, (2,2-диметил-4-гидрокси)бутильную, (2-гидроксиметил-2-метил)бутильную, (3,3-диметил-1-гидрокси)бутильную, (3,3-диметил-2-гидрокси)бутильную, (3,3-диметил-4-гидрокси)бутильную, (3-гидроксиметил-3-метил)бутильную, и т.д.

Используемый здесь термин "алкенильная группа" означает линейную или разветвленную алкенильную группу, имеющую от 2 до 20 углеродных атомов, включая винильную группу, пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, 1-метил-1-пропенильную группу, 2-метил-1-пропенильную группу, 1-метил-2-пропенильную группу, 2-метил-2-пропенильную группу, 1-пентенильную группу, 2-пентенильную группу, 3-пентенильную группу, 4-пентенильную группу, 1-метил-1-бутенильную группу, 2-метил-1-бутенильную группу, 3-метил-1-бутенильную группу, 2-метил-2-бутенильную группу, 3-метил-2-бутенильную группу, 2-метил-3-бутенильную группу, 1,3-бутадиенильную группу, 3-метил-3-бутенильную группу, 1-гексенильную группу, 2-гексенильную группу, 3-гексенильную группу, 4-гексенильную группу, 5-гексенильную группу, 2-метил-1-пентенильную группу, 3-метил-1-пентенильную группу, 4-метил-1-пентенильную группу, 1-гептенильную группу, 1-октенильную группу, 1-ноненильную группу, 1-деценильную группу, 1-ундеценильную группу, 1-додецильную группу, 1-тридеценильную группу, 1-тетрадеценильную группу, 1-пентадеценильную группу, 1-гексадеценильную группу, 1-октадеценильную группу, и т.д. Предпочтительно используются группы, имеющие от 2 до 8 углеродных атомов.

Используемый здесь термин "низшая алкенильная группа" предпочтительно включает прямую цепочечную или разветвленную цепочечную низшую алкенильную группу, такую как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1,4-метилпентенил, и т.д.

Атом галогена включает атомы фтора, хлора, брома и йода, и его предпочтительными примерами являются атомы фтора, хлора и брома.

Гало-низшая алкильная группа означает вышеописанную низшую алкильную группу, замещенную вышеописанным атомом галогена, включая фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, трибромметил, иодометил, 1-фторэтил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 1,1-дифторэтил, 1,1-дихлорэтил, 1,1-дибромэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2-дихлорэтил, 2,2-дибромэтил, 1,2-дифторэтил, 1,2-дихлорэтил, 1,2-дибромэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторэтил, 1-фторпропил, 1-хлорпропил, 1-бромпропил, 2-фторпропил, 2-хлорпропил, 2-бромпропил, 3-фторпропил, 3-хлорпропил, 3-бромпропил, 1,1-дифторпропил, 1,1-дихлорпропил, 1,1-дибромпропил, 1,2-дифторпропил, 1,2-дихлорпропил, 1,2-дибромпропил, 2,3-дифторпропил, 2,3-дихлорпропил, 2,3-дибромпропил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 2-фторбутил, 2-хлорбутил, 2-бромбутил, 4-фторбутил, 4-хлорбутил, 4-бромбутил, 4-иодобутил, 3,4-дихлорбутил, 2,4-дибромпентил, 3,3,4,4,4-пентафторбутил, 2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил, перфторбутил, 2-фторпентил, 2-хлорпентил, 2-бромпентил, 5-фторпентил, 5-хлорпентил, 3-иодопентил, 5-бромпентил, 2-фторгексил, 2-хлоргексил, 2-бромгексил, 6-фтор-гексил, 6-хлоргексил, 6-бромгексил, 1,3,5-трифторгексил, перфторгексил, и т.д.

Низшая алкокси группа означает прямую цепочечную или разветвленную цепочечную алкоксильную группу, имеющую вплоть до 6 углеродных атомов, включая метокси, этокси, н-пропилокси, и-пропилокси, н-бутилокси, и-бутилокси, втор-бутилокси, т-бутилокси, н-пентилокси, и-пентилокси, втор-пентилокси, 2,2-диметилпропилокси, 2-метилбутокси, н-гексилокси, изо-гексилокси, т-гексилокси, втор-гексилокси, 2-метиллентилокси, 3-метилпентилокси, 1-этилбутилокси, 2-этилбутилокси, 1,1-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутилокси, 1-этил-1-метилпропилокси, и т.д.

Низшая алкоксикарбонильная группа означает карбонильную группу, с которой связана вышеописанная низшая алкоксильная группа, включая метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропилоксикарбонил, и-пропилоксикарбонил, н-бутилоксикарбонил, и-бутилоксикарбонил, втор-бутилоксикарбонил, т-бутилоксикарбонил, н-пентилоксикарбонил, и-пентилоксикарбонил, втор-пентилоксикарбонил, т-пентилоксикарбонил, 2,2-диметилпропилоксикарбонил, 2-метилбутилоксикарбонил, н-гексилоксикарбонил, и-гексилоксикарбонил, т-гексилоксикарбонил, втор-гексилоксикарбонил, 2-метилпентилоксикарбонил, 3-метилпентилоксикарбонил, 1-этилбутилоксикарбонил, 2-этилбутилоксикарбонил, 2,2-диметилбутилоксикарбонил, 3,3-диметилбутилоксикарбонил, 1-этил-1-метилпропилоксикарбонил, и т.д.

Низший циклоалкилокси-низшая алкильная группа означает вышеописанную низшую алкильную группу, имеющую связанную с ней циклоалкилокси группу, имеющую от 3 до 7 углеродных атомов, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, и т.п. Примеры такой группы включают (циклопропилокси)метил, 2-(циклопропилокси)этил, (циклобутилокси)метил, 3-(циклобутилокси)пропил, циклопентилоксиметил, 2-(циклопентилокси)этил, 4-(циклопентилокси)бутил, (циклогексилокси)метил, 1-(циклогексилокси)этил, 2-(циклогексилокси)этил, 3-(циклогексилокси)пропил, 2-(циклогексилокси)пропил, 1-(циклогексилокси) пропил, 4-(циклогексилокси)бутил, 3-(циклогексилокси) бутил, 2-(циклогексилокси)бутил, 6-(циклогексилокси)гексил, 1-(циклогексилокси)бутил, (циклогептилокси)метил, и т.д.

Низший циклоалкил-низшая алкилокси группа означает вышеописанную низшую алкокси группу, имеющую связанную с ней циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 углеродных атомов, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Примеры этой группы включают (циклопропилметил)окси, (2-циклопропилэтил)окси, (циклобутилметил)окси, (3-циклобутилпропил)окси, (циклопентилметил)окси, (2-циклопентилэтил)окси, (4-циклопентилбутил)окси, (циклогексилметил)окси, (1-циклогексилэтил)окси, (2-циклогексилэтил)окси, (3-циклогексилпропил)окси, (2-циклогексилпропил)окси, (1-циклогексилпропил)окси, (4-циклогексилбутил)окси, (3-циклогексилбутил)окси, (2-циклогексил-

бутил)окси, (6-циклогексилгексил)окси, (1-циклогексилбутил)окси, циклогептиллметилокси, и т.д.

Низшая алкилтио группа означает прямую цепочечную или разветвленную цепочечную алкилтио группу, имеющую вплоть до 6 углеродных атомов, включая метилтио, этилтио, н-пропилтио, и-пропилтио, н-бутилтио, и-бутилтио, втор-бутилтио, т-бутилтио, н-пентилтио, и-пентилтио, втор-пентилтио, 2,2-диметилпропилтио, 2-метилбутилтио, н-гексилтио, и-гексилтио, т-гексилтио, втор-гексилтио, 2-метилпентилтио, 3-метил-лентилтио, 1-этилбутилтио, 2-этилбутилтио, 1,1-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 3,3-диметилбутилтио, 1-этил-1-метилпропилтио, и т.д. Предпочтительными являются группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, такие как метилтио, этилтио, н-пропилтио, и-пропилтио, н-бутилтио, и-бутилтио, втор-бутилтио или т-бутилтио.

Низшая алкансульфинильная группа означает прямую цепочечную или разветвленную цепочечную алкансульфинильную группу с ее алкильной частью, содержащей вплоть до 6 углеродных атомов, включая метансульфинил, этансульфинил, 1-пропансульфинил, 2-пропансульфинил, 1-бутансульфинил, 2-бутансульфинил, 1,1-диметилэтансульфинил, 1-(2-метилпропан)сульфинил, 1-пентансульфинил, 2-пентансульфинил, 3-пентансульфинил, 1-(3-метилбутан)сульфинил, 1,1-диметилпропансульфинил, 1-гексансульфинил, 2-гексансульфинил, 3-гексансульфинил, 1-(2-метилпентан)сульфинил, 1-(3-метилпентан)сульфинил, 1-(4-метилпентан) сульфинил, 2 -этилбутан-1-сульфинил, 3-этилбутан-1-сульфинил, 1,1-диметилбутан-1-сульфинил, 2,2-диметилбутан-1-сульфинил, 3,3-диметилбутан-1-сульфинил, 1-этил-1-метил-пропан-1-сульфинил, и т.д.

Низшая алкансульфонильная группа означает прямую цепочечную или разветвленную цепочечную алкансульфонильную группу с ее алкильной частью, содержащей вплоть до 6 углеродных атомов, включая метансульфонил, этансульфонил, 1-пропансульфонил, 2-пропансульфонил, 1-бутансульфонил, 2-бутансульфонил, 1,1-диметилэтансульфонил, 1-(2-метилпропан)-сульфонил, 1-пентансульфонил, 2-пентансульфонил, 3-пентансульфонил, 1-(3-метилбутан)сульфонил, 1,1-диметилпропансульфонил, 1-гексансульфонил, 2-гексансульфонил, 3-гексансульфонил, 1-(2-метилпентан)сульфонил, 1-(3-метилпентан)-сульфонил, 1-(4-метилпентан) сульфонил, 2-этилбутан-1-сульфонил, 3-этилбутан-1-сульфонил, 1,1-диметилбутан-1-сульфонил, 2,2-диметилбутан-1-сульфонил, 3,3-диметилбутан-1-сульфонил, 1-этил-1-метил-пропан-1-сульфонил, и т.д.

Ароматическая группа означает арильную или гетероциклическую ароматическую группу. В данном описании, арильная группа означает группы, имеющие от 6 до 10 углеродных атомов, такие как фенил, нафтил, или т.п. Когда это касается термина "нафтильная группа", он включает 1-нафтильные и 2-нафтильные группы. Гетероциклическая ароматическая группа означает ненасыщенную моноциклическую или полициклическую гетероциклическую группу, содержащую, по крайней мере, один гетероатом, такой как атомы кислорода, серы и азота, включая пирролил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пиридил, бензимидазолил, бензофурил, индолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, тиофен, фуранил, и т.д. Положение замещенного гетероатома, описанного выше, на ароматическом кольце особенно не ограничивается.

Гало-ароматическая группа означает вышеописанную ароматическую группу, замещенную вышеописанным атомом галогена, включая 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2-иодофенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 3-иодофенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-иодофенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 4-бром-2-хлорфенил, 4-иодо-2-хлорфенил, 1-бромнафталин-2-ил, 2-хлорнафталин-1-ил, 5-хлорнафталин-1-ил, 6-хлорнафталин-1-ил, 4-хлоризохинолин-8-ил, 2-хлорхинолин-4-ил, 4-бромизохинолин-1-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 5-бромтиофен-2-ил и 5-хлортиофен-3-ил, и т.д.

Ароматическая низшая алкильная группа означает низшую алкильную группу, с которой связана вышеописанная ароматическая группа, включая бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, фенилпентил, фенилгексил, нафтилметил, нафтилэтил, нафтилпропил, нафтилбутил, нафтилпентил, нафтилгексил, пиридилметил, пиридилэтил, хинолилметил, изо-хинолилметил, и т.д. Ароматическая группа может быть замещена атомом галогена или группой, такой как низший алкил, гало-низший алкил, нитро, низший алкоксикарбонил, ароматическая группа, ароматический низший алкилокси, низший циклоалкилокси-низший алкил, ароматический низший алкил, ароматический низший алкенил, ароматический низший алкинил, ароматический окси-низший алкил, низший циклоалкил-низший алкилокси, низший алкенил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкансульфинил, низший алкансульфонил, или низший алкансульфонилкарбамоил.

Низший алкил ароматическая группа означает вышеописанную ароматическую группу, с которой связана вышеописанная низшая алкильная группа, включая 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2,3-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,3,5,6-тетраметилфенил, пентаметилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 2-н-пропилфенил, 2-и-пропилфенил, 3-н-пропилфенил, 3-и-пропилфенил, 4-н-пропилфенил, 4-и-пропилфенил, 2,4,6-три-и-изопропилфенил, 2-н-бутилфенил, 2-и-бутилфенил, 2-т-бутилфенил, 3-н-бутилфенил, 3-и-бутилфенил, 3-т-бутилфенил, 4-н-бутилфенил, 4-и-бутилфенил, 4-т-бутилфенил, 4-н-пентилфенил, 4-и-пентилфенил, 4-т-пентилфенил, 4-н-гексилфенил, 2-метилнафталин-1-ил, 3-метилнафталин-1-ил, 4-метилнафталин-1-ил, 5-метилнафталин-1-ил, 6-метилнафталин-1-ил, 7-метилнафталин-1-ил, 8-метилнафталин-1-ил, 1-метилнафталин-2-ил, 3-метилнафталин-2-ил, 4-метилнафталин-2-ил, 5-метилнафталин-2-ил, 6-метилнафталин-2-ил, 7-метилнафталин-2-ил, 8-метилнафталин-2-ил, 5, 8-диметилнафталин-1-ил, 5,8-диметилнафталин-2-ил и т.д.

Ароматическая окси низшая алкильная группа означает вышеописанную ароматическую группу, с которой вышеописанная низшая алкильная группа связана через атом кислорода, включая (фенилокси)метил, (1-нафтилокси)метил, (2-нафтилокси)метил, 1-(фенилокси)этил, 2-(фенилокси)этил, 1-(1-нафтилокси)этил, 1-(2-нафтилокси)-этил, 2-(1-нафтилокси)этил, 2-(2-нафтилокси)этил, 1-(фенилокси)пропил, 2-(фенилокси)пропил, 3-(фенилокси)пропил, 1-(1-нафтилокси)пропил, 1-(2-нафтилокси) пропил, 2-(1-нафтилокси)пропил, 2-(2-нафтилокси)пропил, 3-(1-нафтилокси)пропил, 3-(2-нафтилокси)пропил, 4-(фенилокси)бутил, 5-(фенилокси)пентил, 6-(фенилокси)гексил, и т.д.

Ароматическая низшая алкилокси группа означает вышеописанную ароматическую группу, с которой связана вышеописанная низшая алкоксильная группа, включая бензилокси, 1-нафтилметилокси, 2-нафтилметилокси, (1-фенилэтил)окси, (2-фенилэтил)окси, (1-нафтилэтан-1-ил)окси, (2-нафтилэтан-1-ил)окси, (1-нафтилэтан-2-ил)окси, (2-нафтилэтан-2-ил)окси, (1-фенилпропил) окси, (2-фенилпропил)окси, (3-фенилпропил)окси, (1-нафтилпропан-1-ил)окси, (2-нафтилпропан-1-ил)окси, (1-нафтилпропан-2-ил)окси, (2-нафтил-пропан-2-ил)окси, (1-нафтилпропан-3-ил)окси, (2-нафтилпропан-3-ил)окси, (4-фенилбутил)окси, (2-нафтилбутан-4-ил)окси, (5-фенилпентил)окси, (2-нафтилпентан-5-ил)окси, (6-фенилгексил)окси, (1-нафтилгексан-6-ил)окси, и т.д.

Ароматическая низшая алкенильная группа означает вышеописанную низшую алкенильную группу, с которой связана вышеописанная ароматическая группа, включая 1-фенилэтенил, 2-фенилэтенил, 1-фенил-1-пропенил, 2-фенил-1-пропенил, 3-фенил-1-пропенил, 1-фенил-2-пропенил, 2-фенил-2-пропенил, 3-фенил-2-пропенил, 1-фенил-1-бутенил, 2-фенил-1-бутенил, 4-фенил-2-бутенил, 3-фенил-2-пропенил, 2-фенил-1-пентенил, 2-фенил-3-пентенил, 2-фенил-1-пентенил, 2-фенил-1-гексенил, и т.д.

Низший алкенил ароматическая группа означает вышеописанную ароматическую группу, с которой связана алкенильная группа, имеющая от 2 до 6 углеродных атомов, включая 2-винилфенил, 3-винилфенил, 4-винилфенил, 3-изопропенилфенил, 4-изопропенилфенил, 4-аллилфенил, 4-(1-бутенил)фенил, 4-(2-бутенил)фенил, 4-(1,3-бутандиенил)фенил, 4-(3-бутенил)фенил, 4-(1-пентенил)фенил, 5-(1-гексенил)фенил, и т.д.

Ароматическая низшая алкинильная группа означает алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 углеродных атомов, с которой связана вышеописанная ароматическая группа, включая фенилэтинил, 3-фенил-1-пропинил, 3-фенил-1-бутинил, 4-фенил-1-бутинил, 4-фенил-2-бутинил, 1-фенил-2-пентинил, 1-фенил-4-пентинил, 6-фенил-1-гексинил, и т.д.

Предпочтительными солями производных бензимидазола настоящего изобретения являются нетоксичные, обычные их фармацевтически приемлемые соли. Например, упомянутыми являются соли производных с основаниями, а также соли присоединения кислот производных, которые включают, например, их соли с

неорганическими основаниями, такие как соли с щелочными металлами (например, натрием, калием); соли с щелочноземельными металлами (например, кальцием, магнием); соли аммония; соли с органическими аминами (например, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином,N,N'-дибензилэтилендиамином); соли с неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой); соли с органическими карбоновыми кислотами (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, малеиновой кислотой, винной кислотой); соли с сульфокислотами (например, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота); соли с основными или кислыми аминокислотами (например, аргинин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота), и т.д.

Соединения изобретения могут содержать один или более хиральных центров, поэтому они могут представлять собой энантиомеры или диастереомеры. Немногие соединения, содержащие алкенильную группу, могут также представлять цис- или транс-изомеры. В обоих случаях, каждый из таких изомеров, а также их смесь входят в объем данного изобретения.

Соединения изобретения могут также существовать в виде таутомеров, и каждый из таких таутомеров и их смесь входят в объем данного изобретения.

Соединения изобретения и их соли могут быть сольватом, которые также входят в объем изобретения. Растворителем для сольвата предпочтительно является гидрат или этанол.

Конкретные примеры соединений настоящего изобретения включают 1-(изохинолин-3-илметил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-((4-хлоризохинолин-3-ил)метил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-((1-бромнафталин-2-ил)метил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил) бензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((2-гидрокси-

1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((4-гидрокси-1-пентан)сульфонил карбамоил)-

2-метилбензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((3-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил) -2-метил-6-(((Е)-1-пент-1-ен)сульфонилкарбамоил)-бензимидазол, 6-(бензолсульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил) -2-метилбензимидазол, 6-(N'-бутансульфонилгидразинокарбонил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол, 6-((н-бутиламиносульфонил)-карбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил) -2-метилбензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-[N'-(4-метилфенилсульфонил)уреидо]бензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил) -2-метил-6-(N'-фенилуреидо)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил) бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(трифторметил)-бензил)-2-метил-6-(((Е)-1-пент-1-ен)сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-((Е)-2-фенилэтенилсульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-(((Е)-1-пент-1-ен)сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-((Е)-2-фенилэтенилсульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-6-((5-хлортиофен-2-ил) сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-2-метил-6-(((Е)-1-пент-1-ен)сульфонилкарбамоил)-бензимидазол, 1-(4-бром-2-хлорбензил) -2-метил-6-((4-метилбензол) сульфонилкарбамоил) бензимидазол, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-2-метил-6-((Е)-2-фенилэтенилсульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-6-((5-хлортиофен-2-ил)-сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил) бензимидазол, 1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил) бензимидазол, 6-((5-бромтиофен-2-ил) сульфонилкарбамоил) -1-(2, 4-дихлорбензил) -2-метилбензимидазол,6-((5-бромтиофен-2-ил)сульфонилкарбамоил)-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилбензимидазол, 1-(2-хлор-4-(циклогексилметилокси)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил) бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(циклогексилметилокси)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 6-((5-хлортиофен-2-ил)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил) -2-метилбензимидазол, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-6-((5-бромтиофен-1-ил)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-((4-винилбензол)сульфонилкарбамоил)-

бензимидазол, 1-(2-хлор-4-бромбензил)-2-метил-6-((4-винилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-((4-винилбензол)сульфонилкарбамоил)-бензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил) -бензимидазол, (+)-1-(1-(2,4-дихлорфенил)-этил) -2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил) бензимидазол, (-)-1-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-2-метил-6-((1-пент-4-ен)сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-(((Е)-1-пент-4-ен}сульфонилкарбамоил) бензимидазол, 1-(2-хлор-4-нитробензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-фенилэтинилбензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил) -бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(1-гексен-1-ил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(1-гексен-1-ил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)-сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(2-фенилэтил)-бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(4-т-бутилтио-2-хлорбензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил) бензимидазол, 1-(4-т-бутилтио-2-хлорбензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)-сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(феноксиметил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(феноксиметил)-бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(циклогексилоксиметил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(циклогексилоксиметил)-бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)-сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-((н-пентиламиносульфонил)карбамоил)бензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-(((4-метилфенил)аминосульфонил)карбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-(((4-метилфенил)аминосульфонил)карбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-иодобензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-иодобензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-этоксибензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил) бензимидазол, 1-(2-хлор-4-этоксибензил)-2-метил-6-((4-метилбензол) сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил) бензимидазол, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метил-6-(4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метил-6-((4-винилбензол)сульфонилкарбамоил) бензимидазол, (R)-1-(2,4-дихлорбензил)-6-((4-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, (S)-1-(2,4-дихлорбензил)-6-((4-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, оптически активный 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((2-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол (демонстрирующий более длительное время удерживания согласно жидкостной хроматографии), оптически активный 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((2-гидрокси~1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол) (демонстрирующий более короткое время удерживания согласно жидкостной хроматографии), оптически активный 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((3-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил) -2-метилбензимидазол (демонстрирующий более длительное время удерживания согласно жидкостной хроматографии), оптически активный 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((3-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол (демонстрирующий более короткое время удерживания согласно жидкостной хроматографии), 1-(2-хлор-4-(1-гексил)бензил)-2-метил-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)-бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(1-гексил)бензил)-2-метил-6-(пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(тиофен-2-ил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил) бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(тиофен-2-ил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(фуран-2-ил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(фуран-2-ил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(2-фенилэтинил)бензил)-2-метил-6-((Е)-1-пентен-1-сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)-бензил)-2-метил-6-((4-винилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метил-6-((Е)-2-фенилэтенилсульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-6-((4-винилбензол)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)-бензил)-6-((Е)-1-пентен-1-сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метил-6-((Е)-2-фенилэтенилсульфонилкарбамоил) бензимидазол, 1-(4-бутилокси-2-хлорбензил)-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 1-(2-хлор-4-(3-метилбутокси)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(3-метилбутокси)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазол, и т.д.

Производные бензимидазола и их фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения, которые упомянуты выше, эффективны для профилактики и лечения различных заболеваний, например, нарушенной толерантности к глюкозе, диабета (диабета типа II), диабетических осложнений (например, диабетическая гангрена, диабетическая артропатия, диабетическая остеопения, диабетический гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, диабетическая дермопатия, диабетическая невропатия, диабетическая катаракта, диабетическая ретинопатия, и т.д.), синдрома инсулинорезистентности (например, нарушения инсулинового рецептора, синдром Rabson-Mendenhall, лепречаунизм, Kobberling-Dunnigan синдром, Seip синдром, синдром Лоуренса, синдром Кушинга, акромегалия, и т.д.), синдрома поликистоза яичников, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых нарушений, (например, стенокардия, сердечная недостаточность, и т.д.), гипергликемии (например, аномальный сахарный обмен, такой как нарушения питания, и т.д.), гипертензии, стенокардии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии (например, диабетический гломерулосклероз, и т.д.), тубуло-кишечных нарушений (например, ренопатия, вызванная FK506, циклоспорином, и т.д.), почечной недостаточности, атеросклероза, стеноза сосуда (например, после чрескожной артериопластики), дистальной ангиопатии, церебральной апоплексии, хронических обратимых обструкций (например, бронхит, астма (хроническая астма, аллергическая астма), и т.д.), аутоиммунных заболеваний, аллергического ринита, крапивницы, глаукома, заболеваний, характеризуемых нарушениями энтероподвижности (например, синдром гиперчувствительной энтеропатии, и т.д.), импотенции (например, органическая импотенция, психическая импотенция, и т.д.) и диабетических осложнений (например, диабетическая гангрена, диабетическая артропатия, диабетическое нарушение остеогенеза, диабетический гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, диабетическая дермопатия, диабетическая невропатия, диабетическая катаракта, диабетическая ретинопатия, и т.д.), нефрита, кахексии (например, прогрессирующая потеря веса вследствие липолиза, миолиза, анемии, отека, анорексии, и т.д., ассоциируемая с хроническими заболеваниями, такими как рак, туберкулез, эндокринное расстройство, СПИД, и т.д.), панкреатита, или рестеноза после РТСА, основанных на их cGMP-PDE (особенно PDE-V)-ингибирующей активности, расслабляющей гладкую мышцу активности, бронходилаторной активности, вазодилаторной активности, активности, подавляющей клетки гладкой мышцы, и антиаллергической активности.

Для использования производных бензимидазола настоящего изобретения для лечения заболеваний или нарушений, таких как упомянуто выше, они могут быть составлены в фармацевтические композиции обычных форм, которые содержат, в качестве активного ингредиента, любое из производных наряду с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как органические или неорганические твердые или жидкие наполнители, и которые пригодны для перорального введения, парентерального введения или наружного применения. Фармацевтические композиции могут представлять собой любую из твердых форм, такую как таблетки, гранулы, порошки, капсулы, и т.д., или могут представлять любую из жидких форм, такую как растворы, суспензии, сиропы, эмульсии, лимонады, и т.д.

Если требуется, фармацевтические композиции могут дополнительно содержать фармацевтическую добавку, стабилизатор, смачивающее вещество, и, кроме того, любую обычную добавку, такую как, например, лактоза, лимонная кислота, винная кислота, стеариновая кислота, стеарат магния, молотый гипс, сахароза, кукурузный крахмал, тальк, желатина, агар, пектин, арахисовое масло, оливковое масло, масло какао, этиленгликоль, и т.д.

Количество вышеупомянутого производного настоящего изобретения, подлежащего использованию, будет изменяться в зависимости от возраста и состояния пациентов, типа и состояния заболеваний или нарушений и типа производного, подлежащего использованию. В общем, для перорального применения, доза производного может составлять от 1 до 100 мг/кг; и для внутримышечной инъекции или внутривенной инъекции, она может составлять от 0,1 до 10 мг/кг. Такую стандартную дозу можно вводить пациенту от одного до четырех раз в день.

Краткое описание чертежей Фиг.1 показывает химические формулы соединений (13)-(16).

Фиг.2 показывает химические формулы соединений (17)-(20).

Фиг.3 показывает химические формулы соединений (21)-(24).

Фиг.4 показывает химические формулы соединений (25)-(28).

Фиг.5 показывает химические формулы соединений (29)-(32).

Фиг.6 показывает химические формулы соединений (33)-(36).

Фиг.7 показывает химические формулы соединений (37)-(40).

Фиг.8 показывает химические формулы соединений (41)-(44).

Фиг.9 показывает химические формулы соединений (45)-(48).

Фиг.10 показывает химические формулы соединений (49)-(52).

Фиг.11 показывает химические формулы соединений (53)-(56).

Фиг.12 показывает химические формулы соединений (57)-(60).

Фиг.13 показывает химические формулы соединений (61)-(64).

Фиг.14 показывает химические формулы соединений (65)-(68).

Фиг.15 показывает химические формулы соединений (69)-(72).

Фиг.16 показывает химические формулы соединений (73)-(76).

Фиг.17 показывает химические формулы соединений (77)-(80).

Фиг.18 показывает химические формулы соединений (81)-(84).

Фиг.19 показывает химические формулы соединений (85)-(88).

Фиг.20 показывает химические формулы соединений (89)-(92).

Фиг.21 показывает химические формулы соединений (93)-(96).

Фиг.22 показывает химические формулы соединения (97) и соединения (98).

Лучший способ осуществления изобретения

Настоящее изобретение иллюстрируется более конкретно нижеследующими примерами. Однако настоящее изобретение этим не ограничивается.

Пример Получения 1

Получение этил 4-(ацетиламино)-3-((изохинолин-3-ил-метил)амино)бензоата

Смесь этил 4-(ацетиламино)-3-аминобензоата (1,11 г), 3-(бромметил)изохинолина (1,37 г), карбоната натрия (0,74 г), иодида натрия (0,15 г), этилацетата (10 мл) и воды (2,5 мл) перемешивают при 70°С в течение 20 часов. В реакционную смесь добавляют воду, и эту смесь экстрагируют этилацетатом. После того как органический слой сушат и концентрируют, остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюат: метанол/этилацетат=1/9), получая требуемое соединение, этил 4-(ацетиламино)-3-((изохинолин-3-илметил)-амино)бензоат (0,91 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 1,37 (3Н, т, J=7,1 Гц), 2,69 (3Н, с), 4,36 (2Н, к, J=7,1 Гц), 5,65 (2Н,с), 7,04 (1Н,с), 7,60-7,66 (3Н, м), 7,76 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,99 (2Н,м), 8,06 (1Н, д, J=1,1 Гц), 9,25 (1H, с).

Пример Получения 2

Получение этил 4-(ацетиламино)-3-(((4-хлоризохинолин-3-ил)метил)амино)бензоата

Согласно способу Примера 1 Получения, получают требуемое соединение, этил 4-(ацетиламино)-3-(((4-хлоризохинолин-3-ил)метил)амино)бензоат (0,536 г), используя этил 4-(ацетиламино)-3-аминобензоат (0,524 г), 4-хлор-3-(хлорметил) изохинолин (0,50 г), карбонат натрия (0,300 г) и иодид натрия (0,071 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 1,38(3Н, т, J=7,0 Гц), 2,30(3Н, с), 4,35(2Н, к, J=7,1 Гц), 4,72(2Н, с), 4,91(1Н, шс), 7,58 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,68 (2Н, м), 7,85 (2Н, м), 8,01(2Н, м), 8,26(1Н, д, J=6,4 Гц), 9,16(1Н, с).

Пример Получения 3

Получение 6-(этоксикарбонил)-1-(изохинолин-3-илметил)-2-метилбензимидазола

Смесь этил 4-(ацетиламино)-3-((изохинолин-3-илметил)амино)бензоата (0,90 г), полученного в Примере Получения 1, конц. НСl (1 мл) и этанола (10 мл) нагревают при температуре образования флегмы в течение 2 часов. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт концентрируют, получая требуемое соединение, 6-(этоксикарбонил)-1-(изохинолин-3-илметил)-2-метилбензимидазол (0,92 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 1,41 (3Н, т, J=7,1 Гц), 2,70 (3Н, с), 4,36 (2Н, к, J=7,1 Гц), 5,65 (2Н, с), 7,04 (1Н, с), 7,60-7,66 (3Н, м), 7,77 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,99 (2Н, м), 8,07 (1Н, д, J=1,3 Гц), 9,25 (1Н, с).

Пример Получения 4

Получение 1-((4-хлоризохинолин-3-ил)метил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола

Согласно способу, описанному в Примере Получения 3, это соединение синтезируют из этил 4-(ацетиламино)-3-(((4-хлоризохинолин-3-ил)метил)амино)бензоата.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯMP (СDСl3, δ m.g): 1,38 (3Н, т, J=7,1 Гц), 2,76 (3Н, с), 4,34 (2Н, к, J=7,1 Гц), 5,77 (2Н, с), 7,69 (2Н, м), 7,86 (2Н, м), 7,94 (2Н, м), 8,13 (1Н, д, J=1,3 Гц), 8,28 (1Н, д, J=8,4 гц), 8,98 (1Н, с).

Пример Получения 5

Получение 6-карбокси-1-(изохинолин-3-илметил)-2-метилбензимидазола

Смесь 6-(этоксикарбонил)-1-(изохинолин-3-илметил)-2-метилбензимидазола (0,91 г), полученного в Примере Получения 3, водного 10% гидроксида натрия (10 мл) и этанола (10 мл) нагревают при температуре образования флегмы в течение 1 часа. Реакционную смесь один раз подкисляют, добавляя конц. НСl (2 мл) и затем нейтрализуют водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Осажденные кристаллы собирают и сушат, получая требуемое соединение, 6-карбокси-1-(изохинолин-3-илметил)-2-метилбензимидазол (0,79 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

H=ЯМР (DMCO-d6, δ m.g.): 2,66 (3Н, с), 5,75 (2Н, с), 7,58 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,65 (1Н, т, J=7,1 Гц), 7,72 (1Н, с), 7,76 (2Н, м), 7,93 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,09 (2Н, м), 9,28 (1Н, с).

Пример Получения 6

Получение 6-карбокси-1-((4-хлоризохинолин-3-ил)метил)-2-метилбензимидазола

Это соединение синтезируют из 1-((4-хлоризохинолин-3-ил)метил) -6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола по способу, описанному в Примере Получения 5.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (DMCO-d6, δ m.g): 2,59 (3Н, с), 5,90 (2Н, с), 7,50 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,44 (1Н, дд, J=8,4 и 1,3Гц), 7,79 (1Н, т, J=7,5 Гц), 7,99 (2Н, м), 8,15 (1Н, д, J=8,1 Гц), 8,26 (1Н, д, J=8,5 Гц), 9,13 (1Н, с).

Пример Получения 7

Получение 1-((1-бромнафталин-2-ил)метил)-6-карбокси-2-метилбензимидазола

Неочищенный продукт требуемого соединения, этил 4-(ацетиламино)-3-(((1-бромнафталин-2-ил)метил)амино)бензоат, получают по способу Примера Получения 1, используя этил 4-(ацетиламино)-3-аминобензоат (0,50 г), 1-бром-2-(бромметил) нафталин (0,81 г), карбонат натрия (0,38 г) и иодид натрия (0,10 г).

Этот продукт немедленно превращают в 1-((1-бромнафталин-2-ил)метил)-6-карбокси-2-метилбензимидазол (0,514 г) по способу Примера Получения 3, а затем по способу Примера Получения 5.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (DMCO-d6, δ m.g): 2,56 (3Н, с), 5,84 (2Н, с), 6,61 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,63 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,66 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,75 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,81 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,86 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,95 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,99 (1Н, с), 8,30 (1H, д, J=8,6 Гц), 12,69 (1H, с).

Пример Получения 8

Получение 1-(2,4-дихлорбензил)-6-(гидразинокарбонил)-2-метилбензимидазола

Смесь 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (597 мг), как получено в Примере Получения 14, 1,1'-карбонилдиимидазола (433 мг) и дегидратированного N,N-диметилформамида (6,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляют диазабициклоундецен (0,40 мл) и третбутоксикарбонилгидразин (353 мг). Смесь перемешивают при 100°С в течение 4 часов. После охлаждения, в смесь добавляют воду (30 мл), доводят рН до 4 с помощью НСl и экстрагируют смешанным растворителем хлороформ/метанол (4/1). Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток промывают простым эфиром, получая 1-(2,4-дихлорбензил)-6-(гидразинокарбонил)-2-метилбензимидазол в виде светло-желтого порошка (250 мг).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (DMCO-d6) 2,52 (3Н, с), 5,64 (2Н, с), 6,51 (1Н, д, J=8 Гц), 7,34 (1H, д, J=8 Гц), 7,65 (1H, д, J=8 Гц), 7,72 (1Н, д, J=8 Гц), 7,90 (1H, с).

Пример Получения 9

Получение 6-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(2,4-дихлорбензил) -2-метилбензимидазола

Смесь 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (200 мг), как получено в Примере Получения 14, трет-бутилового спирта (5,7 мл), дифенилфосфорил азида (1,54 мл), триэтиламина (1,0 мл) и 1,4-диоксана (20 мл) нагревают при температуре образования флегмы в течение 12 часов. Реакционному раствору дают возможность охладиться, разбавляют этилацетатом и промывают последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия три раза и водой один раз. Органический слой выпаривают досуха при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=200/1 в качестве элюата), получая 6-(трет-бутоксикарбониламино) -1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол в виде белого порошка (2,15 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (DMCO-d6): 1,42 (9Н, с), 2,42 (3Н, с), 5,40 (2Н, с), 6,44 (1Н, д, J=8 Гц), 7,12 (1Н, д, J=8 Гц), 7,32 (1Н, д, J=8 Гц), 7,42 (1Н, д, J=8 Гц), 7,49 (1Н, шс), 7,72 (1Н, с), 9,27 (1Н, шс).

Пример Получения 10

Получение 6-амино-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола

6-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол (2,05 г), полученный в Примере Получения 9, растворяют в 4N HCl/этилацетат (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, и остаток экстрагируют, используя хлороформ и насыщенный водный бикарбонат натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении, получая 6-амино-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол в виде белого порошка (1,52 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (DMCO-d6): 2,38 (2Н, с), 5,32 (2Н, с), 6,32 (1Н, с), 6,43 (1Н, д, J=8 Гц), 6,48 (1Н, д, J=8 Гц), 7,22 (1Н, д, J=8 Гц), 7,33 (1Н, дд, J=8, 2Гц), 7,72 (1H, д, J=8 Гц).

Пример Получения 11

Получение 2-хлор-1-((метансульфонилокси)метил)-4-(трифторметил)-бензола

Метансульфонил хлорид (1,1 мл) добавляют, по каплям, к раствору 2-хлор-4-(трифторметил)бензилового спирта (2,64 г) и безводного триэтиламина (2,3 мл) в безводном дихлорметане (30 мл) в потоке азота при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в течение 30 минут при тех же самых условиях. Реакционную смесь последовательно промывают водой, водным бикарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом магния. Фильтрат концентрируют, получая 2-хлоро-1-((метансульфонилокси)-метил)-4-(трифторметил)бензол в виде белых кристаллов (3,62 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3): 3,08 (3Н, с), 5,37 (2Н, с), 7,58 (1Н, д, J=8 Гц), 7,65 (1Н, д, J=8 Гц), 7,70 (1Н, с).

Пример Получения 12

Получение этил 4-(ацетиламино)-3-((2-хлор-4-(трифторметил)бензил)амино)бензоата

Этил 4-(ацетиламино)-3-((2-хлор-4-(трифторметил)бензил) амино) бензоат получают в виде белых кристаллов (915 мг) из этил 4-(ацетиламино)-3-аминобензоата (700 мг) и 2-хлор-1-((метансульфонилокси)метил)-4-(трифторметил)бензола (909 мг) тем же самым способом, как в Примере Получения 1 за исключением использования N,N-диметилформамида в качестве растворителя и карбоната калия в качестве основания.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3): 1,33 (3Н, т, J=7 Гц), 2,25 (2Н, с), 4,31 (2Н, к, J=8 Гц), 4,53 (3Н, с), 7,33 (1Н, с), 7,40 (1Н, д, J=8 Гц), 7,46-7,55 (3Н, м), 7,68 (1Н, с).

Пример Получения 13

Получение 6-карбокси-1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метилбензимидазола

Выполняя последовательно способы Примеров 3 и 5 Получения, получают 6-карбокси-1-(2-хлор-4-(трифторметил)-бензил)-2-метилбензимидазол (777 мг) в виде белых кристаллов из 4-(ацетиламино)-3-((2-трифторметил)бензил)амино))бензоата (910 мг), как получено в Примере Получения 12.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6): 2,51 (3Н, с), 5,71 (2Н, с), 6,63 (1Н, д, J=8 Гц), 7,63 (2Н, т, J=8 Гц), 7,82 (1Н, д, J=8 Гц), 8,01 (2Н, с).

Пример Получения 14

<Первая стадия>

Получение этил 4-(ацетиламино)-3-нитробензоата

Ацетил хлорид (62 мл) добавляют, по каплям, к смеси этил 4-амино-3-нитробензоата (142 г), N,N-диметиланилина (110 мл) и толуола (940 мл) в бане со льдом. После перемешивания смеси при 50°С в течение 3 часов, ее охлаждают. Туда добавляют воду (142 мл), чтобы остановить реакцию. Толуольный слой отделяют и органический слой промывают разбавленной хлористоводородной кислотой и затем водой. После концентрирования органического слоя до приблизительно 1/3 объема, туда добавляют гексан (284 мл) для кристаллизации. Кристаллы собирают фильтрацией и промывают гексаном, получая требуемое соединение, этил 4-(ацетиламино)-3-нитробензоат (157,7 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 1,42 (3Н, т, J=7,1 Гц), 2,33 (3Н, с), 4,42 (2Н, к, J=7,1 Гц), 8,28 (1H, дд, J=2,1 и 8,9 Гц), 8,89 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,91 (1Н, д, J=8,9 Гц), 10,55 (1Н, шс).

<Вторая стадия>

Получение этил 4-(ацетиламино)-3-аминобензоата

Смесь влажных кристаллов 4-(ацетиламино)-3-нитробензоата (45,3 г, чистота: 66,2%), этанола (191,6 г), воды (31,9 г) и палладий-на-углероде (содержание палладия: 5%, содержание воды: 50%, 3,0 г) перемешивают при 40°С в течение 19 часов в атмосфере водорода. Катализатор собирают фильтрацией и промывают смешанным растворителем из воды и этанола (1/9, 30,0 г). Фильтрат концентрируют, и туда, по каплям, при 50°С добавляют т-бутил метиловый эфир (33,0 г), и смесь охлаждают до 10°С, чтобы осуществить кристаллизацию. Кристаллы собирают и промывают т-бутил метиловым эфиром (30,0 г), и сушат при 60°С при пониженном давлением. Таким образом, получают этил 4-(ацетиламино)-3-аминобензоат (18,2 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 1,27 (3Н, т), 2,05 (3Н, с), 4,23 (2Н, к), 5,19 (2Н, с), 7,13 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,35 (1Н, с), 7,47 (1H, д, J=8,2 Гц), 9,19 (1H, с).

<Третья стадия>

Получение этил 4-(ацетиламино)-3-((2,4-дихлорбензил)-амино)бензоата

Тем же самым способом как в Примере Получения 1, получают требуемое соединение (46,8 г) из этил 4-(ацетиламино)-3-аминобензоата (40 г), 2,4-дихлорбензил хлорида (42,2 г), карбоната калия (30 г) и йодистого натрия (8,1 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (CDCl3, δ m.g): 1,37 (3Н, т, J=7,1 Гц), 2,23 (ЗН, с), 4,30 (2Н, к, J=7,1 Гц), 4,38 (1Н, д, J=5,3 Гц), 4,41 (2Н, д, J=5,7Гц), 7,18 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,31 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7/39 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,42 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,46 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,51 (1Н, д, J=8,2 Гц).

<Четвертая и пятая стадии>

Получение 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола

Тем же самым способом как в Примере Получения 3 и затем в Примере Получения 5, получают требуемое соединение (34,7 г) из этил 4-(ацетиламино)-3-((2,4-дихлорбензил)амино)бензоата (40 г) через 1-(2,4-дихлорбензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазол.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,52 (3Н, с), 5,62 (2Н, с), 6,53 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,33 (1Н, дд, J=8,5 и 2,1 Гц), 7,64 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,74 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,81 (1Н, дд, J=8,4 и 1,4Гц), 7,98 (1H, с), 12,74 (1Н, шс).

Пример Получения 15

<Первая стадия>

Получение N-т-бутилметансульфонамида

Метансульфонил хлорид (229 г) добавляют по каплям к раствору (800 мл) т-бутиламина (420 г) в хлороформе при охлаждении в бане со льдом в течение 90 минут. После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре, раствор нагревают при температуре образования флегмы в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь охлаждают льдом, делают кислой, добавляя разбавленную хлористоводородную кислоту, и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Полученный раствор дистиллируют при пониженном давлении, получая N-т-бутилметансульфонамид (244 г) в виде белого твердого вещества. Этот продукт немедленно подвергают следующей стадии.

<Вторая стадия>

Получение N-т-бутил-2-гидрокси-1-пентансульфонамида

2,0М раствор диизопропиламида лития в смеси гептан/тетрагидрофуран/этилбензол (400 мл) охлаждают до (45-50°С) в атмосфере азота. Туда по каплям в течение 20 минут добавляют раствор (100 мл) N-т-бутилметансульфонамида (55,0 г) в тетрагидрофуране. После увеличения температуры до 5°С, в течение 1 часа раствор снова охлаждают до -65°С. К полученному раствору добавляют, по каплям, раствор н-бутил альдегида (28,8 г) в тетрагидрофуране (100 мл) в течение 30 минут. Раствор перемешивают в течение 18 часов при постепенном увеличении температуры до комнатной температуры. Полученный реакционный раствор выливают в избыточное количество разбавленной хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом, чтобы сделать его кислым, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая твердый неочищенный продукт. К нему при перемешивании добавляют гексан (300 мл). Полученные таким образом кристаллы собирают фильтрацией, промывают гексаном и сушат при пониженном давлении, получая N-т-бутил-2-гидрокси-1-пентансульфонамид (46,2 г) в виде белых кристаллов.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 0,95 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,39 (9Н, с), 1,41-1,49 (3Н, м), 1,60 (1Н, м), 3,15 (2Н, м), 3,28 (1Н, д, J=2,1 Гц), 4,20 (1Н, м), 4,48 (1H, с).

<Третья стадия>

Получение N-т-бутил-2-бензоилокси-1-пентансульфонамида

В атмосфере азота, бензойную кислоту (92,8 г) добавляют постепенно к смеси N,N'-карбонилдиимидазола (123,3 г) и тетрагидрофурана (500 мл) в течение 10 минут при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, туда по каплям добавляют раствор N-т-бутил-2-гидрокси-1-пентансульфонамида (84,9 г) в тетрагидрофуране (300 мл) в течение 15 минут. Затем, туда по каплям добавляют раствор диазабициклоундецена (57,9 г) в тетрагидрофуране (200 мл) в течение 35 минут, и полученный раствор перемешивают в течение 17 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь декантируют в смесь лед-вода, подкисляют путем добавления разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия, и концентрируют при пониженном давлении, получая N-т-бутил-2-бензоилокси-1-пентансульфонамид (132,8 г) в виде желтовато-коричневого масла.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 0,96 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,32 (9Н, с), 1,41-1,49 (2Н,м), 1,75-1,87 (2Н,м), 3,30 (1H, дд, J=14,7 и 3,8Гц), 3,49 (1H, дд, J=14,7 и 7,5Гц), 4,41 (1Н,с), 5,63 (1Н,м), 7,45 (2Н, т, J=7,7 Гц), 7,57 (1H, м), 8,05 (2Н, д, J=8,2 Гц).

<Четвертая стадия>

Получение 2-бензоилокси-1-пентансульфонамида

Трифторуксусную кислоту (200 мл) добавляют к N-т-бутил -2-бензоилокси-1-пентансульфонамиду (132,8 г). После перемешивания в течение 32 часов при комнатной температуре, раствор концентрируют при пониженном давлении. После дополнительного добавления трифторуксусной кислоты (100 мл) и перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре, раствор концентрируют при пониженном давлении, получая маслянистое вещество (165 г). Это вещество растворяют в этилацетате и, после добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, раствор перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. Органический слой промывают 5% соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая 2-бензоилокси-1-пентансульфонамид (92,8 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 0,97 (3Н, т, J=6,9 Гц), 1,39-1,55 (2Н, м), 1,73-1,81 (1Н,м), 1,82-1,91 (1Н,м), 3,39 (1Н, дд, J=14,8 и 3,5Гц), 3,52 (1Н, дд, J=14,8 и 8,2Гц), 5,00 (2Н,с), 5,67 (1Н,м),7,46 (2Н, т, J=7,8 Гц), 7,59 (1Н, т, J=7,4 Гц), 8,05 (2Н, дд, J=8,5 и 1,2Гц).

<Пятая стадия>

Получение 6-((2-бензоилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил) -2-метилбензимидазола

6-Карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол (50,3 г), как получено в Примере Получения 14, и N, N'-карбонилимидазол (48,7 г) добавляют к N, N-диметилформамиду (400 мл) и перемешивают в течение 30 минут при 40°С и, затем, в течение 30 минут при комнатной температуре. 2-Бензоилокси-1-пентансульфонамид (81,4 г) и диазабициклоундецен (45,7 г) добавляют туда по каплям, и раствор перемешивают в течение 22 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор охлаждают льдом, подкисляют, добавляя хлористоводородную кислоту, и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. К полученному таким образом маслянистому веществу (156 г) добавляют ацетонитрил (100 мл) и изопропиловый эфир (500мл). Полученную смесь нагревают до 60°С и позволяют охладиться до комнатной температуры. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают смешанным раствором ацетонитрила (50 мл) и изопропилового эфира (200мл), и сушат при пониженном давлении, получая 6-((2-бензоилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол (52,2 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g):0,85 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,31 (2Н, м), 1,74(2Н, к, J=6,4 Гц), 2,47 (3Н, с), 3,93 (1Н, д, J=15,0 Гц), 4,11 (1Н, дд, J=15,1 и 8,6Гц), 5,41-5,58 (3Н, м), 6,36 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,24 (2Н, т, J=7,7 Гц), 7,30 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,45 (1Н, т, J=7,4 Гц), 7,59 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,74 (4Н, м), 7,97 (1Н, с), 12,01 (1Н, шс).

Пример Получения 16

<Первая стадия>

Получение 4-пентен-1-сульфоната натрия

5-Бром-1-пентен (199,74 г), сульфит натрия (202,67 г) и воду (650мл) смешивают при комнатной температуре. При температуре образования флегмы, раствор перемешивают в течение 19 часов. После охлаждения до комнатной температуры, туда добавляют т-бутил метиловый эфир. Отделенный водный слой концентрируют и дегидратируют азеотропно толуолом. Таким образом, получают 4-пентен-1-сульфонат натрия (1), содержащий неорганические вещества (387,51 г) в виде белого твердого вещества.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 1,60-1,67 (2Н, м), 2,05 (2Н, к, J=7,2 Гц), 2,38-2,42 (2Н, м), 4,92-5,00 (2Н, м), 5,72-5,81 (1H, м).

<Вторая стадия >

Получение 4-пентен-1-сульфоыил хлорида

Оксихлорид фосфора (570,02 г) добавляют к 4-пентен-1-сульфонату натрия (199,18 г) при комнатной температуре. После нагревания при температуре образования флегмы, в течение 3 часов, раствор охлаждают в бане со льдом. Реакционный раствор добавляют постепенно к большому количеству ледяной воды. После экстракции диэтиловым эфиром, органический слой промывают соляным раствором, сушат сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая 4-пентен-1-сульфонил хлорид (106,31 г) в виде темного коричневого масла.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (CDCl3, δ m.g): 2,13-2,19 (2Н, м), 2,28 (2Н, к, J=6,9 Гц), 3,65-3,68 (2Н, м), 5,10-5,14 (2Н, м), 5,72-5,81 (1Н, м).

<Третья стадия>

Получение N-т-бутил-4-пентен-1-сульфонамида

Раствор (30 мл) 4-пентен-1-сульфонил хлорида (190,85 г) в хлороформе добавляют по каплям к раствору (300 мл) т-бутиламина (289,70 г) в хлороформе в бане со льдом в течение 1 часа и 20 минут. После нагревания при температуре образования флегмы, в течение 3 часов, раствор охлаждают, подкисляют, добавляя разбавленную хлористоводородную кислоту, и экстрагируют хлороформом. Органический слой концентрируют при пониженном давлении с получением остатка (261,9 г), который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюат: этилацетат/гексан=1/1). Таким образом, получают N-т-бутил-4-пентен-1-сульфонамид (194,73 г) в виде оранжевого масла.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 1,37 (9Н, с), 1,89-1,96 (2Н, м), 2,19 (2Н, k, J=7,0 Гц), 3,01-3,05 (2Н, м), 4,11 (1Н, с), 5,03-5,09 (2Н, м), 5,72-5,81 (1Н, м).

<Четвертая стадия>

Получение N-т-бутил-(3-(2-оксиланил)-1-пропан)сульфонамида.

м-Хлорпербензойную кислоту (214,82 г) добавляют к раствору (600 мл) N-т-бутил-4-пентан-1-сульфонамида (194,73 г) в метиленхлориде в бане со льдом в течение 2 часов. После перемешивания в течение 5 часов в бане со льдом, раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют м-хлорпербензойную кислоту (55,47 г) и раствор перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют при пониженном давлении и к полученному фильтрату добавляют 5% водный раствор бисульфита натрия и насыщенный соляной раствор. Полученный таким образом раствор экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая т-бутил-(3-(2-оксиланил)-1-пропан)сульфонамид (166,61 г) в виде светло-желтого масла.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 1,38 (9Н, с), 1,50-1,62 (1Н, м), 1,81-1,91 (1H, м), 1,95-2,05 (2Н, м), 2,49-2,51 (1H, м), 2,76-2,80 (1H, м), 2,92-2,96 (1H, м), 3,03-3,19 (2Н, м), 4,23 (1H, с).

<Пятая стадия>

Получение N-т-бутил-4-гидрокси-1-пентансульфонамида

В атмосфере азота, раствор (200 мл) N-т-бутил-(3-(2-оксиланил)-1-пропан)сульфонамида (83,36 г) в тетрагидрофуране добавляют по каплям к раствору (800 мл) 1,0М триэтилгидробората лития в тетрагидрофуране в течение 1 часа и перемешивают в течение 1 часа и 30 минут. Реакцию останавливают путем добавления 5% хлористоводородной кислоты в бане со льдом. Туда добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту для нейтрализации реакционного раствора. Реакционный раствор концентрируют до приблизительно 1/2 объема и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку (92,21 г) добавляют гексан (400 мл) и кристаллизацию инициируют путем добавления затравочных кристаллов при перемешивании. Осажденные кристаллы отделяют фильтрацией, промывают гексаном и сушат при пониженном давлении, получая N-т-бутил-4-гидрокси-1-пентансульфонамид (57,07 г) в виде белого твердого вещества.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 1,22 (3Н, д, J=6,3 Гц), 1,37 (9Н, с), 1,54-1,62 (2Н, м), 1,66 (1Н, шс), 1,86-2,00 (2Н, м), 3,09 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,81-3,87 (1Н, м), 4,19 (1Н, шс).

<Шестая стадия >

Получение N-т-бутил-бензоилокси-1-пентансульфонамида

В атмосфере азота, N, N'-карбонилдиимидазол (152,07 г) добавляют к тетрагидрофурановому раствору (600 мл) бензойной кислоты (114,46 г) в бане со льдом и перемешивают в течение 1 часа. Туда добавляют N-т-бутил-4-гидрокси-1-пентансульфонамид (99,73 г) и диазабициклоундецен (142,78 г) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. При пониженном давлении, приблизительно 1/2 объема тетрагидрофурана удаляют. Реакционный раствор подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой в ванне со льдом и экстрагируют хлороформом. После промывания насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку (148,18 г) добавляют гексан (500 мл) и т-бутилметиловый эфир (25 мл) и кристаллизацию инициируют, добавляя затравочный кристалл. Осажденные кристаллы отделяют фильтрацией, промывают (гексан/т-бутил метиловый эфир=20/1) и сушат при пониженном давлении. Таким образом, получают N-т-бутил-бензоилокси-1-пентансульфонамид (137,89 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (CDCl3, δ m.g): 1,33 (9Н, с), 1,37 (3Н, д, J=6,3Гц), 1,76-1,99 (4Н, м), 3,03-3,13 (2Н, м), 4,12 (1Н, с), 5,17-5,23 (1Н, м), 7,42-7,46 (2Н, м), 7,54-7,58 (1Н, м), 8,02-8,04 (2Н, м).

<Седьмая стадия>

Получение 4-бензоилокси-1-пентансульфонамида

Смесь N-т-бутил-4-бензоилокси-1-пентансульфонамида (15,0 г) и трифторуксусной кислоты (70 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и хлороформ. Затем, туда при перемешивании добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, чтобы довести рН водного раствора до нейтрального. Слой хлороформа сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюат: этилацетат), получая 4-бензоилокси-1-пентансульфонамид (11,1 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 1,38 (3Н, д, J=6,2 Гц), 1,77-2,05 (4Н, м), 3,17 (2Н, м), 4,72 (2Н, шс), 5,21 (1Н, м), 7,44 (2Н, т), 7,57 (1Н,т), 8,03 (2Н, м).

<Восьмая стадия>

Получение 6-((4-бензоилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола

N,N'-карбонилдиимидазол (6,60 г) добавляют к N,N-диметилформамидному раствору (90мл) 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (10,2 г), полученного в Примере 14 Получения, и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Туда добавляют 4-бензоилокси-1-пентансульфон-

амид (11,1 г) и -диазабициклоундецен (6,20 г) и раствор перемешивают в течение ночи при 80°С. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Чтобы сделать раствор гомогенным, к остатку добавляют этанол (100 мл) и воду (50мл), и рН доводят до приблизительно 5 путем добавления разбавленной хлористоводородной кислоты. Осажденные кристаллы отделяют фильтрацией, промывают смешанным раствором этанола и воды (2/1) и сушат при пониженном давлении, получая 6-((4-бензоилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-бензимидазол (15,54 г). Этот продукт немедленно подвергают следующей стадии.

Пример Получения 17

<Первая стадия>

Получение N-т-бутил-3-гидрокси-1-пентансульфонамида

В атмосфере азота, раствор (520 мл) 1,6 М н-бутил лития в гексане добавляют медленно к раствору (480 мл) диизопропиламин а (120 мл) в тетрагидрофуране при температуре от -60°С до -50°С, и раствор перемешивают в течение 1 часа в бане со льдом. Раствор охлаждают до -50°С и туда по каплям добавляют раствор (100мл) N-т-бутилметансульфонамида (60,0 г) в тетрагидрофуране в течение 45 минут. Температуру раствора увеличивают до 0°С в течение 1 часа, и раствор перемешивают в течение 45 минут в бане со льдом. Его охлаждают до -40°С, и раствор (50 мл) бутиленоксида (42,9 г) в тетрагидрофуране добавляют туда при температуре от -40°С до -30°С. Температуру раствора медленно увеличивают до комнатной температуры, и

раствор перемешивают в течение ночи. Реакцию останавливают путем добавления воды в бане со льдом. Раствор подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой, и тетрагидрофурановый слой отделяют. Водный слой экстрагируют хлороформом. Тетрагидрофурановый и водный слои независимо промывают насыщенным соляным раствором. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. К полученному таким образом остатку добавляют т-бутил метиловый эфир (89 г). Кристаллизацию инициируют, дополнительно добавляя гексан (200 мл). Кристаллы собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством смешанного раствора т-бутилметилового эфира и гексана (1/2) и сушат при пониженном давлении. Таким образом, получают N-т-бутил-3-гидрокси-1-пентансульфонамид (60,6 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 0,97 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,38 (9Н, с), 1,46-1,57 (2Н,м), 1,80 (1Н, д, J=5,1 Гц), 1,81-1,89 (1Н,м), 2,00-2,07 (1Н,м), 3,14-3,30 (2Н,м), 3,68 (1Н, м), 4,20 (1H, с).

<Вторая стадия>

Получение N-т-бутил-3-бензоилокси-1-пентансульфонамида

В атмосфере азота, N,N'-карбонилдиимидазол (90,0 г) добавляют к раствору бензойной кислоты (67,7 г) в тетрагидрофуране (400 мл) в бане со льдом, и раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. N-т-бутил-3-гидрокси-1-пентансульфонамид (59,0 г) добавляют туда при комнатной температуре. Затем, диазабициклоундецен (84,5 г) добавляют в бане со льдом. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Приблизительно 1/2 объема тетрагидрофурана удаляют при пониженном давлении. Реакционный раствор подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой в бане льдом и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отделяют фильтрацией. После промывки органического слоя насыщенным соляным раствором и сушки его над сульфатом натрия, растворитель удаляют при пониженном давлении, получая N-т-бутил-3-бензоилокси-1-пентансульфонамид (90,42 г) в виде масла.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (CDCl3, δ m.g):0,97 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,33 (9Н,с), 1,67-1,81 (2Н,м), 2,13-2,26 (2Н,м), 3,12 (2Н,м), 4,66 (1Н, с), 5,15 (1Н,м), 7,44 (2Н,м), 7,56 (1Н,м), 8,01-8,04 (2Н,м).

<Третья стадия>

Получение 3-бензоилокси-1-пентансульфонамида

Смесь N-т-бутил-3-бензоилокси-1-пентансульфонамида (90,4 г) и трифторуксусной кислоты (200 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду и хлороформ. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют при энергичном перемешивании до тех пор, пока водный слой не станет нейтральным. После экстракции хлороформом, органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюат: гексан/этилацетат=2/1 до 1/1), получая 3-бензоилокси-1-пентансульфонамид (60,6 г) в виде масла.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (CDCl3, δ m.g): 0,99 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,77 (2Н,м), 2,26 (2Н,м), 3,22 (2Н, т, J=8,0 Гц), 4,77 (2Н,с), 5,19 (1Н, м), 7,46 (2Н, т), 7,59 (1Н, т), 8,04 (2Н, дд, J=1,3 и 8,3 Гц).

<Четвертая стадия>

Получение натриевой соли 6-((3-бензоилокси-1-пентан)-сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола N,N'-карбонилдиимидазол (10,48 г) добавляют к N,N-диметилформамидному раствору (150 мл) 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил) -2-метилбензимидазола (19,65 г), как в Примере 14 Получения, и раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. 3-Бензоилокси-1-пентансульфонамид (21,0 г) и диазабициклоундецен (9,40 г) добавляют и раствор перемешивают в течение ночи при 80°С. Растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, чтобы сделать раствор гомогенным, и рН доводят до приблизительно 6, добавляя хлористоводородную кислоту. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют

этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и раствор перемешивают в течение 4 часов. Осажденное твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают водой и этилацетатом и сушат при пониженном давлении, получая натриевую соль 6-((3-бензоилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (18,90 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,83 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,64 (2Н,м), 1,99 (2Н,м), 2,47 (3Н, м), 3,09 (2Н,м), 5,03 (1Н,м), 5,51 (2Н,с), 6,40 (1Н, Д, J=8,3 Гц), 7,28 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,49 (3Н, м), 7,63 (1Н,т), 7,70 (1Н,с), 7,85 (2Н,м), 7,94 (2Н, д, J=7,5 Гц).

Пример 1

Синтез 1-(изохинолин-3-илметил)-2-метил-6-(1-пентан-сульфонилкарбамоил)бензимидазола (13)

N,N'-карбонилдиимидазол (0,324 г) добавляют к раствору 6-карбокси-1-(изохинолин-3-илметил)-2-метилбензимидазола (0,413 г), полученного в Примере 5 Получения, в N,N-диметилформамиде (10мл) весь сразу и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Затем, туда добавляют 1-пентансульфонамид (0,302 г) и диазабициклоундецен (0,304 г), и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 6,5 часов. Реакционный раствор концентрируют, к концентрату добавляют соляной раствор, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюат:метанол/хлороформ=1/19) с последующей перекристаллизацией из гексан/этилацетат (2/3), получая требуемое соединение, 1-(изохинолин-3-илметил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол (13) (0,142 г).

[Физико-химическая характеристика соединения (13)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,76 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,22 (2Н, м), 1,33 (2Н,м), 1,65 (2Н,м), 2,65 (3Н,с), 3,47 (2Н, т, J=7,7 Гц), 5,74 (2Н,с), 7,64 (2Н, м), 7,76 (2Н, м), 7,92 (1Н, д, J=8,2 Гц), 8,09 (1Н, д, J=8,2 Гц), 8,23 (1Н, д, J=1,2 Гц), 9,27 (1Н, с), 11,86 (1H, шс).

ИК (Nujol): 1674 см-1, т.пл.: 209-212°С

Пример 2

Синтез 1-((4-хлоризохинолин-3-илметил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил) бензимидазола (14)

Таким же образом, как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (14), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 6 Получения, и 1-пентансульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (14)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,76 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,22 (2Н, м), 1,31 (2Н,м), 1,64 (2Н,м), 2,56 (3Н,с), 3,45 (2Н, т, J=7,9 Гц), 5,92 (2Н,с), 7,62 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,75 (1Н,м), 7,80 (1H, т, J=7,7 Гц), 8,00 (1H, т, J=7,7 Гц), 8,10 (1Н, с), 8,16 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,27 (1H, д, J=8,5 Гц), 9,12 (1Н,с), 11,84 (1Н,шс), ИК (Nujol); 1677 см-1, т.пл.: 209-210°С,

Пример 3

Синтез 1-((1-бромнафталин-2-ил)метил)-2-метил-6-(1-пентан-

сульфонинилкарбамоил) бензимидазола (15)

Таким же образом, как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (15), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 7 Получения, и 1-пентансульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (15)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,78 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,19-1,28 (2Н,м), 1,28-1,35 (2Н,м), 1,61-1,68 (2Н,м), 2,51 (3Н,с), 3,47 (2Н, т, J=7,8 Гц), 5,81 (2Н,с), 6,51 (1H, Д, J=8,6 Гц), 7,63 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,71 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,75 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,86 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,95 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,15 (1Н,с), 8,31 (1H, д, J=8,6 Гц), 12,15 (1Н,с).

ИК (Nujol): 1688 см-1, т.пл.: 260-263°С,

Пример 4

Синтез 1-(2, 4-дихлорбензил) -6-((2-гидрокси-1-пентансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (16)

Таким же образом, как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (16), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 14 Получения, и 2-гидрокси-1-пентансульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (16)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,82 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,22-1,51 (4Н,м), 2,49 (3Н,с), 3,51 (1H, дд, J=14,5 и 4,1 Гц), 3,61 (1H, дд, J=14,5 и 7,3Гц), 3,95 (1Н,м), 4,91 (1Н,м), 5,58 (2Н, с), 6,43 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8,4 и 2,1 Гц), 7,68 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,77(1Н, м), 7,80 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,10 (1H, с), 11,77 (1H, шс).

1H=ЯМР (CD2Cl2, δ m.g): 0,90 (3Н, т, J=7 Гц), 1,30-1,80 (4Н, м), 2,56 (3Н, с), 3,6-3,7 (3Н,м), 5,43 (2Н,с), 6,37 (1H, д, J=8 Гц), 7,12 (1H, дд, J=8 и 2 Гц), 7,52 (1H, д, J=2 Гц), 7,69 (1H, дд, J=8 и 2 Гц), 7,76-7,79 (2Н,м).

ИК (Nujol): 1684, 1670 см-1.

Масса: м/э 484 (М+1).

т.пл.: 228-230°С.

Пример 4-2

Получение 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((2-гидрокси-1-пентан)-сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (16)

6-((2-Бензоилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол (10,00 г), полученный в Примере 15 Получения, растворяют в метаноле (450мл) при нагревании и смесь охлаждают до комнатной температуры. К этому раствору добавляют 10% водный раствор гидроксида натрия (7мл) и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем, 10% водный раствор гидроксида натрия (13,4мл) добавляют и перемешивают в течение 80 минут при 50°С при нагревании. При охлаждении реакционного раствора льдом, в него медленно добавляют IN хлористоводородную кислоту (около 50 мл), чтобы довести до рН 4-5, и метанол (около 300 мл) удаляют при пониженном давлении. Полученный концентрированный реакционный раствор (около 150 мл) охлаждают льдом и осажденные кристаллы собирают фильтрацией и промывают последовательно водой (50мл) и хлороформом (50мл). После сушки кристаллов при нагревании при пониженном давлении, туда добавляют ацетон (450 мл), и нагревают до температуры образования флегмы в течение 30 минут. Раствор снова охлаждают до температуры льда. Кристаллы собирают фильтрацией и сушат при нагревании при пониженном давлении. Таким образом, получают 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((2-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол (16) (6,69 г).

[Физико-химическая характеристика соединения (16)]

1H=ЯMP (ДМСО-d6, δ m.g): 0,82 (3Н, т, J=7,2 Гц), 1,26-1,46 (4Н,м), 2,49 (3Н,с), 3,51 (1H, дд, J=14,5 и 4,1 Гц), 3,61 (1H, дд, J=14,5 и 7,3Гц), 3,96 (1Н,шс), 4,91 (1Н,шс), 5,58 (2Н,с), 6,43 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8,4 и 1,8Гц), 7,68 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,75 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,80 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,10 (1H,c), 11,77 (1Н,шс).

ИК (Nujol): 1684 см-1.

т.пл.: 224,0-224,4°С.

Пример 5

Синтез 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((4-гидрокси-1-пентан)-сульфонилкарбамоил) -2-метилбензимидазола (17)

Таким же образом, как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (17), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 14 Получения, и (4-гидрокси-1-пентан)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (17)]

1h=яmp (CD2Cl2, δ m.g): 1,15 (3Н, т, J=7 Гц), 1,55 (2Н,м), 1,90 (2Н,м), 2,58 (3Н,с), 3,60 (2Н,м), 3,80 (1Н,м), 5,44 (2Н,с), 6,37 (1H, д, J=8 Гц), 7,12 (1H, дд, J=8 и 2Гц), 7,52 (1H, д, J=2 Гц), 7,70 (1H, дд, J=8 и 2 Гц), 7,76-7,79 (2Н, м), 8,40 (1Н, шс).

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,99 (3Н, д, J=6,2 Гц), 1,37-1,47 (2Н,м), 1,66-1,80 (2Н,м), 2,49 (3Н,с), 3,50 (1H, т, J=7,8 Гц), 3,55 (1Н,м), 5,58 (2Н,с), 6,43 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8,4 и 2,1 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,75 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,80 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,10 (1Н,с), 11,84 (1Н,шс).

ИК (Nujol): 1694 см-1.

т.пл.: 186,7-187,6°С.

Масса: м/э 484 (М+1).

Пример 5-2

Получение 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((4-гидрокси-1-пентан)-сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (17)

Смесь 6-((4-бензоилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-1-

(2,4-дихлорбензил)метилбензимидазола (15,0 г), как полученного в Примере 16 Получения, гидроксида натрия (4,08 г), этанола (80 мл) и воды (120 мл) перемешивают в течение 2 часов при 80°С. После нейтрализации реакционного раствора хлористоводородной кислотой, туда добавляют воду и осуществляют экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают дважды водой, сушат и концентрируют. К полученному таким образом остатку добавляют ацетон (50 мл) и диэтиловый эфир (75 мл).

Осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая белые кристаллы (4,2 г). Следуя тому же методу, белые кристаллы (3,0 г) получают из 6-((4-бензоилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)метилбензимидазола (5,0 г). Кристаллы объединяют (7,2 г) и к ним добавляют смешанный растворитель из ацетона и воды (ацетон/вода=9/1, 150 мл) и нагревают до 60°С, чтобы растворить кристаллы. Воду (400 мл) добавляют при 60°С, раствор перемешивают в течение 1 часа и медленно охлаждают до комнатной температуры. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией и сушат, получая 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((4-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол (17) (6,2 г).

[Физико-химическая характеристика соединения (17)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g); 0,99 (3Н, Д, J=6,2 Гц), 1,37-1,47 (2Н,м), 1,66-1,80 (2Н,м), 2,49 (3Н,с), 3,50 (1Н, т, J=7,8 Гц), 3,55 (1Н,м), 5,58 (2Н,с), 6,43 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,32 (1Н, дд, J=8,4 и 2,1 Гц), 7,67 (1Н, д, J=8,4Гц), 7,75 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,80 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,10 (1Н,с), 11,84 (1Н,шс).

ИК (Nujol): 1694 см-1.

т.пл.: 186,7-187,6°С,

Пример 6

Синтез 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((3-гидрокси-1-пентан)-сульфонилкарбамоил) -2-метилбензимидазола (18)

Таким же образом, как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (18), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 14 Получения, и (3-гидрокси-1-пентан)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (18)]

1H=ЯМР (CD2Cl2, δ m.g): 0,92 (3Н, т, J=7 Гц), 1,40-1,90 (4Н, м), 2,57 (3Н, с), 3,6-3,8 (3Н, м), 5,44 (2Н,с), 6,36 (1Н, д, J=8 Гц), 7,11 (1Н, дд, J=8 и 2 Гц), 7,53 (1Н, д, J=2 Гц), 7,69 (1Н, дд, J=8 и 2Гц), 7,76-7,79 (2Н,м), 8,40 (1Н, шс).

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,80 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,25-1,40 (2Н,м), 1,64 (1Н,м), 1,79 (1Н,м), 2,49 (3Н,с), 3,37-3,48 (1Н,м), 3,58 (1Н,м), 4,64 (1Н,м), 5,58 (2Н,с), 6,43 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,32 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,67 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,75 (1Н,с), 7,80 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,09 (1Н, с), 11,85 (1Н,шс).

ИК (Nujol): 1694 см-1. т.пл.: 205,5-206,0°С. Масса; м/э 484 (М+1),

Пример 6-2

Получение 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((3-гидрокси-1-пентан)-сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (18)

Водный раствор (65мл) гидроксида натрия (2,03 г) и метанола (105 мл) добавляют к натриевой соли 6-((3-бензоилокси-1-пентан)-сульфонилкарбамоил-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (15,55 г, 25,47 ммоль), полученного в Примере 17 Получения, и перемешивают в течение 6,5 часов при 60°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют (рН 5) хлористоводородной кислотой и экстрагируют хлороформом. Твердое вещество, полученное при удалении растворителя, растворяют в смешанном растворителе из воды (50мл) и метанола (160 мл) при нагревании. Около 1/2 объема метанола удаляют при пониженном давлении, и полученному раствору позволяют стоять в течение одного дня. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией и сушат, получая 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((3-гидрокси-1-пентан)-сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол (18) (9,00 г).

[Физико-химическая характеристика соединения (18)]

1H=ЯMP (ДМСО-d6, δ m.g); 0,80 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,25-1,40 (2Н,м),1,64 (1Н,м), 1,79 (1Н,м), 2,49 (3Н,с), 3,37-3,48 (1Н, м), 3,58 (1Н,м), 4,64 (1Н,м), 5,58 (2Н,с), 6,43 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,75 (1Н,с), 7,80 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,09 (1Н,с), 11,85 (1H, шс).

ИК (Nujol): 1694 см-1. т.пл.: 205,5-206,0°С,

Пример 7

Синтез 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-(((Е)-1-пент-1-ен)сульфонилкарбамоил)бензимидазола (19)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый Бензимидазол (19), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 14 Получения, и (1-пент-1-ен)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (19)]

1H-ЯМР (CD3OD, δ m.g): 0,85 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,44 (2Н,м), 2,18 (2Н,м), 2,51 (3Н,с), 5,52 (2Н,с), 6,48 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,59 (1Н,м), 6,91 (1Н,м), 7,14 (1H, дд, J=8,4 и 2,2Гц), 7,51 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,61 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,73 (1H, дд, J=8,5 и 1,6 Гц), 7,87 (1Н, с).

ИК (Nujol): 1674 см-1.

т. пл.: 243-245°С.

Пример 8

Синтез 6-(бензолсульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-

метилбензимидазола (20)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый

бензимидазол (20), используя карбоновую кислоту, полученную

в Примере 14 Получения, и бензолсульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (20)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6): 2,50 (3Н,с), 5,58 (2Н,с), 6,41 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,31 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,59-7,76 (6Н,м), 7,98 (2Н, д, J=7,9 Гц), 8,06 (1H, с), 12,38 (1Н,шс).

ИК (Nujol): 1684 см-1.

т.пл.: 230,5-234,0°С.

Пример 9

Синтез 6-(N'-бутансульфонилгидразинокарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил) -2-метилбензимидазола (21)

В дегидратированном дихлорметане (5,0 мл) растворяют 1-(2,4-дихлорбензил)-6-(гидрозинокарбонил)-2-метилбензимидазол (246 мг), полученный в Примере 8 Получения, и триэтиламин (0,196 мл). Далее туда при комнатной температуре по каплям добавляют н-бутансульфонил хлорид. После перемешивания в течение 2 часов, реакционную смесь экстрагируют, используя хлороформ и воду. Органический слой сушат над сульфатом магния и испаряют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол=30/1 в качестве проявляющего растворителя) и далее перекристаллизацией из этилацетата, получая 6-(N'-бутансульфонилгидразинокарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол (21) (76мг) в виде бесцветных кристаллов.

[Физико-химическая характеристика соединения 21]

т.пл.: 208-210°С.

1H=ЯМР (ДМСО-d6): 0,97 (3Н, т, J=6 Гц), 1,53 (2Н,м), 1,92 (2Н,м), 2,60 (3Н,с), 3,55 (2Н, т, J=Гц), 5,42 (2Н,с), 6,30 (1Н, д, J=8 Гц), 7,10 (1Н, д, J=8 Гц), 7,52 (1Н,с), 7,72 (1Н, с), 7,84 (2Н,с).

Пример 10

Синтез 6-((н-бутиламиносульфонил)карбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (22)

Таким же образом как в Примере 8 Получения, получают 6-((н-бутиламиносульфонил)карбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол (22) в виде бесцветных кристаллов (271 мг) из 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (200 мг) и N-(н-бутил)сульфамида (182 мг).

[Физико-химическая характеристика соединения (22)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6): 0,78 (3Н, т, J=6 Гц), 1,24 (2Н,м), 1,42 (2Н,м), 2,52 (3Н,с), 2,90 (2Н,м), 5,59 (2Н,с), 6,48 (1Н, д, J=8 Гц), 7,33 (1Н, д, J=8 Гц), 7,64-7,83 (4Н,м), 8,08 (1Н, с).

Пример 11

Синтез 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-[N'-(4-метилфенилсульфонил)уреидо]бензимидазола (23)

6-Амино-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол (60мг), полученный в Примере 10 Получения, растворяют в дегидратированном 1,4-диоксане (1,0 мл) и затем туда добавляют (4-метилфенилсульфонил)изоцианат (46мг). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 1 часа, осажденные кристаллы собирают фильтрацией и промывают 1,4-диоксаном, получая 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-[N'-(4-метилфенилсульфонил)уреидо]-бензимидазол (23) в виде белого порошка (95 мг).

[Физико-химическая характеристика соединения (23)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6): 2,37 (3Н,с), 2,42 (3Н,с), 5,42 (2Н,с), 6,46 (1Н, д, J=8 Гц), 7,00 (1Н, д, J=8 Гц), 7,29 (1Н, д, J=8 Гц), 7,35-7,47 (4Н,м), 7,70 (1Н,с), 7,80 (2Н, д, J=8 Гц), 8,76 (1Н,с).

Пример 12

Синтез 1-(2,4-дихлорбензил) -2-метил-6'-(N'-фенилуреидо) бензимидазола (24)

Таким же образом как в Примере 11, получают 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-(N'-фенилуреидо)бензимидазол (24)

(177 мг) из 6-амино-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (157 мг) и фенилизоцианата (0,06 мл).

[Физико-химическая характеристика соединения (24)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6): 2,44 (3Н,с), 5,44 (2Н,с), 6,50 (1Н, д, J=8 Гц), 6,93 (1H, т, J=8 Гц), 7,08 (1H, д, J=8 Гц), 7,25 (2Н, т, J=8 Гц), 7,34 (1H, д, J=8 Гц), 7,41 (2Н, д, J=8 Гц), 7,49 (1H, д, J=8 Гц), 7,59 (1Н,с), 7,75 (1Н,с), 8,58 (1Н,с), 8,67 (1Н,с).

Пример 13

Синтез 1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (25)

Таким же образом как в Примере 1, получают 1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол (25) в виде белых кристаллов (210мг) из 6-карбокси-1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метилбензимидазола (200мг), полученного в Примере 13 Получения, и 1-пентансульфонамида (123 мг).

[Физико-химическая характеристика соединения (25)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6): 0,90 (3Н, т, J=8 Гц), 1,20-1,40 (4Н,м), 1,62-1,72 (2Н,м), 2,50 (3Н, с), 3,49 (2Н, т, J=8 Гц), 5,70 (2Н,с), 6,56 (1H, д, J=8 Гц), 7,62 (1H, д, J=8 Гц), 7,70 (1H, д, J=8 Гц), 7,82 (1H, д, J=8 Гц), 8,13 (1Н,с), 8,12 (1Н,с). Масса (ESI): м/з 500 (М-Н).

Пример 14

Синтез 1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метил-6-(((Е)-1-пент-1-ен)сульфонилкарбамоил)бензимидазола (26)

Таким же образом как в Примере 1, получают 1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метил-6-(((Е)-1-пент-ен)сульфонилкарбамоил)бензимидазол (26) в виде белых кристаллов (192мг), используя 6-карбокси-1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метил-

бензимидазол (200 мг), полученный в Примере 13 Получения, и (1-пента-1-ен)сульфонамид (121 мг).

[Физико-химическая характеристика соединения (26)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6):0,84 (3Н, т, J=8 Гц), 1,36-1,49 (2Н,м), 2,21 (2Н, к, J=7 Гц), 2,50 (3Н,с), 5,67 (2Н,с), 6,54 (1Н, д, J=8 Гц), 6,73 (1Н, д, J=14 Гц), 6,80-6,90 (1Н,м), 7,60 (1Н, д, J=8 Гц), 7,68 (1Н, д, J=8 Гц), 7,78 (1Н, д, J=8 Гц), 8,00 (1Н,с), 8,07 (1Н,с).

Масса (ESI): м/з 498 (М-Н).

Пример 15

Синтез 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-((Е)-2-фенилэтенилсульфонилкарбамоил)бензимидазола (27)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (27), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 14 Получения, и (Е)-2-фенилэтенилсульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (27)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,48 (3Н,с), 5,57 (2Н,с), 6,42 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,31 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,41-7,52 (4Н,м), 7,61-7,68 (2Н,м), 7,72-7,82 (4Н,м), 8,11 (1Н,с), 12,17 (1Н,шс). ИК (Nujol): 1674 см-1.

т.пл.: 291-293°С

Пример 18 Получения

<первая стадия >

Получение этил 4-(ацетиламино)-3-((2-хлор-4-фенилбензил)-амино)бензоата

Таким же образом как в Примере 1 Получения, получают требуемое соединение (3,10 г) из этил 4-(ацетиламино)-3-аминобензоата (2,22 г), 2-хлор-4-фенилбензил бромида (3,37 г) и карбоната калия (1,66 г). [Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 1,36 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,92 (1Н,шс), 2,23 (3Н, с), 4,2-4,6 (5Н, м), 7,37 (1Н, т, J=7,3 Гц), 7,41-7,58 (9Н,м), 7,64 (1Н,с),

<Вторая и Третья стадии>

Получение 6-карбокси-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилбензимидазола

Следуя способам Примера 3 Получения и Примера 5 Получения последовательно, получают требуемое соединение (2,50 г) из этил 4-(ацетиламино)-3-((2-хлор-4-фенилбензил)амино)бензоата (3,00 г) через 1-(2-хлор~4-фенилбензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазол.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,68 (3Н,с), 7,76 (2Н,с), 6,79 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,38 (1Н, т, J=7,2 Гц), 7,45 (2Н,т), 7,56 (1Н, дд, J=1,7 и 8,1 Гц), 7,67 (2Н, д, J=7,4 Гц), 7,76 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,86 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,93 (1H, д, J=8,5 Гц), 13,0 (1Н,шс).

Пример 16

Синтез 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (28)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (28), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 18, и 1-пентансульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (28)]

1Н=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,80 (3Н, Т, J=7,3 Гц), 1,20-1,28 (2Н,м), 1,31-1,38 (2Н,м), 1,63-1,71 (2Н,м), 2,54 (3Н,с), 3,49 (2Н, т, J=7,7 Гц), 5,65 (2Н,с), 6,50 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,39 (1H, т, J=7,1 Гц), 7,46 (2Н, т, J=7,6 Гц), 7,54 (1H, дд, J=8,0 и 1,6 Гц), 7,66 (2Н, д, J=7,5 Гц), 7,70 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,81 (1H, дд, J=8,5 и 1,3 Гц), 7,87 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,15 (1Н,с), 11,89 (1Н,с). ИК (Nujol); 1683 см-1. т.пл.: 210-212,5°С.

Пример 17

Синтез 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-(((Е)-1-пент-1-ен)сульфонилкарбамоил)бензимидазола (29)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (29), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 18 Получения, и (1-пент-1-ен)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (29)]

1Н=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,84 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,38-1,47 (2Н,м), 2,21 (2Н, квартет, J=7,0 Гц), 2,52 (3Н,с), 5,63 (2Н, с), 6,47 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,75 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,82-6,88 (1Н,м), 7,38 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,45 (2Н, т, J=7,6 Гц), 7,52 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,65 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,68 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,78 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,86 (1Н,с), 8,12 (1Н,с), 12,00 (1Н, шс). ИК (Nujol): 1672 см-1.

т.пл.: 234-235°С.

Пример 18

Синтез 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)-сульфонилкарбамоил)бензамидазола (30)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (30), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 18 Получения, и (4-метилбензол)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (30)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,35(3Н,с), 2,51(3Н,с), 5,63(2Н,с), 6,46(1Н, д, J=8,1 Гц), 7,37-7,40(3Н,м), 7,45(2Н, т, J=7,6 Гц), 7,51(1Н, дд, J=8,0 и 1,6 Гц), 7,63-7,67(3Н,м), 7,72 (1H, дд, J=8,5 и 1,4Гц), 7,83-7,87 (3Н, м), 8,08(1Н, д, J=1,2 Гц), 12,33 (1Н,шс).

ИК (Nujol): 1682 см-1. т.пл.: 251,8-252,3°С.

Пример 19

Синтез 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-((Е)-фенилэтенилсульфонилкарбамоил)бензимидазола (31)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (31), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 18 Получения, и ((Е)-2-фенилэтенил)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (31)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,52 (3Н, с), 5,63 (2Н,с), 6,46 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,36-7,47 (6Н, м), 7,50 (1Н,с), 7,51 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,60 (1H, д, J=15,5 Гц), 7,64 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,73 (2Н, д, J=6,9 Гц), 7,80 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,85 (1Н,с), 8,15 (1Н,с), 12,15 (1Н,шс). ИК (Nujol): 1677 см-1.

т.пл.: 267-268°С.

Пример 20

Синтез 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-6-((5-хлортиофен-2-ил)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (32)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (32), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 18 Получения, и (5-хлортиофен-2-ил)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (32)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,61 (3Н,с), 5,71 (2Н,с), 6,63 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,16 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,38 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,45 (2Н, т, J=7,6 Гц), 7,53 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,56 (1Н,шс), 7,66 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,70 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,86 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,89 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,13 (1Н,с). ИК (Nujol): 1691 см-1.

т.пл.: 292-293°С.

Пример 19 Получения

<Первая стадия >

Получение этил 4-(ацетиламино)-3-((4-бром-2-хлорбензил) -амино)бензоата

Таким же образом как в Примере 1 Получения, получают требуемое соединение (3,00 г) из этил 4-(ацетиламино)-3-аминобензоата (2,22 г), 4-бром-2-хлорбензил бромида (2,60 г) и карбоната калия (1,66 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 1,23 (3Н, д, J=7,1 Гц), 2,10 (3Н, с), 4,18 (2Н, к, J=7,1 Гц), 4,39 (2Н, д, J=5,8 Гц), 6,05 (1Н, т, J=5,8 Гц), 6,89 (1Н, д, J=1,7 Гц), 7,19 (1Н, дд, J=1,7 и 8,2 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,40 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,50 (1H, дд, J=1,8 и 8,3 Гц), 7,75 (1H, д, J=1,7 Гц), 9,38 (1H, с).

<Вторая и Третья стадии>

Получение 1-(4-бром-2-хлорбензил)-6-карбокси-2-метилбензимидазола

Следуя способам Примера 3 Получения и Примера 5 Получения последовательно, получают требуемое соединение (2,03 г) из этил 4-(ацетиламино)-3-((4-бром-2-хлорбензил)амино)бензоата (3,00 г) через 1-(4-бром-2-хлорбензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазол.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,50 (3Н,с), 5,58 (2Н,с), 6,45 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,45 (1H, дд, J=2,0 и 8,4 Гц), 7,63 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,80 (1H, дд, J=1,4 и 8,4Гц), 7,84 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,97 (1H, д, J=1,4 Гц), 12,7 (1Н,шс).

Пример 21

Синтез 1-(4-бром-2-хлорбензил)-2-метил-6-(((Е)-1-пент-1-ен)

сульфонилкарбамоил)бензимидазола (33)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (33), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 19 Получения, и (1-пент-1-ен)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика Соединения (33)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g); 0,85 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,40-1,47 (2Н,м), 2,22 (2Н, квартет, J=7,0 Гц), 2,48 (3Н, с), 5,55 (2Н, с), 6,34 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,75 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,82-6,88 (1Н,м), 7,44 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,77 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,85 (1Н,с), 8,06 (1Н,с), 11,95 (1Н,шс). ИК (Nujol): 1678 см-1. т.пл.: 254-255°С.

Пример 22

Синтез 1-(4-бром-2-хлорбензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)-сульфонилкарбамоил)бензимидазола (34)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (34), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 19 Получения, и 4-метилбензолсульфонамид.

[Физико-химическая характеристика Соединения (34)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,37 (3Н,с), 2,47 (3Н,с), 5,54 (2Н, с), 6,32 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,40 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,43 (1H, дд, J=8,5 и 1,8 Гц), 7,63 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,71. (1H, д, J=8,4 Гц), 7,84-7,88 (3Н,м), 8,04 (1Н,с), 12,31 (1Н,шс). т.пл.: 245-246°С.

Пример 23

Синтез 1-(4-бром-2-хлорбензил)-2-метил-6-((Е)-2-фенилэтенилсульфонилкарбамоил) бензимидазола (35)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (35), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 19 Получения, и ((Е)-2-фенилэтенил)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика Соединения (35)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,47 (3H,c), 5,54 (2Н,с), 6,34 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,41-7,45 (4Н,м), 7,48 (1Н, д, J=15,5 Гц), 7,62 (1Н, д, J=15,4 Гц), 7,65 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,75 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,85 (1Н, д, J=1,8Гц), 8,10 (1Н,с), 12,18 (1Н,шс). ИК (Nujol): 1672 см-1. т.пл.: 292,5-293,5°С.

Пример 24

Синтез 1-(4-бром-2-хлорбензил)-6-((5-хлортиофен-2-ил)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (36)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (36), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 19 Получения, и (5-хлортиофен-2-ил)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика Соединения(36)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,55 (3Н,с), 5,62 (2Н,с), 6,48 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,18 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,44 (1H, дд, J=8,3 и 1,8 гц), 7,57 (1Н,с), 7,68 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,85-7,88 (2Н, м), 8,07 (1Н,с).

ИК (Nujol): 1692 см-1.

т.пл.: 308-309°С.

Получение Примера 20

<Первая, Вторая и Третья стадии >

Получение 1-(4-(бензилоксибензил)-2-хлорбензил)-6-карбокси-2-метилбензимидазола

Следуя способам Примера 1 Получения Примера 3 Получения, и последовательно Примера 5 Получения, получают требуемое соединение (0,50 г) из этил 4-(ацетиламино)-3-аминобензоата (0,74 г), 4-(бензилоксибензил)-2-хлорбензил хлорида, (1,07 г), карбоната калия (0,55 г) и йодистого натрия

(0,25 г) через этил 4-(ацетиламино)-3-((4-(бензилоксибензил)-2-хлорбензил)амино)бензоат и 1-(4-(бензилоксибензил)-2-хлорбензил) -6-(этоксикарбонил) -2-метилбензимидазол.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,55 (3Н,с), 5,09 (2Н,с), 5,55 (2Н,с), 6,62 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,92 (1H, дд, J=2,2 и 8,8 Гц), 7,22 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,29-7,42 (5Н,м), 7,63 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,80 (1H, дд, J=1,3 и 8,8 Гц), 7,97 (1Н,с), 12,76 (1Н,шс).

Пример 25

Синтез 1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (37)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (37), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 20 Получения, и 1-пентансульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (37)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,81 (3Н, т, J=7,2 Гц), 1,22-1,38 (4Н,м), 1,64-1,72 (4Н,м), 2,49 (3Н,с), 3,49 (2Н, т, J=7,7 Гц), 5,09 (2Н,с), 5,51 (2Н,с), 6,46 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,90 (1H, дд, J=8,7 и 2,5Гц), 7,24 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,31 (1H, т, J=7,0 Гц), 7,34-7,42 (4Н,м), 7,66 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,09 (1Н,с), 11,88 (1Н,шс). ИК (Nujol): 1681 см-1.

т.пл.: 190,5-191,5°С.

Пример 26

Синтез 1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола (38)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (38), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 20 Получения, и (4-метилбензол)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (38)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,37 (3Н,с), 2,47 (3Н,с), 5,08 (2Н,с), 5,49 (2Н,с), 6,43 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,88 (1H, дд, J=8,7 и 2,5Гц), 7,23 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,30-7,42 (7Н,м), 7,61 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,70 (1H, дд, J=8,5 и 1,6Гц), 7,85 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,02 (1Н,с), 12,35 (1Н,шс).

ИК (Nujol): 1710 см-1.

т.пл.: 235,5-236,5°С.

Пример 27

Синтез 6-((5-бромтиофен-2-ил)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (39)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (39), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 14 Получения, и (5-бромтиофен-2-ил)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (39)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,56 (3Н,с), 5,64 (2Н,с), 6,56 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,28 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8,4 и 2,1 Гц), 7,54 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,5Гц), 7,75 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,86 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,08 (1Н,с).

ИК (Nujol): 1699, 1683 см-1 т.пл.: 302-303°С.

Пример 28

Синтез 6-((5-бромтиофен-2-ил)сульфонилкарбамоил)-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилбензимидазола (40)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (40), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 18 Получения, и (5-бромтиофен-2-ил)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (40)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,61 (3Н,с), 5,71 (2Н,с), 6,63 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,26 (1Н, д, J=4,0 Гц), 7,38 (1Н, т, J=7,3 Гц), 7,45 (2Н, т, J=7,6 Гц), 7,51-7,54 (2Н,м), 7,66 (2Н, д, J=7,5 Гц), 7,71 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,86 (1Н, д, J=1,7 Гц), 7,89 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,14 (1Н,с). ИК (Nujol): 1700, 1684 см-1 т.пл.: 280-281°С.

Получение Примера 21

<Первая, Вторая и Третья стадии>

Получение 6-карбокси-1-(2-хлор-4-(циклогексилметилокси) бензил)-2-метилбензимидазола

Следуя способам Примера 1 Получения, Примера 3 Получения и Примера 5 Получения, получают требуемое соединение (0,52 г) из этил-4-(ацетиламино)-3-аминобензоата (0,333 г), 2-хлор-4-(циклогексилметилокси)бензилхлорида (0,49 г), карбоната калия (0,25 г) и йодистого натрия (0,15 г) через этил 4-(ацетиламино)-3-((2-хлор-4-(циклогексилметил-

окси)бензил)амино)бензоат и 1-(2-хлор-4-(циклогексилметилокси) бензил) -6-(этоксикарбонил) -2-метилбензимидазол.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯMP (ДМСО-d6, δ m.g): 1,00 (2Н,м), 1,21 (3Н,м), 1,61-1,83 (6Н,м), 2,52 (3Н,с), 3,75 (2Н, д, J=6,4 Гц), 5,51 (2Н,с), 6,55 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,81 (1H, дд, J=2,4 и 8,6Гц), 7,10 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,78 (1H, дд, J=1,4 и 8,4Гц), 7,94 (1Н,с), 12,70 (1Н,шс).

Пример 29

Синтез 1-(2-хлор-4-(циклогексилметилокси)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (41)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (41), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 21 Получения, и 1-пентансульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (41)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,81 (3Н, т, J=7,3 Гц), 0,95-1,03 (2Н,м), 1,11-1,39(5Н,м), 1,60-1,78 (8Н,м), 2,49 (3Н,с), 3,49 (2Н, т, J=7,7 Гц), 3,75 (2Н, д, J=6, 4 Гц), 5,50 (2Н,С), 6,44 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,80 (1H, дд, J=8,7 и 2,6 Гц), 7,12 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,78 (1H, дд, J=8,5 и 1,7 Гц), 8,09 (1H, д, J=1,3 Гц), 11,86 (1Н,шс). ИК (Nujol): 1700, 1666 см-1. т.пл.: 184-185°С.

Пример 30

Синтез 1-(2-хлор-4-(циклогексилметилокси)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола (42)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (42), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 21 Получения, и (4-метилбензол)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (42)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,95-1,04(2Н,м), 1,09-1,26 (3Н,м), 1,60-1,79(6Н,м), 2,37(3Н,с), 2,47(3Н,с), 3,75(2Н, д, J=6,4 Гц), 5,49(2H,c), 6,41(1Н, д, J=8,6 Гц), 6,79(1H, дд, J=8,6 и 2,5 Гц), 7,11(1Н, д, J=2,6 Гц), 7,41(2H, д, J=8,2 Гц), 7,62(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,70(1Н, д, J=8,0 Гц), 7,86(2Н, д, J=8,2 Гц), 8,04 (1Н,с), 12,30 (1H, шс).

ИК (Nujol): 1698 см-1 т.пл.: 228-230°С.

Пример 31

Синтез 6-((5-хлортиофен-2-ил)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (43)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (43), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 14 Получения, и (5-хлортиофен-2-ил)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (43)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,57(3Н,с), 5,65(2Н,с), 6,59(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,19(1H, д, J=4,1 Гц), 7,32(1H, дд, J=8,4 и 2,1 Гц), 7,60(1Н, д, J=3,6 Гц), 7,70(1H, д, J=8,5 Гц), 7,76(1H, д, J=2,1 Гц), 7,88(1Н, д, J=8,7 Гц), 8,10(1Н,с). ИК (Nujol): 1700, 1684 см-1. т.пл.: 301-302°С.

Пример 32

Синтез 1-(4-бром-2-хлорбензил)-6-((5-бромтиофен-2-ил)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (44)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (44), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 19 Получения, и (5-бромтиофен-2-ил)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (44)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,55(3Н,с), 5,62(2Н,с), 6,49 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,29(1H, д, J=4,0 Гц), 7,44(1H, дд, J=8,4 и 1,9 Гц), 7,55(1Н, д, J=3,9 Гц), 7,69(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,85-7,88 (2Н, м), 8,09 (1Н,с). ИК (Nujol): 1700, 1684 см-1.

т.пл.: 310,5-311,5°С.

Пример 33

Синтез 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-((4-винилбензол)-сульфонилкарбамоил)бензимидазола (45)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (45), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 14 Получения, и (4-винилбензол)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (45)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,47(3Н,С), 5,45(1Н, д, J=11,0Гц), 5,57(2Н,с), 6,01 (1Н, д, J=17,7 Гц), 6,41(1H, д, J=8,4 Гц), 6,81(1Н, дд, J=17,7 и 11,0Гц), 7,30(1Н, дд, J=8,4 и 2,0Гц), 7,64(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,67-7,74 (4Н,м), 7,93 (2Н, д, J=8,4 Гц), 8,05 (1Н,с). ИК (Nujol): 1683 см-1.

т.пл.: 213-214°С.

Пример 34

Синтез 1-(2-хлор-4-бромбензил)-2-метил-6-((4-винилбензол)-сульфонилкарбамоил)бензимидазола (46)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (46), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 19 Получения, и (4-винилбензол)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (46)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,46(3Н,с), 5,45 (1Н, д, J=11,0Гц), 5,55(2Н, с), 6,01(1Н, д, J=17,6 Гц), 6,33(1H, д, J=8,4 Гц), 6,81(1Н, дд, J=17,6 и 11,0Гц), 7,43 (1Н, дд, J=8,4 и 2,0Гц), 7,64(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,67-7,73 (3Н,м), 7,85(1Н, д, J=2,0 Гц), 7,93(1Н, д, J=8,4 Гц), 8,05(1Н, д, J=1,3 Гц).

ИК (Nujol): 1683 см-1.

т.пл.: 241-243°С.

Пример 35

Синтез 1-(2-хлоро-4-фенилбензил)-2-метил-6-((4-винилбензол) сульфонилкарбамоил)бензимидазола (47)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (47), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 18 Получения, и (4-винилбензол)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (47)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g):2,51(3Н,с), 5,42(1Н, д, J=11,0 Гц), 5,62(2Н,с), 5,97(1Н, д, J=17,7 Гц), 6,46(1Н, д, J=8,1 Гц), 6,78(1Н, дд, J=17,6 и 10,9 Гц), 7,37(1Н, т, J=7,1 Гц), 7,44 (2Н, т, J=7,5 Гц), 7,51(1Н, д, J=8,2 Гц), 7,59-7,69(5Н, м), 7,74(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,84(1Н,с), 7,91(2Н, д, J=8,3 Гц), 8,07 (1Н,с).

ИК (Nujol): 1694 см-1.

т.пл.: 174-175°С.

Пример 36

Синтез 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола (48)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (48), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 14 Получения, и (4-метилбензол)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (48)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g):2,37 (3Н,с), 2,46(3Н,с), 5,56(2Н,с), 6,40(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,30(1H, дд, J=8,4 и 2,1 Гц), 7,40 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,63(1H, д, J=8,5 Гц), 7,71(1H, дд, J=8,5 и 1,5 Гц), 7,74(1Н, д, J=2,2 Гц), 7,85(2H, д, J=8,3 Гц), 8,04 (1Н, д, J=1,2 Гц), 12,35(1Н,шс).

ИК (Nujol): 1684 см-1.

т.пл.: 248-250°С.

Пример 37

Синтез (+)-1-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (49)

(R)-3-((1-(2,4-дихлорфенил)этил)амино)-4-нитробензойную кислоту получают из (R)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)амина (оптическая чистота: 93% ее энантиомерный избыток)), полученного по способу, описанному в выложенной заявке на патент Японии (Japanese Patent Laid-open) № Hei 8-325213, и 3-фтор-4-нитробензойной кислоты. После эстерификации этого соединения в этаноле в кислых условиях серной кислотой, полученный продукт восстанавливают восстановленным железом и ацетилируют ацетилхлоридом в пиридине. Ацетилированный продукт циклизуют при помощи НСl в этаноле и затем гидролизуют, получая соответствующую карбоновую кислоту.

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (49), используя полученную таким образом карбоновую кислоту и 1-пентансульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (49)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,81 (3Н,т), 1,26(2Н,м), 1,36(2Н,м), 1,67(2Н,м), 1,95(3Н, д, J=7,0 Гц), 2,56(3Н,с), 3,48(2Н,т), 6,01(1Н, к, J=7,0 Гц), 7,57-7,61 (2Н,м), 7,63(1Н, д, J=2,2 Гц), 7,70(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,75(1Н,с), 7,87(1Н, д, J=8,5 Гц), 11,93(1Н,шс).

ИК (Nujol): 1683 см-1 т. пл.: 248,5-251°С.

[α]

25
D
: +12,7(с 0,31, МеОН).

Оптическая чистота: 90% ее (анализирована при помощи жидкостной хроматографии, используя Chiralpak AS).

Пример 38

Синтез (-)-1-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (50)

(S)-3-((1-[2,4-дихлорфенил)этил)амино)нитробензойную кислоту получают из (S)-1-(2,4-дихлорфенил)этил)амина (оптическая чистота: 96% ее, полученного по способу, описанному в выложенной заявке на Пат. Японии № Hei 8-325213, и 3-фтор-4-нитробензойной кислоты. После эстерификации этого соединения в этаноле в кислых условиях серной кислотой, полученный продукт восстанавливают восстановленным железом и ацетилируют ацетилхлоридом в пиридине. Ацетилированный продукт циклизуют при помощи НСl в этаноле и затем гидролизуют, получая соответствующую карбоновую кислоту.

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (50), используя полученную таким образом карбоновую кислоту и 1-пентансульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (50)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g):0,81 (3Н,т), 1,26(2Н,м), 1,36(2Н,м),

1,67(2Н,м), 1,95(3Н, д, J=7,0 Гц), 2,56(3Н,с), 3,48(2Н,т), 6,01(1Н, к, J=7,0 Гц), 7,57-7,61 (2Н,м), 7,63(1Н, д, J=2,2 Гц), 7,70(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,75(1Н,с), 7,87(1Н, д, J=8,5 Гц), 11,93(1Н,шс).

ИК (Nujol): 1683 см-1.

т. пл.: 243-246°С.

[α]

25
D
: -7,99(с 0,31, МеОН).

Пример 39

Синтез 1-(4-бром-2-хлорбензил)-2-метил-6-((1-пента-4-ен)-сульфонилкарбамоил)бензимидазола (51)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (51), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 19 Получения, и (1-пента-4-ен)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (51)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 1,75-1,81 (2Н,м), 2,12-2,18(2Н,м), 2,50(3Н,с), 3,50(2Н, т, J=7,7 Гц), 4,97(1Н, д, J=10,0 Гц), 5,10(1Н, дд, J=1,7 и 18.2 Гц), 5,56(2Н,с), 5,70-5,79 (1H, м), 6,36(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,44(1Н, дд, J=8,4 и 1,9 Гц), 7,68(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,89(1Н, дд, J=8,4 и 1,5Гц), 7,86(1Н,д, J=2,0 Гц), 8,10(1Н, д, J=1,4 Гц), 11,95(1Н,шс).

ИК (Nujol): 1687 см-1.

т. пл.: 196-198,5°С.

Пример 40

Синтез 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-((1-пента-4-ен)-сульфонилкарбамоил)бензимидазола (52)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (52), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 18 Получения, и (1-пента-4-ен)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (52)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 1,75-1,81(2Н,м), 2,11-2,17(2Н,м), 2,54(3Н,с), 3,50(2Н, т, J=7,7 Гц), 4,96(1Н, д, J=10,3 Гц), 5,00(1Н,дд, J=17,2 и 1,6 Гц), 5,65(2Н, с), 5,70-5,78 (1H, м), 6,50(1Н, д,J=8,1 Гц), 7,39(1Н, т, J=7,3 Гц), 7,46(2Н, т, J=7,4 Гц), 7,54(1Н,дд, J=8,1 и 1,8Гц), 7,66(2Н, д, J=7,7 Гц), 7,70 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,82(1H, дд, J=8,5 и 1,6 Гц), 7,86 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,16(1Н,с), 11,98 (1Н,шс). ИК (Nujol): 1682 см-1 т. пл.: 180-185°С.

Пример 22 Получения

<Первая, вторая и третья стадии>

Получение 6-карбокси-1-(2-хлор-4-нитробензил)-2-метилбензимидазола

Следуя способам Примера 1 Получения, Примера 3 Получения и последовательно Примера 5 Получения, получают требуемое соединение (0,37 г) из этил 4-(ацетиламино)-3-аминобензоата (1,11 г), 2-хлор-4-нитробензил хлорида (1,29 г), карбоната калия (1,38 г) и йодистого натрия (0,30 г) через этил 4-(ацетиламино)-3-((2-хлор-4-нитробензил)амино)бензоат и

1-(2-хлор-4-нитробензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазол. Этот продукт немедленно подвергают следующей стадии.

Пример 41

Синтез 1-(2-хлор-4-нитробензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (53)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (53), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 22 Получения, и 1-пентансульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (53)]

1Н=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,80(3Н, т, J=7,3 Гц), 1,21-1,37 (4Н, м), 1,62-1,68(2Н,м), 2,49(3Н,с), 3,40-3,47 (2Н,м), 5,72(2Н, с), 6,62(1Н, д, J=8,7 Гц), 7,68(1H, д, J=8,5 Гц), 7,81(1H, д,J=8,7Гц), 8,06-8,10 (2Н,м), 8,42(1Н, д, J=2,3 Гц), 11,88 (1Н,шс).

Пример 23 Получения

<Первая и вторая стадии>

Получение 1-(2-хлор-4-иодобензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола

Следуя способам Примера 1 Получения и Примера 3 Получения последовательно получают требуемое соединение (2,75 г) из этил 4-(ацетиламино)-3-аминобензоата (2,44 г), 2-хлор-4-иодобензил бромида (4,53 г) и карбоната калия (3,73 г) через этил 4-(ацетиламино)-3-((2-хлор-4-иодобензил)амино)-бензоат.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (CDCl3, δ m.g): 1,39(3Н, т, J=7,2 Гц), 2,56(3Н,с),4,38 (2Н, к, J=7,2 Гц), 5,38(2Н,с), 6,11(1Н, д, J=8,2 Гц), 7,42 (1Н, дд, J=8,2 и 1,5 Гц), 7,75 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,75(1H, д, J=8,5 Гц), 7,82(1Н, д, J=1,6Гц), 7,96(1H, дд, J=8,4 и 1,4Гц).

<Третья стадия>

Получение 1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола

Смесь 1-(2-хлор-4-иодобензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола (0,91 г), фенилацетилена (1,02 г), ацетата палладия(II) (0,045 г), трифенилфосфина (0,105 г), три н-бутиламина(1,12 г), иодида меди (I) (0,038 г) и N,N-диметилформамида (5 мл) перемешивают в течение 1 часа при 70°С и в течение 30 минут при 100°С. После охлаждения реакционного раствора, добавляют ацетон и раствор фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и полученный остаток растворяют в этилацетате с последующим промыванием IN хлористоводородной кислотой и 10% водным раствором гидроксида натрия. Органический слой сушат и концентрируют, получая неочищенный 1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метил-

бензимидазол. Этот продукт немедленно подвергают следующей стадии.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (CDCl3, δ m.g): 1,40 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,61(3Н,с), 4,38(2Н, к, J=7,1 Гц), 5,46(2Н,с), 6,39 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,25 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,32-7,36(3Н,м), 7,48-7,52(2Н,м), 7,64 (1Н, д, J=1,4 Гц), 7,81(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,95(1H,c), 8,00 (1Н, д, J=8,5 Гц).

<Четвертая стадия >

Получение 6-карбокси-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метилбензимидазола

Таким же образом как в Получении Примера 5, получают требуемое соединение (0,100 г) из 1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)-бензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола, полученного в вышеупомянутой стадии.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1Н=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,52(3Н,с), 5,66(2Н,с), 6,55(1Н, д, J=8,1 Гц), 7,38-7,44 (4Н,м), 7,52-7,57 (2Н,м), 7,64(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,76 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,80(1H, д, J=8,4 Гц), 7,99(1Н,с), 12,72 (1Н,шс).

Пример 42

Синтез 1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метил-6-(1-Пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (54)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (54), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 23 Получения, и 1-пентансульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (54)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,80(3Н, т, J=7,3 Гц), 1,21-1,38 (4Н, м), 1,63-1,71 (2Н,м), 2,49(3Н,с), 3,49(2Н, т, J=7,7Гц), 5,63 (2Н,с), 6,47(1Н, д, J=8,0 Гц), 7,40-7,46(4Н,м), 7,52-7,57 (2Н,м), 7,б9(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,77-7,82 (2Н,м), 8,12 (1Н, с), 11,90(1Н,шс).

т. пл.: 224-225°С.

Пример 24 Получения

<Первая стадия >

Получение 1-(2-хлор-4-(2-фенилэтенил)бензил)-6-(этоксикар-

бонил)-2-метилбензимидазола

Смесь 1-(2-хлор-4-иодобензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола (0,91 г), полученного в Примере 23 Получения, фенилацетилена (1,04 г), ацетата палладия(II) (0,068 г), трифенилфосфина (0,16 г), три н-бутиламина (1,12 г) и N,N-диметилформамида (10мл) перемешивают в течение ночи при 60°С. После охлаждения, реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой сушат и концентрируют. Полученный таким образом остаток растворяют в ацетоне и обесцвечивают активированным углем. Твердое вещество удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют, получая неочищенный 1-(2-хлор-4-(2-фенилэтенил)бензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазол (0,68 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (CDCl3, δ m.g): 1,39(3Н, т, J=7,1 Гц), 2,59(3H,c), 4,37 (2Н, к, J=7,1 Гц), 5,46(2Н,с), 6,40(1Н, д, J=8,0 Гц), 6,98 (1Н, д, J=16,2 Гц), 7,08(1H, д, J=16,2 Гц), 7,20(1Н, д, J=8,0 Гц), 7,28(1H, т, J=7,4 Гц), 7,36(2Н, т, J=7,5 Гц), 7,48 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,61(1Н,с), 7,56(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,96 (1Н,с), 8,00(1Н, д, J=8,4Гц).

<Вторая стадия>

Получение 6-карбокси-1-(2-хлор-4-(2-фенилэтенил)бензил)-2-метилбензимидазола

Таким же образом как в Примере 5 Получения, получают требуемое соединение (0,49 г) из 1-(2-хлор-4-(2-фенилэтенил)бензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола (0,68 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,54 (3Н, с), 5,62(2Н,с), 6,58(1Н, д, J=8,1 Гц), 7,21(1H, д, J=16,5 Гц), 7,27(1H, т, J=7,5 Гц), 7,31 (1Н, д, J=16,4 Гц), 7,36(2Н, т, J=7,5 Гц), 7,44(1H, д, J=8,1 Гц), 7,57(2Н, д, J=7,7 Гц), 7,64(1Н, д, J=8,4Гц), 7,80 (2Н, дд, J=8,4 и 1,5 Гц), 7,97 (1Н,с), 12,69(1Н,шс).

Пример 43

Синтез 1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (55)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (55), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 24 Получения, и 1-пентансульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (55)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,79 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,21-1,37 (4Н,м), 1,63-1,70(2Н,м), 2,51(3Н,с), 3,48(2Н, т, J=7,7 Гц), 5,60(2Н,с), 6,48(1Н, д, J=8,2Гц), 7,21(1Н, д, J=16,5 Гц), 7,27(1Н, т, J=7,3 Гц), 7,31(1Н, д, J=16,5 Гц), 7,36(2Н,т, J=7,5 Гц), 7,44 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,57(2Н, д, J=8,0 Гц), 7,68 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,80(1H, д, J=8,5 Гц), 7,83(1H,c), 8,12 (1Н,с), 11,90 1Н,шс).

т. пл.: 242-243°С.

Пример 44

Синтез 1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола (56)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (56), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 24 Получения, и (4-метилбензол) сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (56)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,35 (3Н,с), 2,49(3Н,с)., 5,58 (2Н, с), 6,46(1Н, д, J=8,1 Гц), 7,21(1H, т, J=16,5 Гц), 7,28(1H, т, J=7,4 Гц), 7,31(1Н, д, J=16,6 Гц), 7,34-7,44(6Н,м), 7,58(2Н, д, J=7,6 Гц), 7,64(1H, д, J=8,5 Гц), 7,71(1H, д, J=8,6 Гц), 7,82 (1Н,с), 7,85(1Н, д, J=8,3 Гц), 8,06(1Н,с), 12,30 (1Н,шс). т. пл.: 250-252°С.

Пример 25 Получения

<Первая и Вторая стадии>

Получение 6-карбокси-1-(2-хлор-4-(1-гексен-1-ил)бензил)-2-метилбензимидазола

Смесь 1-(2-хлор-4-иодобензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола (1,21 г), 1-гексена(1,12 г), ацетата палладия (11) (0,09 г), трифенилфосфина(0,21 г), три-н-бутиламина (1,49 г) и N,N-диметилформамида (15мл) перемешивают в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюат: гексан/этилацетат=1/2), получая 1-(2-хлор-4-(1-гексен-1-ил)бензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазол (0,99 г). В соответствии со способом Примера 5 Получения, этот продукт сразу превращают в требуемое соединение (0,64 г), содержащее примерно 10% 6-карбокси-1-(2-хлор-4-(1-гексен-2-ил)бензил)-2-метилбензимидазола.

Это соединение немедленно подвергают следующей стадии.

Пример 45

Синтез 1-(2-хлор-4-(1-гексен-1-ил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (57)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (57), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 25 Получения и 1-пентансульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (57)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,70-0,90 (6Н,м), 1,21-1,71 (10Н, м), 1,91-2,17 (2Н,м), 2,49(3Н,с), 3,48(2Н, т, J=7,7Гц), 5,10-5,85 (3Н,м), 6,33-6,41 (2Н,м), 7,03-7,40 (1Н,м), 7,53-7,59 (1Н, м), 7,67(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,79(1Н, д, J=8,5 Гц), 8,10(1H,c), 11,87(1Н,шс).

т. пл.: 175-177°С.

Пример 46

Синтез 1-(2-хлор-4-(1-гексен-1-ил)бензил)-2-метил-6-((4-

метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола (58)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (58), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 25 Получения, и (4-метилбензол)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (58)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,81-0,91(3Н,м), 1,23-1,60(4Н,м), 1,90-2,17(2Н,м), 2,36(3Н,с), 2,488 и 2,491 (3Н, 2с), 5,08-5,86 (3Н,м), 6,31-6,42 (2Н,м), 7,02-7,38(1Н,м), 7,39(2Н,д, J=8,1 Гц), 7,52-7,60 (1Н,м), 7,62(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,71(1H, д, J=8,6 Гц), 7,85(2Н, д, J=8,1 Гц), 8,02-8,07(1Н, м), 12,31(1Н, шс).

т. пл.: 190-192°С.

Пример 47

Синтез 1-(2-хлор-4-(2-фенилэтил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (59)

Оксид платины (0,010 мг) добавляют к раствору (10 мл) Соединения (55) (0,24 г) в уксусной кислоте, полученного в Примере 43, и смесь перемешивают в атмосфере водорода (давление 1 атмосфера) при комнатной температуре в течение 1,5 часа. После того как отфильтруют нерастворимые вещества, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси 2-пропанола и воды, получая требуемый бензимидазол (59) (0,22 г).

[Физико-химическая характеристика соединения (59)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,80(3Н, т, J=7,1 Гц), 1,21-1,40(4Н,м), 1,64-1,72 (2Н,м), 2,48(3Н,с), 2,84(4Н,с), 3,48

(2Н, т,,J=7,6 Гц), 5,55(2Н,с), 6,39(1Н, д, J=7,9 Гц), 7,09 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,15(1Н, т, J=7,5 Гц), 7,27(3Н,м), 7,19 (2Н, д, J=7,5 Гц), 7,24(2Н, т, J=7,5 Гц), 7,43(1Н,с), 7,67 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,79 (1Н, д, J=8,5 Гц), 8,09(1H,c), 11,85 (1Н,шс).

т. шт.: 187-189°С.

Пример 26 Получения

<Первая стадия>

Получение 1-(4-т-бутилтио-2-хлорбензил)-6-(этоксикарбонил) -2-метилбензимидазола

Смесь 1-(2-хлор-4-иодобензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола (0,702 г), полученного в Примере 23 Получения, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,357 г), три-н-бутиламина (0,573 г), т-бутилмеркаптана (0,397 г) и N,N-диметилформамида (3мл) перемешивают в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюат: гексан/этилацетат=1/1), получая 1-(4-т-бутилтио-2-хлорбензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазол (0,500 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (CDCl3, δ m.g): 1,28(9H,c), 1,39(3Н,м), 2,56(3Н,с), 4,37(2Н,м), 5,43(2Н,с), 6,36(1Н, д, J=8,0 Гц), 7,25(1H, дд, J=1,5 и 8,0 Гц), 7,65(1Н, д, J=1,5 Гц), 7,75(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,94(1Н,с), 8,00(1Н, дд, J=1,4 и 8,4Гц).

<Вторая стадия>

Получение 6-карбокси-1-(4-т-бутилтио-2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола

Таким же образом как в Примере 5 Получения, получают требуемое соединение (0,365 г) из 1-(4-т-бутилтио-2-хлорбензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола (0,500 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 1,21(9Н,с), 2,51(3Н,с), 5,65(2Н,с), 6,56(1Н, д, J=8,0 Гц), 7,36(1Н, дд, J=1,6 и 8,0 Гц), 7,62 (1Н, д, J=1,6 Гц), 7,63(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,79(1H, д, J=8,4 Гц), 7,97 (1Н, с), 12,7(1Н,шс).

Пример 48

Синтез 1-(4-т-бутилтио-2-хлорбензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (60)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (60), используя карбоновую кислоту, полученную в Примера 26 Получения, и 1-пентансульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (60)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,80(3Н, т, J=7,2 Гц), 1,21-1,29 (11Н,м), 1,34(2Н,м), 1,67(2Н,м), 2,49(3Н, с), 3,49(2Н,м), 5,62(2Н,с), 6,46(1Н, д, J=8,0 Гц), 7,36(1Н, д, J=8,0 Гц), 7,64 (1Н,с), 7,68(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,80(1H, д, J=8,5 Гц), 8,12 (1Н,с), 11,84 (1Н,шс).

т. пл.: 163-165°С.

Пример 49

Синтез 1-(4-т-бутилтио-2-хлорбензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола (61)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (61), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 26 Получения, и (4-метилбензол)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (61)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 1,21(9Н,с), 2,37(3Н,с), 2,46(3Н,с), 5,61(2Н,с), 6,44(1Н, д, J=7,9 Гц), 7,35(1Н, д, J=7,9 Гц), 7,40 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,61-7,67(2Н,м), 7,71(1H,d), 7,85(2H, д, J=8,3 Гц), 8,05(1Н,с), 12,3(1Н,шс).

т.пл.: 208,5-210,5°С.

Пример 27 Получения

<Первая стадия>

Получение этил 4-(ацетиламино)-3-((2-хлор-4-(феноксиметил)бензил)амино)бензоата

Таким же образом как в Примере 1 Получения, получают требуемое соединение (1,63 г) из этил 4-(ацетиламино)-3-аминобензоата (0,80 г), 2-хлор-4-(феноксиметил) бензил хлорида (0,96 г), карбоната натрия (0,47 г) и йодистого натрия (0,30 г). Соединение немедленно подвергают следующей стадии.

<Вторая стадия >

Получение 1-(2-хлор-4-(феноксиметил)бензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола

Таким же образом как в Примере 3 Получения, получают соединение из этил 4-(ацетиламино)-3-((2-хлор-4-(феноксиметил)бензил)амино)бензоата (1,63 г). Это соединение немедленно подвергают следующей стадии.

<Третья стадия>

Получение 6-карбокси-1-(2-хлор-4-(феноксиметил)бензил)-2-метилбензимидазола

Таким же образом как в Примере 5 Получения, получают требуемое соединение (0,78 г) из 1-(2-хлор-4-(феноксиметил) -бензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола, полученного в вышеупомянутой стадии.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,52(3Н,с), 5,07(2Н,с), 5,61 (2Н, с), 6,56(1Н, д, J=7,8 Гц), 6,92(1Н, т, J=7,1 Гц), 6,97(2Н, д, J=7,5 Гц), 7,27(3Н,м), 7,62(2Н,с), 7,79(1Н, д, J=8,0 Гц), 7,95 (1Н,с).

Пример 50

Синтез 1-(2-хлор-4-(феноксиметил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (62)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (62), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 27 Получения, и 1-пентансульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (62)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,80 (3Н, т, J=7,2 Гц), 1,24(2Н,м), 1,34(2Н,м), 1,66(2Н, м), 2,49(ЗН,с), 3,48(2Н, т, J=7,7 Гц), 5,07(2Н,с), 5,59(2Н,с), 6,46(1Н, д, J=8,0 Гц), 6,92(1H, т, J=7,7 Гц), 6,97(2H, д, J=8,5 Гц), 7,27(3Н,м), 7,64(1Н,с), 7,67 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,79(1Н, д, J=8,4 Гц), 8,10(1Н,с), 11,86 (1Н,шс).

т. пл.: 169-173°С.

Пример 51

Синтез 1-(2-хлор-4-(феноксиметил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола (63)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (63), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 27 Получения, и (4-метилбензол) сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (63)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,37(3Н,с), 2,47(3Н,с), 5,07(2Н,с), 5,58(2Н,с), 6,43(1Н, д, J=7,8 Гц), 6,93(1H, t, J=7,3 Гц), 6,97 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,27(3Н,м), 7,39(2Н, д, J=7,7 Гц), 7,63 (2Н, м), 7,71(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,85(2H, д, J=7,5 Гц), 8,04 (1Н,с), 12,31 (1Н,шс). т. пл.: 161-165°С.

Пример 28 Получения

<Первая стадия>

Получение этил 4-(ацетиламино)-3-((2-хлор-4-(циклогексилоксиметил)бензил)амино)бензоата

Таким же образом как в Пример 1 Получения, получают требуемое соединение (1,94 г) из этил 4-(ацетиламино)-3-аминобензоата (0,89 г), 2-хлор-4-(циклогексилоксиметил)бензил хлорида (1,09 г), карбоната натрия (0,51 г) и йодистого натрия (0,30 г). Это соединение немедленно подвергают следующей стадии.

<Вторая стадия>

Получение 1-(2-хлор-4-(циклогексилоксиметил)бензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола

Таким же образом как в Примере 3 Получения, получают требуемое соединение из этил 4-(ацетиламино)-3-((2-хлор-4-(циклогексилоксиметил)бензил)амино)бензоата (1,94 г). Это соединение немедленно подвергают следующей стадии.

<Третья стадия >

Получение 6-карбокси-1-(2-хлор-4-(циклогексилоксиметил) -бензил)-2-метилбензимидазола

Таким же образом как в Примере 5 Получения, получают требуемое соединение (1,13 г) из 1-(2-хлор-4-(циклогексилоксиметил) бензил-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола, полученного в вышеупомянутой стадии.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 1,17-1,24(5Н,м), 1,44(1Н,м), 1,62 (2Н,м), 1,81(2Н,м), 2,50(3Н,с), 4,44(2Н,с), 4,55(1Н,м), 5,58 (2Н,с), 6,52(1Н, д, J=7,7 Гц), 7,15(1H, д, J=8,0 Гц), 7,45 (1Н,с), 7,60(1Н, д, J=8,3 Гц), 7,78(1H, д, J=8,4 Гц), 7,92 (1Н,с).

Пример 52

Синтез 1-(2-хлор-4-(циклогексилоксиметил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (64)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (64), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 28 Получения, и 1-пентансульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (64)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,80 (3Н, т, J=7,2 Гц), 1,15-1,30 (7Н,м), 1,34(2Н,м), 1,45(1Н,м), 1,66(4Н,м), 1,81(2Н,м), 2,49 (3Н,с), 3,48(2Н, т, J=7,7 Гц), 4,45(2H,c), 4,56(1Н, д, J=4,6 Гц), 5,57(2H,c), 6,43(1Н, д, J=8,0 Гц), 7,16(1H, д, J=7,5 Гц), 7,48(1Н,с), 7,67(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,79(1Н, д, J=8,8 Гц), 8,09(1Нс), 11,87 (1Н, шс). т. пл.: 129-133°С.

Пример 53

Синтез 1-(2-хлор-4-(циклогексилоксиметил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола (65)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (65), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 28 Получения, и (4-метилбензол)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (65)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 1,17-1,24 (5Н, м), 1,46(1Н,м), 1,63 (2Н,м), 1,82(2Н,м), 2,37(3Н,с), 2,47(3Н,с), 4,45(2Н,с), 4,56 (1Н, д, J=7,1 Гц), 5,56(2H,c), 6,41 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,15 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,40(2Н, д, J=7,8 Гц), 7,47(1H,c), 7,63 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,71(1Н, д, J=8,4Гц), 7,85(2Н, д, J=7,7 Гц), 8,04(1Н,с), 12, 29 (1Н, шс), т. пл.: 143-151°С.

Пример 54

Синтез 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-((н-пентиламиносульфонил)карбамоил)бензимидазола (66)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (66), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 18 Получения, и N-(н-пентил)сульфамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (66)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,73(3Н, т, J=6,8 Гц), 1,09-1,21 (4Н,м), 1,36-1,42 (2Н,м), 2,53(3Н,с), 2,86(2Н, т, J=6,4 Гц), 5,63(2Н,с), 6,51(1Н, д, J=8,2Гц), 7,38(1Н, т, J=7,4Гц), 7,45 (2Н, т, J=7,5Гц), 7,53(1Н, д, J=8,1 Гц), 7,62-7,70 (4Н,м), 7,79(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,85(1Н,с), 8,12(1Н,с), 11,58 (1Н,шс).

т. пл.: 193,5-195,2°С.

Пример 55

Синтез 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-(((4-метилфенил) -

аминосульфонил)карбамоил)бензимидазола (67)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (67), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 14 Получения, и N-(4-метилфенил)сульфамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (67)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,16(3Н,с), 2,47(3Н,с), 5,53(2Н, с), 6,43(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,01(2Н, д, J=8,4 Гц), 7,06(2Н, д, J=8,4 Гц), 7,30(1Н, дд, J=8,3 и 2,0Гц), 7,61(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,69(1Н, д, J=8,6 Гц), 7,75(1H, д, J=2,0 Гц), 7,96(1Н,с), 10,30(1Н,шс), 11,82(1Н,шс).

т. пл.: 190-191°С.

Пример 56

Синтез 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-(((4-метилфенил)аминосульфонил)карбамоил)бензимидазола (68)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (68), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 18 Получения, и N-(4-метилфенил)сульфамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (68)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,10(3Н,с), 2,49(3Н,с), 5,60(2Н, с), 6,49(1Н, д, J=8,0 Гц), 6,99(2Н, д, J=8,4 Гц), 7,05(2Н, д, J=8,4 Гц), 7,38(2Н, т, J=7,4 Гц), 7,45(1Н, т, J=7,4 Гц), 7,52 (1Н, дд, J=8,1 и 2,2 Гц), 7,65(3Н,м), 7,70(1Н, дд, J=8,5 и 1,4 Гц), 7,86(1Н, д, J=1,8 Гц), 8,01(1Н,с), 10,31(1Н,шс), 11,85(1Н,шс).

т. пл.: 182,5-183,5°С.

Пример 29 Получения

Получение 6-карбокси-1-(2-хлор-4-иодобензил)-2-метилбензими-

дазола

Таким же образом как в Примере 5 Получения, получают требуемое соединение (0,86 г) из 1-(2-хлор-4-иодобензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола, полученного в Примере 23 Получения.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,50(3Н,с), 5,57(2Н,с), 6,28 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,59(1Н, дд, J=8,2 и 1,6 Гц), 7,63(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,80(1Н, дд, J=8,4 и 1,5 Гц), 7,93(1Н, д, J=1,6 Гц), 7,96(1Н, д, J=1,3 Гц), 12,70(1Н,шс).

Пример 57

Синтез 1-(2-хлор-4-иодобензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (69)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (69), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 29 Получения, и 1-пентансульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (69)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,80(3Н, т, J=7,4 Гц), 1,21-1,30 (2Н,м), 1,31-1,39 (2Н,м), 1,63-1,71 (2Н,м), 2,48(3Н,с), 3,49 (2Н, т, J=7,7 Гц), 5,54(2H,c), 6,18(1H, д, J=8,2 Гц), 7,59 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,67(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,79(1H, д, J=8,4 Гц), 7,95(1Н,с), 8,08(1Н,с), 11,88 (1Н,шс) т. пл.: 226-228,5°С.

Пример 58

Синтез 1-(2-хлор-4-иодобензил) -2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил) бензимидазола (70)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (70), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 29 Получения, и (4-метилбензол)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (70)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,38(3Н,с), 2,46(3Н,с), 5,52(2Н,с), 6,15(1Н, д, J=8,2 Гц), 7,40(2Н, д, J=8,2 Гц), 7,57(1Н, дд, J=8,2 и 1,5 Гц), 7,62(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,70(1H, дд J=8,5 и 1,5Гц), 7,85(2Н, д, J=8,3 Гц), 7,94 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,03(1Н,с), 12,34 (1Н,шс). т. пл.: 226-228,5°С.

Пример 30 Получения

<Первая стадия>

Получение этил 4-(ацетиламино)-3-((2-хлор-4-этоксибензил)амино)бензоата

Таким же образом как в Примере 1 Получения, получают требуемое соединение (1,34 г) из этил 4-(ацетиламино)-3-аминобензоата (1,12 г), 2-хлор-4-этоксибензил хлорида (0,96 г), карбоната натрия (0,80 г) и йодистого натрия (0,38 г).

Соединение немедленно подвергают следующей стадии.

<Вторая стадия>

Получение 1-(2-хлор-4-этоксибензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола

Таким же образом как в Примере 3 Получения, получают требуемое соединение из этил 4-(ацетиламино)-3-((2-хлор-4-этоксибензил)амино)бензоата (1,34 г). Соединение немедленно подвергают следующей стадии.

<Третья стадия>

Получение 6-карбокси-1-(2-хлор-4-этоксибензил)-2-метилбензимидазола

Таким же образом как в Примере 5 Получения, получают требуемое соединение (0,91 г) из 1-(2-хлор-4-(циклогексилоксиметил)бензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола, полученного в вышеупомянутой стадии.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 1,27(3Н, т, J=6,9 Гц), 2,49(3H,c), 3,99(2Н, к, J=6,9 Гц), 5,52(2H,c), 6,56(1Н, д, J=6,4 Гц), 6,81 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,09(1Н, д, J=2,0 Гц), 7,66(1Н,шс), 7,78 (1Н,шс), 7,99(1Н,шс), 12,69(1Н,шс).

Пример 59

Синтез 1-(2-хлор-4-этоксибензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (71)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (71), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 30 Получения, и 1-пентансульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (71)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,81 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,27(5Н,м), 1,35(2Н,м), 1,67(2Н,м), 2,49(3Н,с), 3,49(2Н, т, J=7,6 Гц), 3,99(2Н, к, J=6,9 Гц), 5,51(2Н,с), 6,46(1Н, д, J=8,6 Гц), 6,80 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,11(1Н, д, J=1,3 Гц), 7,68 (1Н,шс), 7,79 (1Н, д, J=6,4 Гц), 8,12(1Н,с), 11,89 (1Н,шс). т. пл.: 190-191°С.

Пример 60

Синтез 1-(2-хлор-4-этоксибензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)-сульфонилкарбамоил)бензимидазола (72)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (72), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 30 Получения, и (4-метилбензол)сульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (72)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 1,27 (3Н, т, J=6,8Гц), 2,37 (3Н, с), 2,46(3Н,с), 3,99(2Н, к, J=6,8 Гц), 5,50(2Н,с), 6,42 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,79(1Н, д, J=7,9 Гц), 7,10(1Н,с), 7,40(2Н, д, J=7,9 Гц), 7,71(2Н,шс), 7,85(2Н, д, J=7,9 Гц), 8,15 (1Н,шс) т. пл.: 254-256°С.

Пример 31 Получения

<Первая стадия>

Получение этил 4-(ацетиламино)-3-((2-хлор-4(метоксикарбонил)бензил)амино)бензоата

Таким же образом как в Примере 1 Получения, получают требуемое соединение (5,00 г) из этил 4-(ацетиламино)-3-аминобензоата (4,44 г), 2-хлор-4-(метоксикарбонил)бензил хлорида (6,85 г) и карбоната калия (5,5 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (CDCl3, δ m.g): 1,34(3Н, т, J=7,0 Гц), 2,24(3Н,с), 3,91(ЗН,с), 4,31(2Н, к, J=7,0 Гц), 4,45-4,53(3Н,м), 7,36 (2Н,шс), 7,45(2Н, т, J=7,1 Гц), 7,51(1Н, д, J=8,3Гц), 7,87 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,07(1H,c).

<Вторая стадия>

Получение 1-(2-хлор-4-(метоксикарбонил)бензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола

Таким же образом как в Примере 3 Получения, получают требуемое соединение (2,40 г) из этил 4-(ацетиламино)-3-((2-хлор-4-(метоксикарбонил)бензил)амино)бензоата (5,00 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯMP (CDCl3, δ m.g): 1,38(3Н, т, J=7,1 Гц), 2,57(3H,c), 3,91(3Н, с), 4,37(2Н, к, J=7,1 Гц), 5,48(2Н,с), 6,46 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,75(1Н, дд, J=8,1 и 1,4Гц), 7,77(1Н, дд, J=8,6 Гц), 7,91(1Н,с), 8,01(1Н, дд, J=8,4 и 1,2 Гц), 8,14(1Н, д, J=1,6Гц).

<Третья стадия>

Получение 6-карбокси-1-(2-хлор-4-карбоксибензил)-2-метилбензимидазола

Таким же образом как в Примере 5 Получения, получают требуемое соединение (0,36 г) из 1-(2-хлор-4-карбоксибензил)-6-(этоксикарбонил) -2-метилбензимидазола (0,60 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДMCO-d6, δ m.g): 2,51(3Н,с), 5,69(2Н,с), 6,59 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,65(1H, д, J=8,4 Гц), 7,76(1H, д, J=8,1 Гц), 7,80(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,98 (1Н,с), 7,99 1Н,с), 13, 02 (2Н,шс).

Пример 61

Синтез 1-(2-хлор-4-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (73)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (73), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 31 Получения, и 1-пентансульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (73)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,77-0,86 (6Н,м), 1,20-1,39 (8Н,м), 1,63-1,70 (4Н,м), 2,49(3Н,с), 3,43-3,52 (4Н,м), 5,67(2Н,с), 6,54(1Н, Д, J=7,9 Гц), 7,70(1Н, Д, J=8,4 Гц), 7,75 (Н, д, J=8,1 Гц), 7,81(1Н, д, J=8,5Гц), 8,10(1Н,с), 8,12(1Н,с), 11,95 (1Н,шс).

т. пл.: 254-255°С.

Пример 62

Синтез 1-(4-бром-2-хлорбензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил) бензимидазола (74)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (74), используя карбоновую кислоту, полученную в Примере 19 Получения, и 1-пентансульфонамид.

[Физико-химическая характеристика соединения (74)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,82(3Н, т, J=7,2 Гц), 1,22-1,29 (2Н,м), 1,31-1,39(2Н,м), 1,62-1,70 (2Н,м), 2,50(3Н,с), 3,50 (2Н, т, J=7,7 Гц), 5,57(2H,c), 6,37(1Н, д, J=8,4Гц), 7,45 (1Н, дд, J=8,4 и 2,0Гц), 7,68(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,80(1H, дд, J=8,4 и 1,5Гц), 7,87(1Н, д, J=2,0 Гц), 8,10(1Н, д, J=1,3 Гц), 11,86(1Н,шс) т. пл.: 222-223°С.

Пример 63

Синтез 1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола (75)

Таким же образом как в Примере 1, получают 1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазол (75) (186 мг) в виде белых кристаллов из 6-карбокси-1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метил-бензимидазола (175 мг), полученного в Получения Примере 13, и (4-метилбензол)сульфонамида (121 мг).

[Физико-химическая характеристика соединения (75)]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 2,42(3Н,с), 2,56(3Н,с), 5,44(2Н,с), 6,40(1Н, д, J=8 Гц), 7,28-7,33 (3Н,м), 7,70-7,80 (4Н,м), 7,98 (2Н, д, J=18 Гц). Масса (ESI): м/з 420 (М-Н).

Пример 64

Синтез 1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метил-6-((4-винилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола (76)

Таким же образом как в Примере 1, получают 1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метил-6-(4-винилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазол (76) (190 мг) в виде белых кристаллов из 6-карбокси-1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метилбензимидазола (175 мг), полученного в Примере 13 Получения, и (4-винилбензол)сульфонамида, (121 мг).

[Физико-химическая характеристика соединения (76)]

1H=ЯМР (CDCl3, δ m.g): 2,56(3Н,с), 5,42(2Н,с), 5,45(1Н, д, J=10 Гц), 5,89(1Н, д, J=16 Гц), 6,38(1Н, д, J=8 Гц), 6,74(1Н, дд, J=16,10 Гц), 7,29(1Н, д, J=8 Гц), 7,53(2Н, д, J=8 Гц), 7,66-7,79(5Н,м), 8,05(2Н, с, J=8 Гц).

Масса (ESI): м/з 532 (М-Н).

Пример 32 Получения

<Первая стадия>

Получение (R)-3-гидрокси-1-(п-толуолсульфонилокси)бутана

После добавления пиридина (100мл) к (R)-1,3-бутандиолу (86,0 г), раствор охлаждают до -25°С в атмосфере азота. Раствор п-толуолсульфонил хлорида (200 г) в пиридине (200 мл) медленно добавляют туда по каплям при температуре в пределах от -20 до -10°С. Смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре от -20 до -10°С. Небольшое количество воды добавляют в реакционную смесь, чтобы остановить реакцию, и раствор экстрагируют толуолом и водой. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая (R)-3-гидрокси-1-(п-толуолсульфонилокси)бутан (209 г) в виде светло-коричневого масла. Полученное таким образом масло используют в следующей стадии, как таковое, без очистки.

<Вторая стадия >

Получение (R)-2-метилоксетана

Смесь гидроксида калия (180 г) и воды (18,0 г) нагревают при 150°С, чтобы расплавить гидроксид калия. Туда по каплям добавляют (R)-3-гидрокси-1-(п-толуолсульфонилокси)бутан (209 г). Жидкость, выделенную во время реакции, собирают дистилляцией при нормальном давлении в приемник. Полученную таким образом светло-коричневую жидкость оставляют стоять в течение ночи. Супернатант собирают, сушат гидроксидом калия и дистиллируют при нормальном давлении, получая (R)-2-метилоксетан (16,6 г). Полученное масло немедленно подвергают следующей стадии.

<Третья стадия>

Получение (R)-N-т-бутил-4-гидрокси-1-пентансульфонамида

Раствор 2,0 М диизопропиламида лития в смеси гептан/тетрагидрофуран/этилбензол (100 мл) медленно добавляют по каплям к раствору N-т-бутилметансульфонамида (15,1 г) в тетрагидрофуране (100мл) в атмосфере азота, в течение 1 часа при от -50 до -20°С. После перемешивания в течение 1 часа и охлаждения до -50°С, туда по каплям добавляют (R)-1-метилоксетан (8,51 г). После перемешивания в течение 5 дней при комнатной температуре, раствор экстрагируют водой и этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюат: гексан/этилацетат=1/2), получая неочищенный (R)-N-т-бутил-4-гидрокси-1-пентансульфонамид (6,6 г) в виде твердого вещества. Это твердое вещество растворяют, добавляя хлороформ, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток кристаллизуют, добавляя диэтиловый эфир. Кристаллы отделяют фильтрацией и сушат при пониженном давлении, получая (R)-N-т-бутил-4-гидрокси-1-пентансульфонамид (3,39 г) в виде белых кристаллов.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (CDCl3, δ m.g): 1,22(3Н, д, J=6,1 Гц), 1,38(9Н,с), 1,53-1,63 (3Н,м), 1,85-2,02 (2Н,м), 3,09 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,80-3,87 (1Н,м), 4,10(1Н,шс).

<Четвертая стадия>

Получение (R)-т-бутил-4-бензоилокси-1-пентансульфонамида

Таким же образом как в шестой стадии Примера 16 Получения, получают требуемое соединение (2,35 г) в виде желтого масла из (R)-N-т-бутил-4-гидрокси-1-пентансульфонамида (1,50 г), бензойной кислоты (1,72 г), N,N-карбонилдиимидазола (2,29 г) и диазабициклоундецена (0,92 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 1,33(9Н,с), 1,37(3Н, д, J=6,3 Гц), 1,77-2,02 (4Н,м), 3,03-3,13 (2Н,м), 4,02(1Н,шс), 5,17-5,22 (1Н,м), 7,44(2Н, т, J=7,8 Гц), 7,56(1H, т, J=7,4 Гц), 8,03 (2Н, дд, J=1,4 и 8,3 Гц).

Оптическая чистота: 97,2% (ее условия высокоэффективной жидкостной хроматографии: CHIRALPAK AD, гексан/этанол=9/1, 1,0 мл/мин, 254 нм,40°С).

<Пятая стадия>

Получение (R)-4-бензоилокси-1-пентансульфонамида

Таким же образом как в седьмой стадии Примера 16 Получения, получают требуемое соединение (1,62 г) в виде светло-желтого масла из (R)-N-т-бутил-4-бензоилокси-1-пентансульфонамида (2,15 г).

[Физико-химические свойства Соединения]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 1,38(3Н, д, J=6,3 Гц), 1,77-2,03 (4Н, м), 3,12-3,22 (2Н,м), 4,68(2Н,шс), 5,18-5,24 (1Н,м), 7,44 (2Н, т, J=7,9 Гц), 7,56(1Н, т, J=7,5 Гц), 8,03(2Н, дд, J=1,4 и 8,0 Гц).

<Шестая стадия>

Получение натриевой соли (R)-6-((4-бензоил-1-пентан)-сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола

N,N-диметилформамид добавляют к 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазолу (1,28 г), полученному в Примере 14 Получения, и N,N-карбонилдиимидазолу (0,84 г), и раствор перемешивают в течение приблизительно 30 минут при комнатной температуре. Затем добавляют диазабициклоундецен (0,78 г) и (R)-4-бензоилокси-1-пентансульфонамид (1,40 г) и раствор перемешивают в течение 15 часов при 80°С. Смесь концентрируют и туда добавляют этанол (15 мл) и воду (7,5 мл). После доведения рН до 5 разбавленной хлористоводородной кислотой, раствор экстрагируют этилацетатом. Водный раствор бикарбоната натрия добавляют в органический слой. После перемешивания смеси в течение приблизительно 1 часа при комнатной температуре, осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и этилацетатом и сушат при пониженном давлении, получая натриевую соль (R)-6-((4-бензоил-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-

метилбензимидазола (1,82 г) в виде слегка желтовато-белых кристаллов.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 1,24(3Н, д, J=6,8Гц), 1,48-1,75 (4Н,м), 2,47(3Н,с), 3,07(2Н, т, J=7,8 Гц), 5,00-5,08 (1Н, м), 5,51(2Н,с), 7,42-7,47 (3Н,м), 7,61(1Н, т, J=7,4 Гц), 7,71(1H, д, J=2,2 Гц), 7,81-7,85(2Н,м), 7,89(2Н, дд, J=1,2 и 8,1 Гц).

Пример 65

Получение (R) -1-(2,4-дихлорбензил) -6-((4-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (77)

Гидроксид натрия (0,335 г), воду (15мл) и этанол (10 мл) добавляют к натриевой соли (R)-6-((4-бензоил-1-пентан)-сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (1,70 г), полученной в Примере 32 Получения, и смесь перемешивают в течение 3 часов при 70°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, и рН доводят до 5 хлористоводородной кислотой. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают смешанным раствором этилового спирта и воды (1:1,8мл) и сушат при около 80°С при пониженном давлении, получая белые неочищенные кристаллы (1,06 г). После растворения неочищенных кристаллов (1,00 г) в ацетоне (20 мл), туда добавляют диэтиловый эфир (20мл) и раствор перемешивают некоторое время. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром и сушат при пониженном давлении, получая (R)-1-(2,4-дихлорбензил)-6-((4-гидрокси-1-пентан) -сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол (0,76 г, 56%). Кристаллы (168 мг) растворяют в смешанном растворе ацетона и воды (9:1,4 мл) при 60°С на масляной бане. Воду (10мл) медленно добавляют по каплям туда, чтобы осадить кристаллы. Смесь перемешивают в течение 1,5 часов, в то время как раствор медленно охлаждают до комнатной температуры. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией и сушат, получая белые кристаллы (R)-1-(2,4-дихлорбензил)-6-((4-гидрокси-1-пентан)-сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (77) (144 мг).

[Физико-химическая характеристика соединения (77)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 1,00(3Н, д, J=6,1 Гц), 1,35-1,48 (2Н,м), 1,65-1,85(2Н,м), 2,49(3Н,с), 3,51(2Н, т, J=7,9 Гц), 3,56(1Н,м), 4,44(1Н,шс), 5,59(2Н,с), 6,44(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,33(1Н, дд, J=8,4 и 2,1 Гц), 7,69(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,76(1Н, д, J=2,1 Гц), 7,81(1Н, дд, J=8,4 и 1,5 Гц), 8,11(1Н, д, J=1,5 Гц), 11,86(1Н,шс).

ИК (Nujol): 1682 см-1 т.пл.: 194,6-194,9°С.

Оптическая чистота: 97,9% ее (время удерживания: 23,3 мин, высокоэффективная жидкостная хроматография, колонка: CHIRALCEL OD 250 мм × 4,6 мм ⊘, диаметр частиц наполнителя: 20 мкм, элюат: гексан/этанол/метанол/трифторуксусная кислота=85/10/5/0,1, скорость тока: 1,0 мл/мин, температура колонки: комнатная температура).

Пример 33 Получения

<Первая стадия>

Получение (S)-3-гидрокси-1-(п-толуолсульфонилокси)бутана

Таким же образом как в первой стадии Примера 32 Получения, получают требуемое соединение (77,5 г) в виде светло-коричневого масла из (S)-1,3-бутандиола (30,0 г) и п-толуолсульфонил хлорида (69,8 г). Полученное таким образом масло немедленно подвергают следующей стадии.

<Вторая стадия>

Получение (S)-2-метилоксетана

Таким же образом как во второй стадии Примера 32 Получения, получают требуемое соединение (5,28 г) в виде бесцветного масла из гидроксида калия (74,7 г), воды (7,0 г) и (S)-3-гидрокси-1-(п-толуолсульфонилокси)бутана (75,З г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (CDCl3, δ m.g): 1,42(3Н, д, J=6,1 Гц), 2,28-2,37(1Н,м), 2,67-2,73 (1Н,м), 4,47-4,54 (1Н,м), 4,60-4,67(1Н,м), 4,96-5,04 (1Н,м).

<Третья стадия>

Получение (S)-N-т-бутил-4-гидрокси-1-пентансульфонамида

Таким же образом как в третьей стадии Примера 32 Получения, получают требуемое соединение (1,98 г) в виде белых кристаллов из N-т-бутилметансульфонамида (9,86 г), раствора 2,0 М диизопропиламида лития в смеси гептан/тетрагидрофуран/этилбензол (65мл) и (S)-1-метилоксетана (4,54 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 1,22 (3Н, д, J=6,3 Гц), l,37(9H,c), 1,54-1,62 (2Н,м), 1,64-1,73 (1Н,шс), 1,85-2,02 (2Н,м), 3,08 (2Н, т, J=7,7 Гц), 3,80-3,87(1Н,м), 4,32(1Н,шс).

<Четвертая стадия>

Получение (S)-N-т-бутил-4-бензоилокси-1-пентансульфонамида

Таким же образом как в четвертой стадии Примера 32 Получения, получают неочищенный продукт в виде желтого масла (2,29 г) из (S)-N-т-бутил-4-гидрокси-1-пентансульфонамида (1,50 г), бензойной кислоты (1,72 г), N,N'-карбонилдиимидазола (2,29 г) и диазабициклоундецена (2,15 г). Этот продукт растворяют в нагретом т-бутил метиловом эфире (4мл) и к этому раствору добавляют гексан (10мл) для кристаллизации. Кристаллы собирают фильтрацией, промывают гексаном и сушат, получая требуемое соединение (1,63 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 1,33 (9Н,с), 1,37(3Н, д, J=6,2 Гц), 1,77-2,01(4Н,м), 3,03-3,12(2Н,м), 4,06(1Н,шс), 5,16-5,23 (1Н,м), 7,44(2Н, т, J=7,6 Гц), 7,55(1Н, т, J=7,5 Гц), 8,03(2H, дд, J=8,1 и 0,8 Гц).

Оптическая чистота; 99,6% ее (условия высокоэффективной жидкостной хроматографии: CHIRALPAK AD, гексан/этанол=9/1, 1,0 мл/мин, 254 нм, 40°С).

<Пятая стадия>

Получение (S)-4-бензоилокси-1-пентансульфонамида

Таким же образом как в пятой стадии Примера 32 Получения, получают требуемое соединение (1,28 г) в виде светло-желтого масла из (S)-N-т-бутил-4-бензоилокси-1-пентансульфонамида (1,63 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 1,38 (3Н, д, J=6,2 Гц), 1,78-2,06(4Н,м), 3,13-3,24 (2Н,м), 4,68(2Н,шс), 5,18-5,24 (1Н, м), 7,44(2Н, т, J=7,9 Гц), 7,56(1Н, т, J=7,4 Гц), 8,03(2Н, дд, J=7,8 и 1,4 Гц).

<Шестая стадия>

Получение (S)-6-((4-бензоилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола

N,N-диметилформамид добавляют к 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазолу (1,26 г), как получено в Примере 14 Получения, и N, N'-карбонилдиимидазолу (0,80 г), и смесь перемешивают в течение приблизительно 30 минут при комнатной температуре. Затем, добавляют диазабициклоундецен (0,75 г) и (S)-4-бензоилокси-1-пентансульфонамид (1,28 г) и раствор перемешивают в течение 14 часов при 90°С. Смесь концентрируют и туда добавляют этанол (15 мл) и воду (7,5мл). После доведения рН до 5 разбавленной хлористоводородной кислотой, смесь перемешивают в течение приблизительно 1 часа при комнатной температуре. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают смешанным раствором этанола и воды (1/1) и сушат при пониженном давлении, получая (S)-6-((4-бензоилокси-1-пентан) сульфонилкарбамоил) -1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол (1,91 г) в виде белых кристаллов. Это соединение немедленно подвергают следующей стадии.

Пример 66

Получение (S)-1-(2,4-дихлорбензил)-6-((4-гидрокси-1-пентан)-сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (78)

Таким же образом как в Примере 65, получают неочищенные

кристаллы (1,01 г) из (S)-6-((4-бензоилокси-1-пентан)-сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола(1,88 г), как получено в Примере 33 Получения, гидроксида натрия (0,391 г), воды (10мл) и этанола (10мл). Кристаллы (0,72 г) растворяют в метаноле (15 мл) при 70°С, и смесь охлаждают до комнатной температуры при перемешивании. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией и сушат при пониженном давлении, получая белые кристаллы (307мг). Кристаллы растворяют в смешанном растворе ацетона и воды (9/1,8 мл) при 60°С. Туда медленно по каплям добавляют воду (20 мл) для осаждения кристаллов. Смесь перемешивают в течение 2 часов, в то время как раствору позволяют медленно охлаждаться до комнатной температуры. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией и сушат, получая белые кристаллы (S)-1-(2,4-дихлорбензил)-6-(4-гидрокси-1-пентансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (78) (218 мг).

[Физико-химическая характеристика соединения (78)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 1,00(3Н, д, J=6,1 Гц), 1,35-1,47 (2Н,м), 1,65-1,85(2Н,м), 2,49(3Н,с), 3,50(2Н, т, J=7,9 Гц), 3,56(1Н,м), 4,43(1Н,шс), 5,59(2Н,с), 6,44(1Н, д, J=8,4Гц), 7,32(1Н, дд, J=8,4 и 2,0Гц), 7,68(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,75(1H, д, J=2,0 Гц), 7,81(1H, дд, J=8,4 и 1,0Гц), 8,11(1Н,с), 11,85 (1Н, шс). ИК (Nujol): 1682 см-1.

т. пл.: 195,0-195,8°С.

Оптическая чистота: 99,7% ее (время удерживания: 20,5 мин, высокоэффективная жидкостная хроматография, колонка: CHIRALCEL OD 250 мм ×4,6 мм ⊘, диаметр частиц наполнителя: 20 мкм, элюат: гексан/этанол/метанол/трифторуксусная кислота=85/10/5/0,1, скорость потока: 1,0 мл/мин, температура колонки: комнатная температура).

Пример 34 Получения

Получение оптически активного 6-((2-бензоилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола

6-((2-Бензоилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил) -2-метилбензимидазол (580мг), полученный в Примере 15 Получения, растворяют в этиловом спирте (29мл) и подвергают высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD 250 мм ×10 мм ⊘, диаметр частиц наполнителя: 20 мкм, элюат: гексан/этанол/трифторуксусная кислота=50/50/0,1, скорость потока: 3,0 мл/мин, температура колонки: 40°С, объем вводимого образца: 20 мг/1 мл × 29раз), чтобы получить независимо оба из оптических изомеров. Фракцию, содержащую изомер с более коротким временем удерживания (420 мл), концентрируют примерно 1/2 объема. Туда добавляют хлороформ (200 мл) и воду (400 мл) и далее при перемешивании добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл), чтобы довести рН водного слоя до 7. Затем добавляют IN хлористоводородную кислоту (3 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (200 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом, получают оптически активный изомер 6-((2-бензоилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола с более коротким временем удерживания (285мг, время удерживания: 10,9мин) с оптической чистотой 100% ее.

Фракцию, содержащую изомер с более длительным временем удерживания (800мл), обрабатывают таким же образом, как описано выше, и получают оптически активный изомер 6-((2-бензилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола с более длительным временем удерживания (273 мг, время удерживания: 19,1мин) с оптической чистотой 100% ее. Эти соединения немедленно подвергают следующей стадии.

Пример 67

Получение оптически активного 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((2-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола с более длительным временем удерживания (79)

Метанол (2 мл) и 10% водный раствор гидроксида натрия (0,2 мл) добавляют к оптически активному изомеру 6-(2-бензоилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил-1-(2,4-дихлорбензил) -2-метилбензимидазола с более коротким временем удерживания, как получено в Примере 34 Получения (277 мг), и смесь перемешивают в течение 90 минут при комнатной температуре. Далее туда добавляют 10% водный раствор гидроксида натрия (0,36 мл) и перемешивание продолжают в течение 50 минут при нагревании при 50°С. Раствору позволяют охладиться в течение 70 минут до комнатной температуры и добавляют IN хлористоводородную кислоту (1,4 мл), и полученный раствор охлаждают льдом. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают три раза водой (2 мл) и дважды хлороформом (1 мл) и сушат при нагревании при пониженном давлении, получая оптически активный 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((2-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол с более длительным временем удерживания на CHIRALPAK AD (79) (143 мг).

[Физико-химическая характеристика соединения (79)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,81 (3Н, т, J=7,2 Гц), 1,26-1,46 (4Н,м), 2,49(3Н,с), 3,49(1Н, дд, J=14,4 и 4,1 Гц), 3,59(1Н, дд, J=14,4 и 7,2 Гц), 3,95(1Н,шс), 4,90(1Н,шс), 5,57(2Н,с), 6,42(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,32(1H, д, J=8,4 Гц), 7,67(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,75(1Н,с), 8,79(1Н, д, J=8,4 Гц), 8,09(1Н,с), 11,77 (1Н,шс) т. пл.: 183-185°С.

Оптическая чистота: 100% (время удерживания: 22,3 мин, высокоэффективная жидкостная хроматография, колонка: CHIRALPAK AD 250 мм × 4,6 мм ⊘, диаметр частиц наполнителя: 20 мкм, элюат: гексан/этанол/изопропанол/трифторуксусная кислота=85/10/5/0,1, скорость потока: 1,0 мл/мин, температура колонки: комнатная температура).

Пример 68

Получение оптически активного 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((2-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола с более коротким временем удерживания (80)

Таким же образом как в Примере 67, получают оптически активный 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((2-гидрокси-1-пентан)-сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол с более коротким временем удерживания на CHIRALPAK AD (80) (136мг) из оптически активного изомера 6-((2-бензоилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил) -1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола с более длительным временем удерживания, как получено в Примере 34 Получения (260мг).

[Физико-химическая характеристика соединения (80)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,81 (3Н, т, J=7,2 Гц), 1,26-1,46 (4Н,м), 2,49(3Н,с), 3,49(1Н, дд, J=14,4 и 4,1 Гц), 3,59(1Н, дд, J=14,4 и 7,2 Гц), 3,95(1Н,шс), 4,90(1Н,шс), 5,57(2Н,с), 6,42(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,32(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,67(1H, д, J=8,4 Гц), 7,75(1Н,с), 8,79(1Н, д, J=8,4 Гц), 8,09(1Н,с), 11,77(1Н,шс) т. пл.: 187-188°С.

Оптическая чистота: 100% ее (время удерживания: 17,2мин, высокоэффективная жидкостная хроматография, колонка: CHIRALPAK AD 250 мм × 4,6 мм ⊘, диаметр частиц наполнителя: 20мкм, элюат: гексан/этанол/изопропанол/трифторуксусная кислота=85/10 /5/0,1, скорость потока: 1,0 мл/мин, температура колонки: комнатная температура).

Пример 35 Получения

Получение оптически активного 3-бензоилокси-1-пентансульфонамида. 3-Бензоилокси-1-пентансульфонамид (1,50 г), полученный в третьей стадии Примера 17 Получения, растворяют в смешанном растворе гексана и изопропилового спирта (7/3,50мл). Раствор подвергают высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AS 250 мм × 10 мм ⊘, диаметр частиц наполнителя: 20 мкм, элюат: гексан/изопропанол=7/3, скорость потока: 5,0 мл/мин, температура колонки: 40°С, объем вводимого образца: 1,0-1,2 мл × 22 раза), чтобы собрать независимо оба оптических изомера. После концентрирования каждой фракции, к ней добавляют толуол (5 мл × 2 раза). Фракции снова концентрируют при пониженном давлении. Таким образом, получают оптически активный изомер 3-бензоилокси-1-пентансульфонамида с более коротким временем удерживания (350 мг, время удерживания: 10,7 мин, оптическая чистота: 99,08% ее), а также изомер с более длительным временем удерживания (350 мг, время удерживания: 16,2 мин, оптическая чистота: 99,57% ее). Эти соединения сразу подвергают следующей стадии.

Пример 36 Получения

Получение натриевой соли оптически активного 6-((3-бензоилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола

N,N'-карбонилдиимидазол (0,209 г) добавляют к N,N'-диметилформамидному раствору (2 мл) 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (0,288 г), как полученной в Примере 14 Получения, и смесь перемешивают в течение 40 минут при комнатной температуре. К смеси добавляют изомер

оптически активного 3-бензоилокси-1-пентан сульфонамида с более коротким временем удерживания (0,350 г), как получено в Примере 35 Получения, и диазабициклоундецен (0,196 г), и раствор перемешивают в течение: ночи при 80°С. Растворитель удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют метанол (3 мл) и воду (3 мл), чтобы сделать раствор гомогенным. Затем, рН доводят до примерно 6 хлористоводородной кислотой.

После добавления воды, раствор экстрагируют дважды этилацетатом и органический слой концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат (5мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (4мл). После перемешивания в течение 1 часа, осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и этилацетатом и сушат, получая натриевую соль оптически активного 6-((3-бензоилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил) -2-метилбензимидазола (0,497 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1Н=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): соответствует спектру его рацемата.

Пример 37 Получения

Получение натриевой соли оптически активного 6-((3-бензоилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола

Таким же образом как в Примере 36 Получения, получают натриевую соль оптически активного 6-((3-бензоилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (0,436 г) из 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (0,288 г), полученного в Примере 14 Получения, N,N'-карбонилдиимидазола (0,209 г), оптически активного изомера 3-бензоилокси-1-пентан сульфонамида с более длительным временем удерживания (0,305 г), полученного в Примере 35 Получения, и диазабициклоундецена (0,196 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯMP (ДМСО-d6, δ m.g): соответствует спектру его рацемата.

Пример 69

Получение оптически активного 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((3-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил-2-метилбензимидазола с более длительным временем удерживания (81)

Смесь натриевой соли оптически активного 6-((3-бензоилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (0,400 г), полученного в Примере 36 Получения, гидроксида натрия (0,053 г), воды (1,7 мл) и метанола (2,7 мл) перемешивают в течение 6,5 часов при 60°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, и рН доводят до 4-5 путем добавления IN хлористоводородной кислоты, что приводит тем самым к осаждению маслянистого вещества. После удаления супернатанта, маслянистое вещество промывают водой (1 мл). К маслянистому веществу добавляют воду (1,7 мл) и метанол (6,5 мл) и нагревают при температуре образования флегмы, чтобы сделать раствор гомогенным. Раствор охлаждают до комнатной температуры, осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают (метанол/вода =3/1, 18 мл) и сушат. К полученным таким образом кристаллам добавляют воду (1,7мл) и метанол (6,5мл) и нагревают при температуре образования флегмы, чтобы сделать раствор гомогенным. Раствор охлаждают до комнатной температуры и осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают (метанол/вода=3/1/10 мл) и сушат. Таким образом, получают оптически активный 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((3-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил-2-метилбензимидазол с более длительным временем удерживания на CHIRALCEL OD-RH (81) (125мг) в виде белых кристаллов.

[Физико-химическая характеристика соединения (81)]

1H=ЯMP (ДМСО-d6, δ m.g): соответствует спектру его рацемата, т. пл.: 191,5-192,8°С.

Оптическая чистота: 98,7% ее (время удерживания: 45,2мин, высокоэффективная жидкостная хроматография, колонка: CHIRALCEL OD-RH 150 мм × 4,6 мм ⊘, диаметр частиц наполнителя: 20мкм, элюат; 0,6 М водный раствор гексафторфосфата калия (рН доводят до 2,0 с помощью смеси 85% фосфорная кислота/ацетонитрил=7/3, скорость потока: 0,7мл/мин, температура колонки: 10°С).

Пример 70

Получение оптически активного 1-(2,4-дихлорбензил)-6-(3-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил-2-метилбензимидазола с более коротким временем удерживания (82)

Таким же образом как в Примере 69, получают требуемое соединение с более коротким временем удерживания на CHIRALCEL OD-RH (82) (118 мг) в виде белых кристаллов из натриевой соли оптически активного 6-((3-бензоилокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-бензимидазола (0,400 г), полученного в Примере 37 Получения.

[Физико-химическая характеристика соединения (82)]

1H=ЯMP (ДМСО-d6, δ m.g): соответствует спектру его рацемата.

т. пл.: 192,8-193, 6°С.

Оптическая чистота: > 99% ее (время удерживания: 36,6 мин,

высокоэффективная жидкостная хроматография, колонка:

CHIRALCEL OD-RH 150 мм × 4,6 мм ⊘, диаметр частиц наполнителя: 20 мкм, элюат: 0,1М водный раствор гексафторфосфата калия (рН доводят до 2/0 с помощью смеси 85% фосфорная кислота/ацетонитрил=7/3, скорость потока: 0,7 мл/мин, температура колонки: 10°С).

Пример 71

Получение 1-(2-хлор-4-(1-гексил)бензил)-2-метил-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола (83)

Смесь 1-(2-хлор-4-(1-гексен-1-ил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола (0,082 г), полученного в Примере 46, уксусной кислоты (1мл), этилацетата (4 мл) и оксида платины (0,015 г) перемешивают в течение 3 часов в атмосфере водорода. Твердое вещество отделяют фильтрацией, фильтрат концентрируют и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле, получая 1-(2-хлор-4-(1-гексил)бензил)-2-метил-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазол (83) (0,080 г).

[Физико-химическая характеристика соединения (83)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,82(3Н,т), 1,23(6Н,м), 1,50(2Н,м), 2,37(3Н,с), 2,46(3Н,с), 2,52(2Н,м), 5,53(2Н,с), 6,33(1Н,м), 7,04(1Н, т, J=8,2 Гц), 7,41(3Н,м), 7,63(1Н, д, J=8,2Гц), 7,70(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,85(2H, д, J=8,3 Гц), 8,04(1Н, с), 12,29(1Н,шс).

ИК (Nujol): 1619 см-1.

т. пл.: 195-196,5°С.

Пример 72

Получение 1-(2-хлор-4-(1-гексил)бензил)-2-метил-6-(пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (84)

Таким же образом как в Примере 71, получают требуемое соединение (0,064 мг) из 1-(2-хлор-4-(1-гексен-1-ил)бензил)-2-метил-6-(пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (0,093 г), полученного в Примере 45.

[Физико-химическая характеристика соединения (84)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,80(6Н,м), 1,19-1,39 (10Н, м), 1,50(2Н,м), 1,67(2Н,м), 2,48(3Н,с), 2,53(2Н,м), 3,48(2Н,м), 5,55(2Н,с), 6,36(1Н, д, J=8,0 Гц), 7,05(1Н, д, J=8,0 Гц), 7,39 (1Н,с), 7,67(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,79(1H, д, J=8,5 Гц), 8,10 (1Н,с), 11,86(1Н, шс). ИК (Nujol): 1669 см-1, т. пл.: 167-169°С.

Пример 38 Получения

<Первая стадия>

Получение 1-(2-хлор-4-(тиофен-2-ил)бензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола

1-(2-Хлор-4-иодбензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазол (1,00 г), полученный в Примере 23 Получения, тиофен-2-борат (0,34 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий (IV) (0,06 г), 2М водный раствор карбоната натрия (2,2 мл), толуол (3 мл) и этанол (1 мл) смешивают и нагревают при температуре образования флегмы в течение 2,5 часов. Раствору позволяют охладиться до комнатной температуры. После добавления толуола (50 мл) и воды (50 мл), раствор фильтруют через целит. Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают перекристаллизацией из смеси этанол/вода (15мл/15мл), получая требуемый 1-(2-хлор-4-(тиофен-2-ил)бензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазол (0,60 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 1,28(3Н, т, J=7,0 Гц), 2,54(3H,c), 4,26(2Н, к, J=7,0 Гц), 5,63(2Н,с), 6,61(1Н, д, J=8, 0Гц), 7,13 (1Н, д,J=4,0Гц), 7,49(1Н, д, J=8,0 Гц), 7,57(1Н, д, J=4,2 Гц), 7,66 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,81(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,84 (1Н,с), 8, 01 (1Н,с).

<Вторая стадия>

Получение 6-карбокси-1-(2-хлор-4-(тиофен-2-ил)бензил)-2-метилбензимидазола

1-(2-хлор-4-(тиофен-2-ил)бензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазол (0,6 г), 10% водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и этанол (5 мл) смешивают и нагревают при температуре образования флегмы в течение 15 минут.

После того как раствору дали возможность охладиться до комнатной температуры, нерастворимое вещество удаляют фильтрацией через целит, фильтрат доводят до рН 6 IN хлористоводородной кислотой (около 4 мл). Осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают 50% водным этанолом и сушат при пониженном давлении, получая требуемое соединение, 6-карбокси-1-(2-хлор-4-(тиофен-2-ил)бензил)-2-метилбензимидазол (0,208 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,53(3Н,с), 5,61(2Н,с), 6,56(1Н, д, J=8,1 Гц), 7,13(1Н,м), 7,50(1Н, дд, J=1,8 и 8,1 Гц), 7,58(2Н,м), 7,61(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,80(1Н, дд, J=1,4 и 8,4Гц), 7,84 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,97(1Н,с).

Пример 73

Получение 1-(2-хлор-4-(тиофен-2-ил)бензил)-2-метил-6-

((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола (85)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (85) из карбоновой кислоты, полученной в Примере 38 Получения, и (4-метилбензол)сульфонамида.

[Физико-химическая характеристика соединения (85)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g); 2,36(3Н,с), 2,49(3Н,с), 5,59(2Н,с), 6,45(1Н, д, J=8,1 Гц), 7,13(1Н,м), 7,38(2Н, д, J=8,2 Гц), 7,48 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,58(2Н,м), 7,64(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,71 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,85(3Н,м), 8,07(1Н,с), 12,32 (1H, шс).

ИК (Nujol): 1698 см-1, т. пл.: 207,5-208,5°С.

Пример 74

Получение 1-(2-хлор-4-(тиофен-2-ил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (86)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (86) из карбоновой кислоты, полученной в Примере 38 Получения, и 1-пентансульфонамида.

[Физико-химическая характеристика соединения (86)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,79(3Н, т, J=7,3 Гц), 1,24(2Н,м), 1,33(2Н,м), 1,66(2Н,м), 2,52(3Н,с), 3,48 (2Н, т, J=7,7 Гц), 5,61(2Н,с),6,48(1Н, д, J=8,2 Гц), 7,13(1Н,м), 7,49(1Н, д, J=8,1 Гц), 7,58(2Н,м), 7,68(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,80(1H, д, J=8,4 Гц), 7,86(1Н,с), 8,12(1Н,с), 11,88 (1Н,шс). ИК (Nujol): 1684 см-1. т. пл.: 213-216°С.

Пример 39 Получения

<Первая стадия>

Получение 1-(2-хлор-4-(фуран-2-ил)бензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола

1-(2-Хлор-4-иодбензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазол (1,00 г), полученный в Примере 23 Получения, фуран-2-борную кислоту (0,30 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий (IV) (0,06 г), 2М водный раствор карбоната натрия (2,2 мл), толуол (3 мл) и этанол (1мл) смешивают и нагревают при температуре образования флегмы в течение 2,5 часов. Раствору позволяют охладиться до комнатной температуры и экстрагируют толуолом (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученное таким образом масло перекристаллизовывают из смеси этанол/вода (20 мл/20 мл), получая требуемое соединение, 1-(2-хлор-4-(фуран-2-ил)бензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазол (0,73 г). [Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 1,27(3Н, т, J=7,1 Гц), 2,53(3Н,с), 4,26(2Н, к, J=7,1 Гц), 5,63(2Н,с), 6,59(1Н, дд, J=3,3 и 1,8 Гц), 6,65(1Н, д, J=8,1 Гц), 7,05(1H, д, J=3,2 Гц), 7,50 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,65(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,75(1Н,с), 7,80 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,86(1Н,с), 8,00(1Н,с).

<Вторая стадия>

Получение 6-карбокси-1-(2-хлор-4-(фуран-2-ил)бензил)-2-метилбензимидазола

1-(2-Хлор-4-(тиофен-2-ил)бензил-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазол (0,73 г, 1,85ммоль), 10% водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и этанол (15 мл) смешивают и нагревают при температуре образования флегмы в течение 1,5 часов.

Раствору позволяют охладиться до комнатной температуры. рН раствора доводят до рН6 IN хлористоводородной кислотой (примерно 6 мл). После добавления воды (10 мл), осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают 50% водным этанолом и сушат при пониженном давлении, получая требуемый 6-карбокси-1-(2-хлор-4-(фуран-2-ил)бензил)-2-метилбензимидазол (0,305 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,53(3Н,с), 5,62(2Н,с), 6,59(1Н, м), 6,62(1Н, д, 8,1 Гц), 7,05(1Н, д, J=3,3 Гц), 7,54(1H, д, J=8,0 Гц), 7,64(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,75(1Н,с), 7,80(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,86(1Н,с), 7,99(1Н,с), 12,70 (1Н,шс).

Пример 75

Получение 1-(2-хлор-4-(фуран-2-ил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (87)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (87) из карбоновой кислоты, полученной в Примере 39 Получения, и 1-пентенсульфонамида.

[Физико-химическая характеристика соединения (87)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,79(3Н, т, J=7,3 Гц), 1,24(2Н,м), 1,35(2Н,м), 1,66(2Н,м), 2,51(3Н,с), 3,48(2Н, т, J=7,7 Гц), 5,60(2Н,с), 6,53(1Н, д, J=8,2 Гц), 6,59(1Н,м), 7,05(1Н, д, J=3,3 Гц), 7,54(1Н, д, J=8,1 Гц), 7,68(1H, д, J=8,6 Гц), 7,76 (1H, c), 7,80(1H, д, J=8,4 Гц), 7,88(1Н,с), 8,12(1Н,с), 11,90 (1Н,шс).

ИК (Nujol); 1690 см-1. т. пл.: 221,8-222,7°C

Пример 76

Получение 1-(2-хлор-4-(фуран-2-ил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола (88)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (88) из карбоновой кислоты, полученной в Примере 39 Получения и (4-метилбензол)сульфонамида.

[Физико-химическая характеристика соединения (88)]

1Н=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,36(3Н,с), 2,50(3Н,с), 5,59(2Н,с), 6,50(1Н, д, J=8,2 Гц), 6,60(1Н,м), 7,05(1Н, д, J=3,2 Гц), 7,39 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,53(1Н, д, J=8,1 Гц), 7,64(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,72(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,76(1Н,с), 7,85(2Н, д, J=8,2 Гц), 7,87(1Н,с), 8,07(1Н,с), 12,31 (1Н,шс) ИК (Nujol): 1614 см-1, т. пл.: 154,2-155,9°С.

Пример 77

Получение 1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола (89)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (89) из карбоновой кислоты, полученной в Примере 23 Получения, и (4-метилбензол)сульфонамида.

[Физико-химическая характеристика соединения (89)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,34(3Н,с), 2,47(3Н,с), 5,61(2Н,с), 6,44(1Н, д, J=8,1 Гц), 7,37-7,44(6Н,м), 7,52-7,57(2Н, м), 7,64 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,72(1H, д, J=7,1 Гц), 7,77(1Н, д, J=1,7 Гц), 7,85(2H, д, J=8,3 Гц), 8,06(1Н,с). ИК (Nujol): 1682 см-1. т. пл.: 222,4-228,5°С.

Пример 78

Получение 1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метил-6-((Е)-1-пентен-1-сульфонилкарбамоил)бензимидазола (90)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (90) из карбоновой кислоты, полученной в Примере 23 Получения, и 1-пентан-1-сульфонамида.

[Физико-химическая характеристика соединения (90)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,85(3Н, г, J=7,0 Гц), 1,43(2Н, к, J=7,3 Гц), 2,22(2Н,м), 5,62(2Н,с), 6,48(1Н, д, J=8,3 Гц), 6,76 (1Н, д, J=14,9 Гц), 6,81-6,89(1Н,м), 7,39-7,45 (4Н,м), 7,52-7,58(2Н,м), 7,67(1Н, д, J=3,9 Гц), 7,78(2Н,м), 8,10(1Н,с), 11, 97 (1Н,шс).

ИК (Nujol): 1673 см-1.

т. пл.: 242,7-244,0°С.

Пример 79

Получение 1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метил-6-((4-винилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола (91)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (91) из карбоновой кислоты, полученной в Примере 23 Получения, и (4-винилбензол)сульфонамида.

[Физико-химическая характеристика соединения (91)]

1Н=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 5,44(1Н, д, J=11,0 Гц), 5,62(2H,c), 5,99(1Н, д, J=17,7 Гц), 6,44(1Н, д, J=8,1 Гц), 6,80(1H, дд, J=11,0, 17,7Гц), 7,38-7,45(4Н,м), 7,52-7,56(2Н,м), 7,62-7,74 (4Н,м), 7,77(1Н, д, J=1,6 Гц), 7,93(2H, д, J=8,4 Гц), 8,07 (1Н,с), 12,39(1Н,шс). ИК (Nujol): 1694 см-1. т. пл.: 237,5-238,5°С.

Пример 80

Получение 1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метил-6-((Е)-2-

фенилэтенилсульфонилкарбамоил)бензимидазола (92)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (92) из карбоновой кислоты, полученной в Примере 23 Получения, и ((Е)-2-фенилэтенил)сульфонамида.

[Физико-химическая характеристика соединения (92)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 5,62(2Н,с), 6,45(1Н, д, J=8,2 Гц), 7,38-7,47 (7Н,м), 7,49(1Н, д, J=15,6Гц), 7,53-7,58(2Н,м), 7,63(1Н, д, J=15,5 Гц), 7,67(1H, д, J=8,5 Гц), 7,73-7,77(2Н,м), 7,78(1Н,с), 7,80(1Н, д, J=8,5 Гц), 8,13(1Н, с), 12,17(1Н,шс). ИК (Nujol): 1672 см-1, т. пл.: 239,1-241,8°С.

Пример 81

Получение 1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-6-((4-винилбензол)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (93)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (93) из карбоновой кислоты, полученной в Примере 24 Получения, и (4-винилбензол)сульфонамида.

[Физико-химическая характеристика соединения (93)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 5,39(1Н, д, J=11,0 Гц), 5,57(2H,c), 5,95(1Н, д, J=17,6 Гц), 6,45(1H, Д, J=8,1 Гц), 6,77(1H, дд, J=17,6 и 10,9 Гц), 7,19(1Н, д, J=6,5Гц), 7,22-7,32(2Н, м), 7,36(2Н, т, J=7,6 Гц), 7,42(1Н, Д, J=8,0 Гц), 7,54-7,64(5Н, м), 7,74(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,81(1Н,с), 7,89 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,02 (1Н,с). ИК (Nujol): 1682 см-1.

т. пл.: 142,5-144,5°С.

Пример 82

Получение 1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-6-((Е)-1-пентен-1-сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (94)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (94) из карбоновой кислоты, полученной в Примере 24 Получения, и 1-пентен-1-сульфонамида.

[Физико-химическая характеристика соединения (94)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,84(3Н, т,, J=7,3 Гц), 1,37-1,44 (2Н,м), 2,21(2Н, к, J=6,8 Гц), 2,51(3H,c), 5,59(2Н,с), 6,46 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,75(1Н, д, J=15,2 Гц), 6,80-6,87(1Н,м), 7,21(1Н, д, J=16,4 Гц), 7,24-7,37(4Н,м), 7,43(1Н, дд, J=8,2 и 1,5Гц), 7,57(1Н, д, J=7,4 Гц), 7,66(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,78 (1Н, дд, J=8,4 и 1,5Гц), 7,83(1Н, д, J=1,6 Гц), 8,09(2H, д, J=1,4Гц), 12,04(1Н,шс). ИК (Nujol): 1674 см-1, т. пл.: 224,5-227,5°С.

Пример 83

Получение 1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метил-6-((Е)-2-фенилэтенилсульфонилкарбамоил)бензимидазола 95)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (95) из карбоновой кислоты, полученной в Примере 24 Получения, и ((Е)-2-фенилэтенил)сульфонамида.

[Физико-химическая характеристика соединения (95)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 2,50(3Н,с), 5,59(2Н,с), 6,46(1Н, д, J=8,1 Гц), 7,20(1Н, д, J=16,4 Гц), 7,25-7,32 (2Н, м), 7,36(2Н, т, J=7,7 Гц), 7,41-7,45(4Н,м), 7,49(1Н, д, J=15,4Гц), 7,57 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,62(1Н, д, J=15,5 Гц), 7,66(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,74(2Н, д, J=7,8 Гц), 7,80(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,82 (1Н,с), 8,13(1Н,с), 12,1(1Н,шс). ИК (Nujol): 1672 см-1, т. пл.: 249,9-251,4°С.

Пример 40 Получения

<Первая стадия>

Получение 1-(2-хлор-4-гидроксибензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола

Этил 4-(ацетиламино)-3-аминобензоат (6,34 г), 4-ацетокси-2-хлорбензил бромид (14,0 г), карбонат калия (5,12 г) и иодид натрия (1,28 г) добавляют к этилацетату (35 мл) и воде (13 мл) и смесь перемешивают в течение 15 часов при 70°С. Органический слой отделяют, промывают водой и концентрируют при пониженном давлении. К маслянистому остатку добавляют этанол (30мл) и 35% хлористоводородную кислоту (3,2 г), и смесь перемешивают в течение 3 часов при 70°С. После экстракции реакционного раствора этилацетатом и водой, органический слой отделяют и концентрируют. Остаток кристаллизуют, добавляя этанол. Полученные фильтрацией кристаллы сушат, получая 1-(2-хлор-4-гидроксибензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазол (1,53 г).

Отдельно, фильтрат концентрируют и добавляют этанол, чтобы осуществить кристаллизацию. Кристаллы, полученные фильтрацией, сушат, получая 1-(2-хлор-4-гидроксибензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазол (4,72 г). [Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (CDCl3, δ m.g): 1,39 (3Н, т, J=7 Гц), 2,50(3Н,с), 4,37 (2Н, к, J=7,1 Гц), 5,37(2Н,с), 6,14(1Н, д, J=8,4 Гц), 6,47 (1Н, дд, J=8,5 и 2,2Гц), 7,01(1Н, д, J=2,2 Гц), 7,67(1H, д, J=8,4 Гц), 7,96(1H, д, J=8,8 Гц), 7,99(1Н,с).

<Вторая стадия >

Получение 1-(4-бутилокси-2-хлорбензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола

N,N-диметилформамид (5мл) добавляют к 60% гидриду натрия (0,20 г, масляный); затем постепенно при комнатной температуре добавляют кристаллы 1-(2-хлор-4-гидроксибензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола (0,80 г). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, к смеси добавляют н-бутил бромид (0,28 г, 4,14 ммоль). После дополнительного перемешивания в течение 15 часов при комнатной температуре, к раствору добавляют воду и затем этилацетат, чтобы осуществить экстракцию. Органический слой отделяют, промывают дважды водой и концентрируют, получая 0,62 г масла.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 0,95(3Н, т, J=7,5 Гц), 1,39(3H, т, J=7,3 Гц), 1,42-1,50 (2Н,м), 1,70-1,78 (2Н, м), 2,57(3Н,с), 3,90 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,37(2Н, к, J=6,9 Гц), 5,38(2Н,с), 6,37 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,62(1Н, дд, J=8,6 и 2,5Гц), 7,00(1Н, д, J=2,5 Гц), 7,73(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,96(1Н,с), 7,98(1Н, д, J=8,6 Гц).

<Третья стадия>

Получение 1-(4-бутилокси-2-хлорбензил)-6-карбокси-2-метил-

бензимидазола

Гидроксид натрия (0,17 г), этанол (8мл) и воду (4мл) добавляют к 1-(4-бутилокси-2-хлорбензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазолу (0,62 г) и смесь перемешивают в течение 4 часов при 80°С. рН доводят до примерно 5 с помощью 35% хлористоводородной кислоты. Осажденные кристаллы фильтруют и сушат, получая кристаллы (0,42 г) 1-(4-бутилокси-2-хлорбензил) -6-карбокси-2-метилбензимидазола.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,89(3Н, т, J=7,5 Гц), 1,35-1,42 (2Н,м), 1,60-1,68 (2Н,м), 2,52 (3Н, с), 3,94 (2Н, т, J=6,4 Гц), 5,51 (2Н,с), 6,56(1Н,д, J=8,7 Гц),6,81(1н, дд, J=8,7 и 2,5Гц),7,10 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,61(1H, д, J=8,4 Гц), 7,88(1H, дд, J=8,4 и 1,3), 7,94(1Н, с), 12,68 (1Н,шс).

Пример 84

Получение 1-(4-бутилокси-2-хлорбензил)-6-(1-пентансульфонилакарбамоил)-2-метилбензимидазол (96)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (96) из карбоновой кислоты, полученной в Примере 40 Получения, и 1-пентансульфонамида.

[Физико-химическая характеристика соединения (96)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,81(3Н, т, J=7,2 Гц), 0,89(3H, т, J=7,4 Гц), 1,21-1,29 (2Н,м), 1,31-1,42 (4Н,м), 1,61-1,71 (4Н,м), 2,49 (3Н,с), 3,49(2Н, т,J=7,7 Гц), 3,94 (2Н, т, J=6,5 Гц), 5,50(2Н,с), 6, 45(1Н, д, J=8,7 Гц), 6,81(1H, дд, J=8,7 и 2,5Гц), 7,12(1H, д, J=2,5 Гц), 7,65(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,78(1Н, дд, J=8,4 и 1,5 Гц), 8,09 (1Н,с), 12,24 (1Н, шс).

ИК (Nujol): 1674 см-1. т. пл.: 166,0-172,5°С.

Пример 41 Получения

<Первая стадия>

Получение 1-(2-хлор-4-(3-метилбутокси)бензил)-6-(этоксикарбонил)-2-метилбензимидазола

Таким же образом как во второй стадии Примера 40 Получения, получают требуемое соединение (0,600 г) из 1-(2-хлор-4-гидроксибензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (0,600 г) и 1-бром-3-метилбутана.

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (СDСl3, δ m.g): 0,94(6Н, д, J=6,7 Гц), 1,39(3H, т, J=7,0 Гц), 1,64 (1H, к, J=6,6 Гц), 1,76-1,83 (1Н,м), 2,57(3Н, с), 3,93(2Н, т, J=6,6 Гц), 4,37(2H, к, J=7,1 Гц), 5,38(2H,c), 6,36(1Н, д, J=8,6 Гц), 6,62(1H, дд, J=8,7 и 2,5 Гц), 7,00(1Н, д, J=2,5 Гц), 7,73(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,95-8,04(2Н, м).

<Вторая стадия>

Получение 1-(2-хлор-4-(3-метилбутокси)бензил)-6-карбо-кси-2-метилбензимидазола

Таким же образом как в третьей стадии Примера 40 Получения, получают требуемое соединение (0,509 г) из 1-(2-хлор-4-(3-метилбутокси)бензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (0,600 г).

[Физико-химическая характеристика соединения]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,89(6Н, д, J=6,8Гц), 1,56(2Н, к, J=6,6 Гц), 1,68-1,77 (1Н,м), 2,52(3Н,с), 3,96(2Н, т, J=6,7 Гц), 5,52(2Н,с), 6,56(1Н, д, J=8,7 Гц), 6,82(1H, дд, J=8,6 и 2,5 Гц), 7,12(1Н, д, J=2,6 Гц), 7,61(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,88 (1Н, дд, J=8,5 и 1,6 Гц), 7,94(1Н, д, J=1,3 Гц), 11,70 (1Н,шс).

Пример 85

Получение 1-(2-хлор-4-(3-метилбутокси)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (97)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (97) из карбоновой кислоты, полученной в Примере 41 Получения, и 1-пентансульфонамида.

[Физико-химическая характеристика соединения (97)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,80(3Н, т, J=7,2 Гц), 0,88(6H, д, J=6,6 Гц), 1,26(2Н,м), 1,34(2Н,м), 1,56(2Н,м), 1,67(3Н, м), 2,49(3Н,с), 3,47(2Н, т, J=7,7Гц), 3,96(2Н, т, J=6,6Гц), 5,50 (2Н,с), 6,45(1Н, д, J=8,7 Гц), 6,81(1H, д, J=8,6 Гц), 7,13 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,65(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,78(1Н, д, J=8,4 Гц), 8,09(1Н,с), 11,87 (1Н,шс). ИК (Nujol): 1672 см-1. т. пл.: 178,1-179,0°С.

Пример 86

Получение 1-(2-хлор-4-(3-метилбутокси)бензил)-2-метил-6-

((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола (98)

Таким же образом как в Примере 1, получают требуемый бензимидазол (98) из карбоновой кислоты, полученной в Примере 41 Получения, и (4-метилбензол)сульфонамида.

[Физико-химическая характеристика соединения (98)]

1H=ЯМР (ДМСО-d6, δ m.g): 0,89(6Н, д, J=6,7Гц), 1,56 (2Н,м), 1,72 (1Н,м), 2,38(3Н,с), 2,47(3Н,с), 3,96(2Н, т, J=6,5 Гц), 5,49(2Н,с), 6,43(1Н, д, J=8,5 Гц), 6,80 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,13(1Н,с), 7,41(2Н, д, J=8,0Гц), 7,62 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,70(1Н, д, J=8,2 Гц), 7,86 (2H, д, J=8,2Гц), 8,04 (1Н,с).

ИК (Nujol): 1606 см-1. т. пл.: 218-226°С.

Пример испытаний: Испытание на активность снижения глюкозы в плазме с использованием db/db мышей

Испытываемые соединения

1-(изохинолин-3-илметил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)-бензимидазол (13)

Используемые животные

Закупают мышей-самок, возраст пять недель [C57BL/KsJ-dbm db+/db+, C57BL/KsJ-dbm+m/+m (Jackson Laboratory), и выдерживают в течение от 2 до 3 недель. Затем, этих мышей используют в испытании.

Получение средства

Испытываемое соединение смешивают с порошкообразным кормом (СЕ-2, производимый Nippon Clea), используя ступку.

Отношение при смешении составляло 0,01%. Смешанный корм меняют два раза в неделю. Количество корма и оставшееся количество регистрируют, и потребление рассчитывают из разности между ними.

Программа испытания

db/db мышей-самок группируют по массе тела, концентрации глюкозы в плазме и концентрации триглицеридов в плазме. Затем, смесь, содержащую испытываемое соединение, вводят мышам в течение 14 дней (возраст от 8 до 10 недель). Утром на 7 день и 14 день, кровь отбирают из орбитального венозного сплетения, используя стеклянные капиллярные трубки, обработанные гепарином (гепаринизированные) (Chase Heparinized Capillary Tubes), и фракцию плазмы получают путем отделения центрифугированием. Измеряют концентрации глюкозы, триглицерида и инсулина в плазме на 0 день и на 14 день, а также концентрации глюкозы и триглицерида в плазме на 7 день. Массу тела измеряют на 0 день, 7 день и 14 день. После конечного отбора крови, мышей убивают, используя СO2газ.

Метод измерения

Глюкозу в плазме измеряют глюкозооксидазным методом (Glucose CII-Test Wako, изготовленный Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), используя от 10 до 15 мкл плазмы. Концентрацию триглицерида в плазме измеряют GPO-п-хлорфенольным методом (Triglyceride G-Test Wako, изготовленный Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) или GPO-DAOS методом (Triglyceride E-Test Wako), используя от 10 до 15 мкл плазмы. Вышеупомянутые измерения проводят сразу после отбора крови. Концентрацию инсулина в плазме измеряют методом радиоиммунного анализа (Phadesef Insulin RIA Kit, изготовленный Cabi Pharmacia), используя 20 мкл плазмы (которую можно хранить при -20°С).

Результаты

Разницу в концентрациях глюкозы в плазме и триглицеридов в плазме между группами db/db мыши и +/+ мыши определяют как 100%, и рассчитывают степень (%) снижения концентраций глюкозы в плазме и триглицерида в плазме группы, которой вводили испытываемое соединение. В результате, когда испытываемое соединение вводили при дозе 10 мг/кг, активность снижения глюкозы в плазме составляла 44%, в то время как активность снижения концентрации ТГ (TG) составляла 77%.

Промышленная применимость

Предлагаются новые производные бензимидазола и их фармацевтически приемлемые соли. Эти соединения и их соли имеют активность снижения уровня сахара в крови или PDE5-ингибирующую активность, и они полезны для профилактики и лечения нарушенной толерантности к глюкозе, диабета (диабета типа II), диабетических осложнений (например, диабетическая гангрена, диабетическая артропатия, диабетическая остеопения, диабетический гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, диабетическая дермопатия, диабетическая невропатия, диабетическая катаракта, диабетическая ретинопатия, и т.д.), синдрома инсулинорезистентности (например, нарушения инсулинового рецептора, синдром Rabson-Mendenhall, лепречаунизм, Kobberling-Dunnigan синдром, Seip синдром, синдром Лоуренса, синдром Кушинга, акромегалия, и т.д.), синдрома поликистоза яичников, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых нарушений (например, стенокардия, сердечная недостаточность, и т.д.), гипергликемии (например, аномальный сахарный обмен, такой как нарушения питания, и т.д.), или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии (например, диабетический гломерулосклероз, и т.д.), тубулокишечных нарушений (например, ретинопатия, вызванная FK506, циклоспорином, и т.д.), почечной недостаточности, атеросклероза, стеноза сосуда (например, после чрескожной артериопластики), дистальной ангиопатии, церебральной апоплексии, хронических обратимых обструкций (например, бронхит, астма (хроническая астма, аллергическая астма), и т.д.), аутоиммунных заболеваний, аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, заболеваний, характеризуемых нарушениями энтероподвижности (например, синдром гиперчувствительной энтеропатии, и т.д.), импотенции (например, органическая импотенция, психическая импотенция, и т.д.), и диабетических осложнений (например, диабетическая гангрена, диабетическая артропатия, диабетическое нарушение остеогенеза, диабетический гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, диабетическая дермопатия, диабетическая невропатия, диабетическая катаракта, диабетическая ретинопатия, и т.д.), нефрита, кахексии (например, прогрессирующая потеря веса вследствие липолиза, мио(цито)лиза, анемии, отека, анорексии, и т.д., ассоциируемая с хроническими заболеваниями, такими как рак, туберкулез, эндокринное расстройство, СПИД, и т.д.), панкреатита или рестеноза после РТСА.

Дополнительные экспериментальные данные см. в табл.1.

Таблица 1

Дополнительные экспериментальные данные
Соед. NoформулаКормовая смесь (2 нед.)Пероральное введение (2 нед.)
Доза (мг/кг)Сниж. Сахара в крови (%)Доза (мг/кг)Сниж. Сахара в крови (%)
(15)1087--
(22)1062--
(26)--378
(31)--193
(47)--163
(87)--178

1. Производное бензимидазола, представленное следующей формулой (I), или его соль:

где R1 представляет низшую алкильную группу, R2 представляет ароматическую низшую алкильную группу, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из атома галогена, алкильной группы, гало-низшей алкильной группы, нитрогруппы, ароматической группы, ароматической низшей алкилоксигруппы, низший циклоалкилокси-низшей алкильной группы, ароматической низшей алкильной группы, ароматической низшей алкенильной группы, ароматической низшей алкинильной группы, ароматической окси низшей алкильной группы, низший циклоалкил-низшей алкилоксигруппы, алкенильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы, и низшей алкан-сульфонилкарбамоильной группы;

R3 представляет алкильную группу, гидрокси низшую алкильную группу, алкенильную группу, ароматическую группу, галогенированную ароматическую группу, низший алкил ароматическую группу, низший алкенил ароматическую группу или ароматическую низшую алкенильную группу; -Х- представляет сшивающую группу, представленную любой одной из следующих формул (II)-(V):

2. Производное бензимидазола или его соль по п.1, где R1 представляет низшую алкильную группу.

3. Производное бензимидазола или его соль по п.1, где -X- представляет сшивающую группу, представленную формулой (V).

4. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушенной толерантности к глюкозе, диабета, диабетических осложнений, синдрома инсулинорезистентности, синдрома поликистоза яичников, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых нарушений, гипергликемии или гипертензии, содержащая в качестве активного ингредиента соединение, представленное следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль:

где R1 представляет низшую алкильную группу; R2 представляет ароматическую низшую алкильную группу, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из атома галогена, алкильной группы, гало-низшей алкильной группы, нитрогруппы, ароматической группы, ароматической низшей алкилоксигруппы, низший циклоалкилокси-низшей алкильной группы, ароматической низшей алкильной группы, ароматической низшей алкенильной группы, ароматической низшей алкинильной группы, ароматической окси низшей алкильной группы, низший циклоалкил-низшей алкилоксигруппы, алкенильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы и низшей алкансульфонилкарбамоильной группы;

R3 представляет алкильную группу, гидрокси низшую алкильную группу, алкенильную группу, ароматическую группу, галогенированную ароматическую группу, низший алкил ароматическую группу, низший алкенил ароматическую группу или ароматическую низшую алкенильную группу;

-Х- представляет сшивающую группу, представленную любой из следующих формул (II)-(V):

5. Производное бензимидазола или его соль по п.1, где R2 представляет ароматическую низшую алкильную группу, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из атома галогена, алкильной группы, ароматической группы, алкенильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы; R3 представляет алкильную группу, гидрокси низшую алкильную группу, алкенильную группу, ароматическую группу, низший алкил ароматическую группу или ароматическую низшую алкенильную группу; -Х- представляет сшивающую группу, представленную формулой (V).

6. Производное бензимидазола или его соль по п.5, где R1 представляет низшую алкильную группу, R2 представляет ароматическую низшую алкильную группу, которая может быть замещена одним или более атомами галогена, и R3 представляет гидрокси низшую алкильную группу или алкенильную группу.

7. Производное бензимидазола или его соль по п.6, где R1 представляет низшую алкильную группу, R2 представляет бензильную группу, нафтилметильную группу или изохинолилметильную группу, которая может быть замещена одним или более атомами галогена, и R3 представляет гидрокси низшую алкильную группу или алкенильную группу.

8. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушенной толерантности к глюкозе, диабета, диабетических осложнений, синдрома инсулинорезистентности, синдрома поликистоза яичников, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых нарушений, гипергликемии или гипертензии, содержащая в качестве активного ингредиента производное бензимидазола или его фармацевтически приемлемую соль по п.1, где R2 представляет ароматическую низшую алкильную группу, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из атома галогена, алкильной группы, ароматической группы, алкенильной группы, низшей алкоксигруппы, и низшей алкилтиогруппы; R3 представляет алкильную группу, гидрокси низшую алкильную группу, алкенильную группу, ароматическую группу, низшую алкил ароматическую группу или ароматическую низшую алкенильную группу; -Х- представляет сшивающую группу, представленную формулой (V).

9. Фармацевтическая композиция по п.8, где R1 представляет низшую алкильную группу; R2 представляет ароматическую низшую алкильную группу, которая может быть замещена одним или более атомами галогена, и R3 представляет гидрокси низшую алкильную группу или алкенильную группу.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, где R1 представляет низшую алкильную группу, R2 представляет бензильную группу, нафтилметильную группу или изохинолилметильную группу, которая может быть замещена одним или более атомами галогена, и R3 представляет гидрокси низшую алкильную группу или алкенильную группу.

11. Производное бензимидазола или его соль по п.1, где R1 представляет низшую алкильную группу, R2 представляет бензильную группу, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из атома галогена, алкильной группы, гало-низшей алкильной группы, ароматической группы, низший циклоалкилокси-низшей алкильной группы, ароматической низшей алкенильной группы, ароматической низшей алкинильной группы, алкенильной группы, низшей алкилтиогруппы и низшей алкансульфонилкарбамоильной группы; R3 представляет алкильную группу, алкенильную группу, ароматическую группу, галоароматическую группу, низший алкенил ароматическую группу, низший алкил ароматическую группу или ароматическую низшую алкенильную группу.

12. Производное бензимидазола или его соль по п.11, где R1 представляет метильную группу; R2 представляет бензильную группу, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из атома галогена, алкильной группы, гало-низшей алкильной группы, фенильной группы, низший циклоалкилокси-низшей алкильной группы, фенил низшей алкенильной группы, фенил низшей алкинильной группы, алкенильной группы, низшей алкилтиогруппы и низшей алкансульфонилкарбамоильной группы; R3 представляет алкильную группу, алкенильную группу, фенильную группу, тиофеновую группу, гало-фенильную группу, низший алкенил фенильную группу, низший алкил фенильную группу или фенил низшую алкенильную группу.

13. Фармацевтическая композиция по п.4, где R1 представляет низшую алкильную группу, R2 представляет бензильную группу, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из атома галогена, алкильной группы, гало-низшей алкильной группы, ароматической группы, низший циклоалкилокси-низшей алкильной группы, ароматической низшей алкенильной группы, ароматической низшей алкинильной группы, алкенильной группы, низшей алкилтио группы и низшей алкансульфонилкарбамоильной группы; R3 представляет алкильную группу, алкенильную группу, ароматическую группу, гало-ароматическую группу, низший алкенил ароматическую группу, низший алкил ароматическую группу или ароматическую низшую алкенильную группу.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, где R1 представляет метильную группу, R2 представляет бензильную группу, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из атома галогена, алкильной группы, гало-низшей алкильной группы, фенильной группы, низший циклоалкилокси-низшей алкильной группы, фенил низшей алкенильной группы, фенил низшей алкинильной группы, алкенильной группы, низшей алкилтиогруппы и низшей алкансульфонилкарбамоильной группы; R3 представляет алкильную группу, алкенильную группу, фенильную группу, тиофеновую группу, гало-фенильную группу, низший алкенил фенильную группу, низший алкил фенильную группу или фенил низшую алкенильную группу.

15. Производное бензимидазола или его соль по п.1, которое выбирают из 1-(изохинолин-3-илметил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-((4-хлоризохинолин-3-ил)метил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-(((Е)-1-пент-1-ен)-сульфонилкарбамоил)бензимидазола, 6-(N'-бутансульфонил-гидразинокарбонил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола, 6-((н-бутиламиносульфонил)карбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола, 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-[N'-(4-метилфенилсульфонил)уреидо]бензимидазола, 1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метил-6-(((Е)-1-пент-1-ен)сульфонилкарбамоил) бензимидазола, 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-((Е) -2-фенилэтенилсульфонилкарбамоил) бензимидазола, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-(((Е)-1-пент-1-ен)сульфонил-карбамоил) бензимидазола, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-((Е)-2-фенилэтенилсульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-6-((5-хлортиофен-2-ил)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-2-метил-6-(((Е)-1-пент-1-ен)сульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-2-метил-6-((Е)-2-фенилэтенилсульфонил-карбамоил) бензимидазола, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-6-((5-хлортиофен-2-ил)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола, 6-((5-бромтиофен-2-ил)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола,6-((5-бромтиофен-2-ил)сульфонилкарбамоил)-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилбензимидазола, 1-(2-хлор-4-(циклогексилметилокси)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола,1-(2-хлор-4-(циклогексилметилокси)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил) бензимидазола, 6-((5-хлортиофен-2-ил)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-6-((5-бромтиофен-1-ил)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола, 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-((4-винилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-бромбензил)-2-метил-6-((4-винилбензол)сульфонилкарбамоил) бензимидазола, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-((4-винилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-2-метил-6-((1-пент-4-ен)сульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-(((Е)-1-пент-4-ен) сульфонилкарбамоил) бензимидазола, 1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил) бензимидазола, 1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-(1-гексен-1-ил)-бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-(1-гексен-1-ил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол) сульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(4-т-бутилтио-2-хлорбензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонил-карбамоил)бензимидазола, 1-(4-т-бутилтио-2-хлорбензил)-2-метил-6-((4-метилбензол) сульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлоро-4-(циклогексилоксиметил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил) бензимидазола, 1-(2-хлор-4-(циклогексилоксиметил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол) сульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-((н-пентиламиносульфонил)карбамоил)бензимидазола, 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-(((4-метилфенил)аминосульфонил)карбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-(((4-метилфенил)-аминосульфонил) карбамоил) бензимидазола, 1-(2-хлор-4-(1-пентан-сульфонилкарбамоил) бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонил-карбамоил) бензимидазола, 1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метил-6-((4-винилбензол)-сульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол) сульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метил-6-((Е)-1-пентен-1-сульфонилкарбамоил) бензимидазола, 1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метил-6-((4-винилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метил-6-((Е)-2-фенилэтенилсульфонилкарбамоил) бензимидазола, 1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)-бензил)-6-((4-винилбензол)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола, 1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-6-((Е)-1-пентен-1-сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола и 1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метил-6-(((Е)-2-фенилэтенил) сульфонилкарбамоил) бензимидазола.

16. Производное бензимидазола или его соль по п.1, которое выбирают из 1-((1-бромнафталин-2-ил)-метил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((2-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола, 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((4-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола, 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((3-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола, 6-(бензолсульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола, 1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-2-метил-6-((4-метилбензол) сульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола, (+)-1-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола, (-)-1-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-нитробензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-(2-фенилэтил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-(феноксиметил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-(феноксиметил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил) бензимидазола, 1-(2-хлор-4-иодобензил) -2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил) бензимидазола, 1-(2-хлор-4-иодобензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-этоксибензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-этоксибензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил) бензимидазола, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил) бензимидазола, 1-(2-хлор-4-(трифтор-метил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола, (R)-1-(2,4-дихлорбензил)-6-((4-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола, (S)-1-(2,4-дихлорбензил)-6-((4-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола, оптически активный 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((2-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (демонстрирующий более длительное время удерживания согласно жидкостной хроматографии),

оптически активный 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((2-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (демонстрирующий более короткое время удерживания согласно жидкостной хроматографии),

оптически активный 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((3-гидрокси-1-пентан) сульфонилкарбамоил)-2-метилбензилмидазола (демонстрирующий более длительное время удерживания согласно жидкостной хроматографии),

оптически активный 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((3-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил-2-метилбензимидозола (демонстрирующий более короткое время удерживания согласно жидкостной хроматографии), 1-(2-хлор-4-(1-гексил)бензил)-2-метил-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-(1-гексил)бензил)-2-метил-6-(пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-(тиофен-2-ил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-(тиофен-2-ил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-(фуран-2-ил)-бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(2-хлор-4-(фуран-2-ил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола, 1-(4-бутилокси-2-хлорбензил)-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола, 1-(2-хлор-4-(3-метилбутокси)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола и 1-(2-хлор-4-(3-метилбутокси)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазола.

Приоритет от 27.06.1997:

Производные бензимидазола общей формулы (I) или его соли, где

R1 представляет низшую алкильную группу,

R2 представляет ароматическую низшую алкильную группу, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, ароматической группы, низшей алкокси группы, низшей алкилтио группы,

R3 представляет ароматическую группу, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, ароматическую низшую алкенильную группу,

-Х- представляет сшивающую группу формулы (V).

Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушенной толерантности к глюкозе, диабета, диабетических осложнений, синдрома инсулинорезистентности, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно- сосудистых нарушений, гипергликемии или гипертензии.

Приоритет от 25.03.1998:

Все остальные значения радикалов и заболевание – синдром поликистоза яичников.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. .

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. .

Изобретение относится к сульфонамидсодержащему гетероциклическому соединению, представленному формулой (I), к его фармацевтически приемлемой соли и их гидратам где значения A, B, K, T, W, X, Y, U, V, Z, R1 указаны в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к новым производным амидина общей формулы (I’)где А представляет: в котором R1, R2 и R3 – ОН или С1-C6 алкил, С1-C6 алкокси, R4 – H, С1-C6 алкил, R5 – H, С1-C6 алкил или радикал:где R10, R11 и R12 – OH или Н, R13 – H, С1-C6 алкил; или радикал:где R18, R19 и R20 – Н, ОН, С1-C6 алкил, R21 и R22 – Н, С1-C6 алкил или R21-алкилсульфонил, алкилсульфоксид, алкилкарбонил, а R22 – Н или радикал:где Т – -(СН2)k-, k = 1, 2, R27 – Н, С1-C6 алкил.

Изобретение относится к новым производным имидазола формулы (I): где R1 представляет собой фенил или пиридинил, замещенные заместителями, выбранными из группы, включающей (1) фенил, (2) фурил, тиенил, (3) галоген, (4) галоген(низший)алкил, (5) низший алкилтио, (6) нитро, (7) низший алкенил, необязательно замещенный фенилом, (8) низший алкинил, необязательно замещенный фенилом, (9) низший алкокси, необязательно замещенный цикло(низшим)алкилом или фенилом, (10) низший алкил, необязательно замещенный фенилокси или (11) амино, необязательно замещенный защищенным карбоксилом; R2 представляет собой низший алкил; R3 представляет собой галоген или низший алкил; R4 представляет собой (1) низший алкенил, необязательно замещенный фенилом, (2) фенил, необязательно замещенный низшим алкилом или низшим алкенилом, (3) низший алкил или (4) тиенил, необязательно замещенный галогеном; А представляет собой низший алкилен и L представляет собой простую связь, низший алкенилен или низший алкилен, необязательно замещенный фенилом или пиридинилом, или -Х-СН2-, где Х представляет собой О или NR5, где R5 представляет собой водород или низший алкил, и к их солям.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой Ф представляет фениленовый радикал, А представляет радикал в котором Rl, R2, R3, R4, R5 представляют независимо атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; R11 представляет атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикалв котором Rl, R2, R3, R4, R5 представляют независимо атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; В представляет тиофен; W отсутствует или представляет связь или S; Х представляет связь или радикал -(CH2)k-NR16-, -О-, -СО-, -NR16-CO-, и так далее, причем k равно 0 или 1; Y представляет связь или радикал, выбранный из радикалов -(СН2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n, -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-Q-(CH2)n; причем Q представляет пиперазиновый радикал, m и n равны целым числам от 0 до 6; R16, R17, R18 представляют независимо атом водорода, или соль указанного соединения.

Изобретение относится к производным 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновой кислоты формулы (1), где R1, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения. .

Изобретение относится к новым производным имидазола формулы (I): где R1 представляет собой фенил или пиридинил, замещенные заместителями, выбранными из группы, включающей (1) фенил, (2) фурил, тиенил, (3) галоген, (4) галоген(низший)алкил, (5) низший алкилтио, (6) нитро, (7) низший алкенил, необязательно замещенный фенилом, (8) низший алкинил, необязательно замещенный фенилом, (9) низший алкокси, необязательно замещенный цикло(низшим)алкилом или фенилом, (10) низший алкил, необязательно замещенный фенилокси или (11) амино, необязательно замещенный защищенным карбоксилом; R2 представляет собой низший алкил; R3 представляет собой галоген или низший алкил; R4 представляет собой (1) низший алкенил, необязательно замещенный фенилом, (2) фенил, необязательно замещенный низшим алкилом или низшим алкенилом, (3) низший алкил или (4) тиенил, необязательно замещенный галогеном; А представляет собой низший алкилен и L представляет собой простую связь, низший алкенилен или низший алкилен, необязательно замещенный фенилом или пиридинилом, или -Х-СН2-, где Х представляет собой О или NR5, где R5 представляет собой водород или низший алкил, и к их солям.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к новым соединениям: дицианодиаминам, а именно арилен-бис(2-аминотиофен-3-карбонитрил)ам общей формулы где R представляет собой Соединения наиболее эффективно могут быть использованы в качестве мономеров для получения полиамидов, полиазометинов и полимочевин с фениленовыми группами, обладающих высокими значениями приведенной вязкости и электропроводности.

Изобретение относится к новым замещенным фенильным производным, которые являются сильными блокаторами хлор-ионных каналов и как таковые полезны при лечении серповидно-клеточной анемии, отека головного мозга, сопровождающего ишемию или опухоли, диареи, гипертензии (в качестве диуретиков), остеопороза и для снижения внутриглазного давления для лечения таких расстройств, как глаукома.

Изобретение относится к производным пиперазина общей формулы I, в которой R1 обозначает пиридил или фенил, незамещенные либо однократно замещенные Ph или 2- либо 3-тиепилом, R2 обозначает Ph1 или Het.

Изобретение относится к новым производным арилсульфонамида, имеющим, в частности, ценные фармакологические свойства, более конкретно к производным арилсульфонамида общей формулы (I) где R1 бензил, тиенил, хлортиенил, тетраметилфенил пентаметилфенил, фенил, незамещенный или монозамещенный атомом галогена, нитрогруппой, метилом, метоксилом или трифторметилом, фенил, дизамещенный атомами хлора или метоксигруппами, R2 атом водорода, метил, R3 пиридил, R4 и R5 атомы водорода или вместе означают углерод-угдеродную связь, R6 гидроксил, метоксил, A группа формул где R7 и R8 атом водорода или вместе означают метиленовую или этиленовую группу X N-метил-иминогруппа или атом серы, причем группа -CHR7 связана с группой -NR2-, B углерод-углеродная связь или неразветвленная алкиленовая группа с 2-4 атомами углерода, их смесям изомеров или индивидуальным изомерам и физиологически переносимым аддитивным солям с основаниями, если R6 означает гидроксил, которые в частности имеют антитромбическое действие.

Изобретение относится к новым производным имидазола формулы (I): где R1 представляет собой фенил или пиридинил, замещенные заместителями, выбранными из группы, включающей (1) фенил, (2) фурил, тиенил, (3) галоген, (4) галоген(низший)алкил, (5) низший алкилтио, (6) нитро, (7) низший алкенил, необязательно замещенный фенилом, (8) низший алкинил, необязательно замещенный фенилом, (9) низший алкокси, необязательно замещенный цикло(низшим)алкилом или фенилом, (10) низший алкил, необязательно замещенный фенилокси или (11) амино, необязательно замещенный защищенным карбоксилом; R2 представляет собой низший алкил; R3 представляет собой галоген или низший алкил; R4 представляет собой (1) низший алкенил, необязательно замещенный фенилом, (2) фенил, необязательно замещенный низшим алкилом или низшим алкенилом, (3) низший алкил или (4) тиенил, необязательно замещенный галогеном; А представляет собой низший алкилен и L представляет собой простую связь, низший алкенилен или низший алкилен, необязательно замещенный фенилом или пиридинилом, или -Х-СН2-, где Х представляет собой О или NR5, где R5 представляет собой водород или низший алкил, и к их солям.

Изобретение относится к новым замещенным фенильным производным, которые являются сильными блокаторами хлор-ионных каналов и как таковые полезны при лечении серповидно-клеточной анемии, отека головного мозга, сопровождающего ишемию или опухоли, диареи, гипертензии (в качестве диуретиков), остеопороза и для снижения внутриглазного давления для лечения таких расстройств, как глаукома.
Наверх